CN104781649B - 流式细胞术数据分割结果的评价系统和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了评价由直方图分割技术产生的结果的系统和方法。示例性技术根据基于直方图的度量、基于群体的度量、或它们的组合或转换形式来评估边界区域决策或放置技术。

Description

流式细胞术数据分割结果的评价系统和方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2012年11月16日提交的美国临时专利申请No.61/727,474的优先权的权益，该专利申请的内容以引用方式并入本文。
背景技术
本发明的实施例涉及流式细胞术，具体地讲，涉及用于评估通过边界放置技术获得的结果的品质的系统和方法。
对造血功能障碍进行流式细胞术免疫表型分型是一项复杂且要求高的任务，需要相关人员充分了解细胞谱系、发育途径和生理变化，以及在血液病理学方面具有丰富经验。
流式细胞术通过将细胞悬浮在流体的料流中并使其经过电子检测装置而允许每秒对数千个颗粒进行同时多参数分析。可将生成的数据绘制成直方图并分成多个区域。所述区域是在一个或两个参数的直方图上围绕所关注群体绘出或定位的形状。示例性区域形状包括二维的多边形、圆圈、椭圆、不规则形状，等等。以数据形式例示的个体事件对应于独特的参数组合，并且在存在此类组合的多个实例的情况下累积。当使用一个区域来限制或分离绘制或定位在直方图上的细胞或事件，使得那些分离的细胞或事件可以在后续的直方图中显现时，将该过程称为“门控”。在涉及一个或多个区域的被称为“门控”的一系列顺序步骤中，可基于荧光强度对累积成直方图的数据进行分离或聚类。在一些情况下，使用布林(Boolean)逻辑(与(AND)、或(OR)、非(NOT))将门彼此结合。常见技术涉及按顺序使用门。在一些情况下，并行地执行门。
在过去十年中，检测仪器和试剂技术的进步已使得能够对数十个表面标记物和细胞内标记物以及数十个信号传导分子进行同时单细胞测量，这使得流式细胞术在医学和系统生物学中发挥越来越重要的作用。
然而，用来解译流式细胞术数据的传统分析工具的功能已不能满足流式细胞术应用快速扩展的需求，使得科学家们面临从数百万细胞的集合中人工识别出20维数据形式的所关注细胞群体的艰巨任务。
贝克曼库尔特公司(Beckman Coulter)的tetraCXP系统软件、stemCXP和CytoDiffCXP软件是自动化流式细胞术解决方案的非限制性例子。这些软件提供了一种用于在多维空间中分离出所关注群体和向用户报告该群体的百分率和其他临床参数的门控算法。对共有特定功能的同源细胞群体的自动识别称为自动门控。这些解决方案降低了对高专业性的要求，并缩短了对流式细胞术数据进行手动门控所需的处理时间。额外的有益效果包括人工成本降低、分析的一致性，以及用户引起的错误减少。
一项2005年进行的涉及15家机构的研究(H.T.Maecker,A.Rinfret,P.D'Souza,etal.，“Standardization of cytokine flow cytometry assays，”BMC Immunology,vol.6,article 13,2005(H.T.Maecker、A.Rinfret、P.D'Souza等人，“细胞因子流式细胞术测定法的标准化”，《BMC免疫学》，第6卷，第13章，2005年))表明，即便使用的是相同的样品和试剂并且样品的制备过程是标准化的，平均实验室间变异系数仍然为在17％至44％的范围内。即便所有分析均由精通流式细胞术的人员执行，所述变异中的大多数仍是门控引起的。
因此，尽管流式细胞术测定技术为血液学领域提供了实际益处，但仍期待其有进一步的发展和改进。本发明的实施例对这些尚未解决的需求中的至少一些提供了解决方案。
发明内容
本发明的实施例涵盖用于告知流式细胞术用户通过自动直方图门控技术产生的结果的有效性的系统和方法。通常情况下，使用某些度量来评价门控技术。因此，在自动直方图门控作为流式细胞术规程的一部分产生了折衷结果的情况下，本发明的实施例提供基于度量的机制来告知用户此类情况。
采用这种方式，通过向用户提供有关测试结果的有效性是否可靠的信息，自动化的有益效果得到保留或增强。作为非限制性例子，可疑的结果是由硬件故障、设置不正确、样品制备不当、样品过度老化、情况高度异常等引起的。
当观察到可疑结果时，实验室工作人员通常可能需要对样品进行仔细检视，以决定采取适当的行动方案。作为使此类检视技术自动化的组成部分，本发明的实施例涵盖提供度量的技术，所述度量用作决策规则的输入，以便为流式细胞术结果验证过程中涉及的决策过程提供支持。
本发明的一些实施例涵盖用于计算度量的系统和方法，该度量与其他参数结合使用，以评估单管式或多管式流式细胞术分析结果的品质。在一些情况下，所述度量用作决策规则的输入，以便在自动化系统中强化对有问题的样品的检视过程。
根据一些实施例，度量是指界定于下限(例如，0)和上限(例如，100)之间的某数值。在某些实施例中，处于下界处或接近下界的数值与所述度量描述的特征的低水平或完全缺失相关。相反，在一些实施例中，处于上界处或接近上界的数值与所述特征的高水平或充分存在相关。
本发明的一些实施例还涵盖通过使用与度量的显著性有关的信息来转换原始度量的系统和方法。在一些情况下，显著性是基于与用于计算所述度量的数据有关的特征来确定的。
在一个方面，本发明的实施例涵盖用于评估边界品质的系统和方法，所述边界用于从累积事件的集合中分离出事件子集，其中所述子集对应于共有某物理性质的所关注群体，所述集合对应于样品颗粒。评估边界品质的示例性方法包括：获得累积事件的集合的图线，其中所述累积事件的集合包括事件的子集；以及利用所述边界使所述事件的子集与所述累积事件的集合中的其他事件隔离。此外，所述方法包括确定所述边界的品质评估度量。在一些情况下，所述图线包括直方图。在一些情况下，放置边界被自动进行。在一些情况下，放置边界被手动执行。在一些情况下，品质评估度量以事件的子集与所述边界之间的距离为基础。在一些情况下，品质评估度量以事件的子集与特征点之间的距离为基础。在一些情况下，所述特征点包括的成员选自所述子集的平均数和所述子集的众数。根据一些实施例，品质评估度量可能以落在该边界上的多个事件为基础。在一些情况下，所述边界至少部分地限定与所关注群体对应的区域。根据一些实施例，品质评估度量可能以针对所述子集计算出的统计参数与理论分布之间的比较为基础。在一些情况下，所述统计参数为平均值或标准偏差。在一些情况下，所述理论分布为高斯分布。根据一些实施例，所述比较基于表征统计参数和理论分布的相似度量度，其中该相似度量度是基于成对事件距离的总和或相关系数计算的。根据一些实施例，边界品质评估技术可以包括确定基于群体的度量，其中所述基于群体的度量是多个独立度量的组合的函数。所述多个独立度量的组合可以包括第一独立度量和第二独立度量。在一些情况下，第一独立度量包括品质评估度量。在一些情况下，所述函数包括集成算子。在一些情况下，所述集成算子可以是平均算子、最小算子、或最大算子。在一些情况下，第一独立度量以落在所述边界上的多个事件为基础，第二独立度量以针对所述子集计算出的统计参数与理论分布之间的比较为基础。在一些情况下，第一独立度量与所述所关注群体对应，第二独立度量与另一个所关注群体对应。
在另一方面，本发明的实施例涵盖用于评估数据分割技术的品质的系统和方法。评估数据分割技术的品质的示例性方法可包括：获得累积事件的集合的数据，其中所述累积事件的集合与样品颗粒对应；以及使用数据分割技术分割所述累积事件的集合的子集的数据，其中所述子集与所关注群体对应，并且其中所述分割步骤产生数据分割结果。所述方法还可包括基于所述数据分割结果来确定数据分割技术的品质。
在又一个方面，本发明的实施例涵盖流式细胞仪，该流式细胞仪可包括(例如)被配置成生成样品颗粒的数据的电子检测装置，其中该数据与累积事件的集合对应，并且其中所述累积事件的集合包括与共有某物理性质的所关注群体对应的事件子集。流式细胞仪还可包括显示器，所述显示器被配置成显示所述累积事件的集合的图线，以及将事件子集与所述累积事件的集合中的其他事件隔离的边界。流式细胞仪还可包括处理器，以及由该处理器执行以确定边界的品质评估度量的控制逻辑。
在一个方面，本发明的实施例涵盖用于表征样品中颗粒的子群体的方法，所述子群体中的每一颗粒共有共同的特性。示例性方法可包括获得数据点的集合，每个数据点代表样品中的某颗粒存在或是不存在一种或多种选择的特性；将所述数据点的集合在图形显示器上绘成图；在所述图形显示器上的一组数据点周围绘制边界，预计所述边界用于将对应于共有所述共同特性的颗粒子群体的数据点与对应于该样品中的其他颗粒的数据点分离；以及确定所述边界的可靠性度量。
本发明的实施例涵盖如段落[0019]中所述的方法，其中所述边界是基于所述数据点的分布自动计算的。
本发明的实施例涵盖如段落[0019]中所述的方法，其中所述边界是基于用户的手动输入绘制的。
本发明的实施例涵盖如段落[0019]至[0021]中任一者中所述的方法，其中所述可靠性度量以所述边界与所述数据点中的一个或多个之间的距离为基础。
本发明的实施例涵盖如段落[0019]至[0021]中任一者中所述的方法，其中所述可靠性度量以所述边界与代表由所述边界分隔的所述数据点的分布的统计值之间的距离为基础。
本发明的实施例涵盖如段落[0023]中所述的方法，其中所述统计值是平均值、中值、众数和形心(即，群集的几何中心)之一。
本发明的实施例涵盖如段落[0024]中所述的方法，其中将所述边界和所述统计值之间的距离与代表数据点分布的散布度的值进行比较。
本发明的实施例涵盖如段落[0025]中所述的方法，其中所述代表分布的散布度的值为标准偏差。
本发明的实施例涵盖如段落[0019]至[0021]中任一者中所述的方法，其中所述可靠性度量以由所述边界分隔的数据点的分布与理论分布之间的比较为基础。
本发明的实施例涵盖如段落[0027]中所述的方法，其中所述理论分布为高斯分布。
本发明的实施例涵盖如段落[0027]中所述的方法，其中所述比较基于数据点的分布和所述理论分布之间的相关系数。
本发明的实施例涵盖如段落[0027]中所述的方法，其中所述比较基于数据点的分布和所述理论分布之间的成对距离的总和。
本发明的实施例涵盖如段落[0019]至[0021]中任一者中所述的方法，其中所述可靠性度量以由所述边界分隔的数据点的分布与参考分布的比较为基础。
本发明的实施例涵盖如段落[0031]中所述的方法，其中所述参考分布是来自先前样品的数据点的分布。
本发明的实施例涵盖如段落[0032]中所述的方法，其中所述先前样品为对照样品。所述对照样品可以是包含已知浓度的共有所述共同特性的颗粒的样品。
本发明的实施例涵盖如段落[0019]至[0021]中任一者中所述的方法，其中所述可靠性度量是预计的边界与理想边界的匹配密切程度的量度。
本发明的实施例涵盖如段落[0034]中所述的方法，其中所述理想边界将对应于实际上具有所述共同特性的颗粒的所有数据点与对应于实际上不具有所述共同特性的颗粒的数据点分离。
本发明的实施例涵盖如段落[0019]至[0021]中任一者中所述的方法，其中所述可靠性度量的低确定值指示样品不良或仪器故障。
本发明的实施例涵盖如段落[0036]中所述的方法，所述方法还包括在所述可靠性度量的确定值低的情况下提供样品不良或仪器故障的警告。
本发明的实施例涵盖如段落[0019]至[0021]中任一者中所述的方法，其中所述可靠性度量的低确定值指示边界绘制不当。
本发明的实施例涵盖如段落[0019]至[0021]中任一者中所述的方法，所述方法还包括向所述可靠性度量应用转换函数以提供加权度量。
本发明的实施例涵盖如段落[0039]中所述的方法，其中所述转换函数包括群体显著性因子。
本发明的实施例涵盖如段落[0040]中所述的方法，其中所述群体显著性因子是n个特征的集合的函数。
本发明的实施例涵盖如段落[0041]中所述的方法，其中所述n个特征的集合的函数包括将所述n个特征组合起来的集成算子。
本发明的实施例涵盖如段落[0042]中所述的方法，其中所述集成算子是所述n个特征的值的平均值、最小值和最大值之一。
本发明的实施例涵盖如段落[0019]至[0043]中任一者中所述的方法，所述方法还包括绘制第二边界以进一步划分所述数据点集合，以及确定该第二边界的第二可靠性度量。
本发明的实施例涵盖如段落[0044]中所述的方法，其中所述第二边界将与共有所述共同特性的颗粒的子群体对应的数据点划分出去。
本发明的实施例涵盖如段落[0045]中所述的方法，所述方法还包括确定第一可靠性度量和第二可靠性度量的组合的复合可靠性度量。
本发明的实施例涵盖如段落[0046]中所述的方法，其中使用集成算子将第一可靠性度量和第二可靠性度量组合。
本发明的实施例涵盖如段落[0047]中所述的方法，其中所述集成算子是第一可靠性度量和第二可靠性度量中的最小值。
本发明的实施例涵盖如段落[0019]至[0021]中任一者中所述的方法，所述方法还包括确定所述可靠性度量的阈值。
本发明的实施例涵盖如段落[0049]中所述的方法，所述方法还包括在所述可靠性度量处于所述阈值处或低于所述阈值的情况下提供警告。
本发明的实施例涵盖如段落[0049]中所述的方法，所述方法还包括在所述可靠性度量超过所述阈值的情况下提供警告。
本发明的实施例涵盖如段落[0019]至[0051]中任一者中所述的方法，其中所述数据点集合是使用流式细胞仪获得的测量值。
在一个方面，本发明的实施例涵盖用于表征样品中的颗粒的方法。所述方法包括用流式细胞仪测量所述颗粒中的每个颗粒的值，该值指示所述颗粒的特性是存在或是不存在；将所述值在图形显示器上绘成图；预估将具有所述特性的颗粒的绘制值与该样品中的其他颗粒的绘制值分离的边界；以及确定所述预估边界的可靠性度量。相关方法可包括段落[0020]至[0044]中所述各方面中的任一方面。
在一个方面，本发明的实施例涵盖：流式细胞仪，该流式细胞仪包括检测器，该检测器被配置成测量样品中的多个颗粒中的每个颗粒的值，测量值代表颗粒的特性；图形显示器，该图形显示器被配置成将测量值绘成图并绘制将与共有共同特性的颗粒的推定子群体对应的一组测量值圈起来的边界；以及处理器，该处理器被配置成确定所述绘制边界的可靠性度量。示例性的流式细胞仪可根据段落[0019]至[0053]中描述的方法方面中的任一方面来使用。
在又一个方面，本发明的实施例涵盖用于评价自动化流式细胞术门的系统和方法。示例性的方法可包括：获得针对该门的基于直方图的度量，以及基于该基于直方图的度量来评价该自动化门。在其他方面，示例性的方法可包括获得针对该门的基于群体的度量，以及基于该基于群体的度量来评价该自动化门。在另一个方面，本发明的实施例涵盖用于将原始度量转换成加权度量的系统和方法。示例性的方法可包括：获得原始度量，获得与从其获得该原始度量的数据相对应的显著性量度，以及基于该显著性量度将该原始度量转换成加权度量。
附图说明
图1示出根据本发明实施例的基于区域可分性直方图的度量技术的各方面。
图2示出根据本发明实施例的用于确定区域可分性度量的技术的各方面。
图3A示出根据本发明实施例的归一化之后的单峰钟形样品数据分布的各方面，图3B示出根据本发明实施例的针对图3A的分布的归一化高斯曲线的各方面。
图4A示出根据本发明实施例的归一化之后的多峰偏倚样品数据分布的各方面，图4B示出根据本发明实施例的针对图4A的分布的归一化高斯曲线的各方面。
图5A示出根据本发明实施例的样品数据与理论数据的比较。
图5B示出根据本发明实施例的样品数据与理论数据的比较。
图6A和图6B示出根据本发明实施例的数据分割技术的各方面。
图7示出根据本发明实施例的群体度量技术的各方面。
图8示出根据本发明实施例的可与细胞分析或流式细胞术系统相关联而实施的一种或多种模块的各方面。
图9示出根据本发明实施例的用于确定边界的品质评估度量的方法的各方面。
图10示出根据本发明实施例的用于确定将事件子集与集合中的其他事件分离的边界或分割特征的品质评估度量的方法的各方面。
图11示出根据本发明实施例的计算机系统的各方面。
具体实施方式
本发明的实施例整体涉及对颗粒进行分析和分组的系统和方法。更具体地讲，本发明的实施例涉及用于评价或评估用来对颗粒进行分类的分割技术的品质的系统和方法，例如在由与颗粒的物理特性相关的数据创建了二维直方图的情况下。
颗粒分析仪(例如血液分析仪或流式细胞仪)可以处理用于颗粒分析的生物样品。它们可测量用于分析的生物样品中的生物颗粒的物理特性。示例性的物理特性测量包括电光测量。测得的物理特性可被视为多维空间。该多维空间中的每个维度可与测得的一种物理特性对应。共有相似物理特性的颗粒可归类为该多维空间中的群集。每个群集可与特定的颗粒群体对应。由于颗粒具有统计分布且涉及多个维度，所以通过自动化的方法或算法识别此类群集的过程通常是复杂的任务。
本发明的一些实施例涵盖用于评估自动化分割算法结果以及手动分割结果的品质的多种度量。例如，流式细胞术通常涉及用于将数据分离成不同部分的技术。本发明的实施例包括用于评价或评估此类分割技术的结果的品质的方法。本文所公开的度量技术可分为两类，以便包括基于直方图的度量和基于群体的度量。根据一些实施例，基于直方图的度量是基于在已按一个或多个区域分割的个别单维或多维直方图上提取的特征计算的。
根据一些实施例，基于群体的度量可针对作为流式细胞术平板的目标的所关注群体中的每一个创建。在一些实施例中，基于群体的度量以遵循其分离所关注群体的门控顺序、基于直方图的度量及其统计显著性、以及用于产生数值的集成算子为基础。
在非限制性例子中，一种评估数据分割技术的品质的方法可以包括：获得累积事件的集合的数据，以及使用数据分割技术分割所述累积事件的子集的数据。所述集合可对应于样品颗粒，例如血液样品中的生物颗粒，而所述子集可对应于所关注群体。所述分割步骤可产生数据分割结果，并且所述方法可包括基于数据分割结果确定所述数据分割技术的品质。
两种基于直方图的度量：区域可分性和数据分布
基于直方图的度量通常以提取自单个直方图的特征为基础。本发明的一些实施例涵盖两种基于直方图的度量，具体地讲，为区域可分性得分和数据分布得分。区域可分性得分在一些实施例中用于分析沿着区域边界的数据，而数据分布得分在某些实施例中用于分析该区域内的数据的性态。
在一些实施例中，这些度量被有效地用于以下情形：在直方图区域边界线的每一侧的事件在某些情况下不类似地成比例，或者说是呈现预定义的数据分布模式。作为非限制性例子，在一些实施例中，此类度量说明分离小群体的区域边界线，或说明在该边界线的任一侧生成多峰分布时涉及不止一个群体的情况。
区域可分性度量(其为两种基于直方图的度量中的第一种)
在一些实施例中，使用区域可分性度量来评估自动化或非自动化(例如，手动执行的)方法所实现的分离的优良度，作为非限制性例子，当通过区域边界线分离落入直方图的特定区域中的数据事件时。可通过本发明实施例评价的示例性的手动、自动化和其他门控技术，边界决策、区域放置或直方图分割技术在以下文献中有所论述：Bashashati et al.“A Survey of Flow Cytometry Data Analysis Methods”，Advances inBioinformatics,Volume 2009,Article ID 584603(Bashashati等人，“流式细胞术数据分析方法的调查”，《生物信息学进展》，第2009卷，文章编号584603)，该文献的内容以引用方式并入本文；以及美国专利公开No.2010/01111400，该专利公开也以引用方式并入本文。
作为非限制性例子，具有高分离优良度的区域边界线将该区域内部的所有事件的距离最小化到一特征点(即，平均值、众数或任何其他参数)，同时使这些事件到区域边界线的距离最大化。因此，在一些实施例中，具有高分离优良度的区域边界线与分隔待分离事件的最低直方图密度路径对应。在某些实施例中使用示例性的区域边界线可分性度量来在流式细胞术应用中获得改善的分离，并相关地在某些实施例中使用该度量提供改进的区域边界线放置。
现在转到附图，图1示出根据本发明实施例的基于区域可分性直方图的度量技术的各方面。如此处的二维直方图100(在一些实施例中，其源自门控事件；而在某些实施例中，其源自非门控事件)中所示，被命名为CD36+的区域110及其相应的边界线120将直方图100分成了两个单独的事件集合。CD36+区域110通过边界线120结合直方图边界的外部界限(右侧130的最大CD36FITC值，下侧140的最小CD2+CRTH2PE值)进行限定。CD36+区域将直方图分成了两个独立的数据集合。示出的原始数据包括所有事件，并且该区域将事件分成了两个单独的集合，使得第一集合110位于该区域110的内部(CD36+)，而第二集合位于该区域的外部(非CD36+)。因此，该区域为将数据分成两个子集的形状。
为了获得区域可分性度量，如公式1所表征的，对落在区域边界线(即，定义多边形区域的线)上的门控事件的数量进行计数。作为非限制性例子，在一些实施例中，这涉及确定落在限定CD36+区域的边界线120上的事件的数量。
另外，获得正被分析的事件的总数量。在一些实施例中，该数量是指所有收集到的事件的预定义子集。作为非限制性例子，在某些实施例中，正被分析的事件的总数量是指从红细胞碎片分离后的白血细胞的数量。
如图2所描绘的，在一些实施例中，随后使用方法200计算在区域边界上的事件的百分比，该方法包括将该区域边界线上的事件的数量(步骤A)除以正被分析的事件的总数量(步骤B)。在某些实施例中，随后将计算得到的边界事件百分比(步骤C)除以阈值，如公式1所指示的。
作为非限制性例子，该公式用于通过将边界事件的百分比与某阈值比较而将所述百分比转换成下界(例如，0)和上界(例如，100)之间的数值。
如在区域可分性度量计算图210中和图2所示的对应方法220中说明的那样，在0％处的上界(例如，100)和在阈值百分比处的下界(例如，0)之间画一条线(步骤1)。该线对应于在所述两个端点之间延伸的线性下降值。如果计算的百分比(X轴)落在0％和预定义的阈值百分比之间，则将计算的百分比映射到该线(步骤2)，随后映射到区域可分性度量得分(步骤3)。在此处作为非限制性例子示出的实施例中，区域可分性度量的数值100对应于零个事件位于作为区域边界的相同位置处，而一旦计算的百分比等于或超出阈值百分比，就将区域可分性度量的数值报告为0。
区域可分性度量使该区域的一条或多条边界线上的事件的数量与和区域边界线放置相关的确定性相关联。因此，计算的相对于预定义阈限百分比的百分比越低，由该区域实现的分割优良度的确定性越高(例如，实例2)。相反地，计算的相对于预定义阈限百分比的百分比越高，由该区域实现的分割优良度的确定性越低(例如，实例1)。
对预定义极限或阈值百分比进行选择使得能够针对不同的群体大小和正被考虑的群体的已知临床显著性定制区域可分性度量。在一些实施例中，也可将阈值设置为动态的，以使其根据正被分离的群体的大小而变化。
在一些情况下，区域可分性度量涉及Fisher距离或测量两种数据分布之间的分离程度的任何其他方法。在一些情况下，区域可分性度量涉及群集有效性量度。
数据分布度量(其为两种基于直方图的度量中的第二种)
数据分布度量在一些实施例中用于将群体数据分布的相似度量化为已知的理论分布。因此，在某些实施例中，数据分布度量尤其可用于检测被分割的群体是否来自良好限定的过程，该群体是否为另一群体的子集、或是否来自随机过程(噪声)，或者上述的一些组合。本发明的一些实施例涵盖维持低计算负荷并且在某些实施例中用于比较两种数据分布的相似度的数据分布度量。
图3A示出归一化之后的单峰钟形样品数据分布300a的非限制性例子，图3B示出针对图3A的分布的归一化高斯曲线300b。类似地，图4A示出归一化之后的多峰偏倚样品数据分布400a的非限制性例子，图4B示出针对图4A的分布的归一化高斯曲线300b。
参照图3A和图4A，X轴中的值对应于累积直方图中特定标记(例如，CD45、CD36)的间距值数。在一些实施例中，所述直方图是用门控数据累积的，而在某些实施例中，所述直方图是用未门控数据累积的。相关地，Y轴的值来自累积成直方图的数据本身。因此，该Y轴中的单位对应于在与特定标记(例如，CD45)值相关联的相应间距值处的事件(例如，细胞)总数量。如本文所示，直方图被归一化。也就是说，将每个Y轴值除以直方图的面积，使得该累积直方图的新面积合计为值1。以这种方式，在一些实施例中将图3A和图4A的曲线分别与图3B和图4B的曲线比较，其中所述面积加起来还是1。
对于图3B和图4B，在一些实施例中X轴的值和Y轴的值是通过以下方式获得的：计算图3A和图4A中数据的平均值(mu)和标准偏差(sigma)，接着应用以下公式：
因此，针对两种数据分布计算平均值和标准偏差，生成每种分布的归一化高斯曲线并示于图3B和图4B中。
如图5A所示，在一些实施例中将图3A的样品数据与图3B的理论数据进行比较。类似地，如图5B所示，在某些实施例中将图4A的样品数据与图4B的分布的归一化高斯曲线300b。
在一些实施例中，每种分布的数据分布得分通过分别计算样品数据(例如，图3A和图4A)和理论模型数据(例如，图3B和图4B)之间的相关系数(R2)获得。此处，单峰分布的相关系数或数据分布得分为0.9801，而多峰分布的相关系数或数据分布得分为0.5313。
因此，数据分布得分提供对每种样品数据分布与归一化高斯曲线的相似度的指示，已知的是归一化高斯曲线为单峰钟形的。在一些实施例中，当通过采用集成算子(诸如，平均算子或最小算子)来分析多个参数时，结合了该结果。
从更一般的意义上来说，在给定被标记为属于同一群体的多维事件的集合的情况下，在一些实施例中针对选定的维度计算参数，诸如平均值、标准偏差以及其他参数。基于样品统计值，在某些实施例中使用预定义模型构建理想的理论分布。在一些实施例中通过计算相似度量度来将所述理论模型与样品分布相比较。该相似度量度在一些实施例中是用多种方法计算的，诸如成对事件距离的总和、绝对误差、相关系数等等。在某些实施例中计算选定的多维空间中的数据分布得分，或者为了简化计算，在一些实施例中针对每一维度计算数据分布得分，随后使用集成算子将每个个别结果组合成最终结果。
根据一些实施例，数据分布度量基于正态性检验方法，该方法在一些实施例中涉及Shapiro-Wilk方法、Kolmogorov-Smirnov方法、Lilliefors方法、Anderson-Darling方法、D'Agostino-K二乘法、Chen-Shapiro方法等等。在一些情况下，数据分布度量基于图形工具，例如(作为非限制性例子)分位数(QQ)图。
基于群体的度量
在一些实施例中，基于群体的度量通过将独立度量(与特定群体直接或间接相关)组合成单个数值来提供更高层次的信息。在流式细胞术中，在某些实施例中，当使用布林逻辑(与(AND)、或(OR)、非(NOT))将一个或多个门彼此结合时，群体被分离。
在一些实施例中，将针对识别群体过程中涉及的，门中的每个的基于直方图的度量结合以考虑所有门之间的相关性，从而准确地识别多维空间中的相应群体群集。以这种方式，当执行多个顺序门控步骤时，有关每个门控步骤的优良度的推断被累积。此外，在某些实施例中，还将特定于所考虑群体的其他度量整合到基于群体的度量中。
根据本发明的一些实施例，使用集成算子(诸如所有独立度量中的最小值)来组合所述度量。在一些情况下，出于该目的应用将所述独立度量适当组合的另一函数。
在一些实施例中，使用基于群体的度量来加总由独立度量收集的所有信息并降低样品检视过程的复杂度。
度量转换
在一些情况下，度量被量化或加权，以便控制它们在通过实验室检视样品结果的过程中的影响。作为非限制性例子，由于对特定群体的数据分布得分较低的样品进行了不必要的检视，实验室流程减慢。所述检视在一些情形中是不必要的，因为这样的度量源于绝对数量非常低的数据点，或者源于相对于已获得的数据点总数量数量非常低的数据点，这使得所述度量无关紧要且不可信。
以下方法描述了将度量M转换成加权度量M′的方法，方式为应用如下定义的函数f(M，Ps)：
M′＝f(M，Ps)
该函数f(M，Ps)与能够基于与度量相关联的群体显著性改变度量的模型对应。根据一些实施例，一旦群体显著性为零，就将实施将所述度量驱动到其最大值的模型。在这种情况下需要最大值，因为其避免了检视员对该特定样品进行不必要的事后分析。当群体显著性被设定为1时，该模型使原始度量保持不变；表明对原始度量值给予完全信任。
f(M，Ps)＝M+(α×(β-M)×(1-Ps))
参数α对应于用于控制M的改变速率的权重因子。参数β是最大度量值(例如，100)。群体显著性(Ps)因子在一些实施例中被定义为百分比、事件数量或任何其他统计量形式的群体的相对重要性。此外，在某些实施例中，通过使用代表关于该度量在检视过程中的作用的一些先验信息的数，定性启发评估也成为Ps的一部分。一般来讲，Ps可被定义为产生介于0和1之间的值的任何函数，其中自变量为n个特征的W个集合，如下所述：
Ps＝f(W)
0≤f(W)≤1
在一些实施例中，f(W)的定义包括以有意义的方式将特征W组合的任何模型，所述方式诸如为(作为非限制性例子)：平均算子、最小算子、最大算子、或任何其他合适的集成算子。选择最小算子代表更谨慎的方法，而选择最大算子代表不那么谨慎的方法。根据一些实施例，将函数f选择为所有特征中的最小值，如下所述：
f(W)＝min(w1，w2，..，wn)
如上所述，在一些实施例中，特征W与群体的统计值有关，所述统计值诸如为(作为非限制性例子)：百分比、事件数量，或任何其他可测量的特征。此外，在一些实施例中，定性特征(诸如有关整个检视过程中的群体相对重要性的先验知识)是W的一部分。根据一些实施例，使用了两种特征(百分比和事件数量)来评估群体显著性。
在一些实施例中，通过使用基于预定阈值的映射函数将百分比和事件数量这两种特征转换成w1和w2，如下所示：
此处，
P％＝群体百分比，
P#＝群体事件数量，
T％＝群体百分比显著性阈值，并且
T#＝群体事件数量显著性阈值。
根据一些实施例，一旦百分比(或事件数量)超出阈值，比率就将为大于1。因此，在一些情况下，最小值的极限被设定为1，使得在百分比或事件数量超出阈值的情况下，返回值将为两个值中的最小值，该值为1(不是比率)。根据一些实施例，可通过设置特征集合的阈值并通过在未达到阈值时不报告和/或不使用度量的方式来控制特定度量的影响。
在特征接近阈值的某些情况下，可能出现具有重复性的问题。也就是说，作为非限制性例子，对同一名患者的连续轮检查产生截然不同的结果，原因在于一个特定特征在一轮检查中略高于阈值，而在下一轮检查中不是这样。本发明的一些实施例通过提供对度量的零“信任”到完全“信任”之间的平稳过渡而避免了这种各轮检查之间的不一致。在非限制性例子中，P％/T％的值为介于零(不信任)和一(完全信任)之间，而P#/T#的值为介于零(不信任)和一(完全信任)之间。此外，本发明的某些实施例提供框架来将不同特征组合成单个加权因子。
图6A、图6B和图7示出应用最小集成算子来计算Xb群体(CD45表达低的淋巴B细胞)的基于群体的度量的非限制性例子的各方面。
如在图6A的未门控直方图600a中所示，在事件累积于SS对CD19的直方图之后，应用标记为CD19+的第一区域610a来定义或分割与CD19标记物相关联的事件的子集，并计算区域610a的边界620a的区域可分性度量M1。如此处所用的术语“未门控的”意指，作为非限制性例子，直方图600a是使用可由仪器获得的所有数据建立的。
如在图6B的门控直方图600b中所示，作为非限制性例子，用CD19+门控的事件的子集被累积于SS对CD45的直方图中，应用标记为Xb的第二区域610b来定义或分割该Xb群体(CD45表达低的淋巴B细胞)，并计算第二区域边界620b的区域可分性度量M2。
因此，在一些实施例中，使用第一区域610a(CD19+)来限制或分离出被绘制或定位在图6A的直方图600a上的细胞或事件，使得那些被分离出的细胞或事件在后续的图6B的直方图600b中显现。这样，通过限制来自第一直方图600a的将后续显现于第二直方图600b中的细胞的数量，区域610a(CD19+)的使用充当了门控步骤。作为非限制性例子，区域610a起到门的作用以过滤掉或分离出区域边界内的那些事件，使得这些事件被提取出并被置于下一直方图中。如此处所用的术语“门控的”意指，作为非限制性例子，存在于直方图中的数据是使用如应用于前一直方图的门控步骤得到的。
在这些实施例中，图6A示出未门控的数据，图6B示出门控的数据(即，对CD19+事件门控)。因此，区域边界线如图6A中那样针对未门控数据放置，或如图6B中那样针对门控数据放置。在许多情况下，后续直方图的参数不同于用于前一直方图的那些参数。在一些情况下，使用单个门控步骤分离出群体。在一些情况下，使用多个门控步骤分离出群体。如本文别处所论述，在一些情况下将布林逻辑应用于直方图数据。因此，Xb群体在一些实施例中是用CD19+与(AND)Xb定义的，而LY.B群体在一些实施例中是用CD19+与非(AND NOT)Xb定义的。作为非限制性例子，使用了方法来识别较大的数据集合中的特定数据子集。在图6B中获得的结果的品质取决于对图6A的直方图的数据执行的门控步骤的品质。因此，如果区域边界线被不正确地放置在图6A中，那么存在于图6B中的数据将不足。
在一个实施例中，分割结果被显示在显示器(诸如监视器、投影屏等)上。在另一个实施例中，分割结果被存储在存储设备(诸如硬盘、软盘、闪存盘等)上。
图7示出在一些实施例中计算的另外的度量，包括Xb数据分布得分(M3)、Xb百分比(M4)，以及Xb事件数量(M5)。
如上文所述，函数f在一些实施例中被选择为各种特征中的最小值，诸如f(W)＝min(w1，w2，..，wn)。因此，如图7所示，Xb群体得分或函数700在某些实施例中等于M1、M2和M'3度量中的最小值。在该例子中，已经分别为T％和T#分配了值0.8和100，这意味着当Xb群体百分比超过0.8％且事件数量超过100时，完全信任将归属于数据分布度量M3。在一些实施例中，低于它们各自的阈值的百分比或事件数量的值对应于较低的信任度(例如，对于较低的百分比或计数值中的至少一些，以线性或单调递减的方式)。用这种方法，群体度量将多个独立的度量组合成单个数值。与Xb群体相关联的该最终单个数值考虑或代表门控过程中用于获得Xb以及与Xb群体数据分布有关的特性的每个个别步骤的分割品质。
示例性的群体度量技术涉及组合和选择事前信息以产生基于群体的度量的各种方式。在一些实施例中应用了集成算子，诸如(作为非限制性例子)最小算子、最大算子、平均算子，或其他用于将数值组合成单个值的有意义方法。
在一些情况下，本发明的实施例在实时分析方法中被用来评估通过自动化流式细胞术解决方案提供的结果的品质。在一些情况下，本发明的实施例在事后分析方法中被用来评估通过自动化流式细胞术解决方案提供的结果的品质。
在一些情况下，本发明的实施例被用来评估针对个别管或测试容器提供的结果的品质。因此，在多个管的测量值不正确但这些管的测量值相一致的情况下，在一些实施例中该品质被确定为不可接受的。此外，本发明的实施例涵盖不涉及或不需要在管间共享标记的多管分析技术。相关地，在一些实施例中将如本文所公开的品质控制评估应用于单个管套件。因此，本发明的某些实施例被用来确定与单次管分析有关的确定性或不确定性。在一些情况下，度量被导出到实验室信息系统(LIS)中作为决策规则的输入。
基于上文，本发明的实施例被视为涵盖在多种系统和方法中用于特征化细胞或颗粒的技术，包括(例如)流式细胞仪。实施例涵盖使用自动化门控以获得细胞或颗粒的特征化结果(例如，直方图)，以及针对门控结果的自动化验证技术或品质评估分析。在一些实施例中，验证以自动实时方式执行以用于品质评估分析。在一些实施例中，验证在自动离线的运行后品质评估分析中执行。相关地，本发明的一些实施例涵盖用于对门控或在直方图中获得的结果进行验证(例如，品质评估)或分析的自动方法。在一些实施例中，自动的基于直方图的度量或评分基于单个单维度的或多维度的直方图。作为非限制性例子，区域可分性度量(例如，群集有效性量度)在一些实施例中被用来分析沿着直方图的区域的边界线的数据。在某些实施例中，区域可分性度量以使用区域边界线将二维直方图划分成两个分离的区域为基础。在一些实施例中，区域可分性度量基于涉及区域边界线上的事件数量的计数。在一些实施例中，区域可分性度量使区域边界线上的事件数量与和边界线放置相关的确定性或不确定性相关联。在一些实施例中，区域可分性度量包括区域边界线上的事件的数量，该数量为分数或百分比形式。在一些实施例中，度量转换将边界线事件的这种分数或百分比转化为单个数值。在一些实施例中，度量基于预定义的极限或阈值，这允许对度量进行定制。在某些实施例中，区域可分性度量包括动态的预定义极限，这种极限在一些实施例中根据正被考虑的群体的大小或已知的临床显著性而改变。
类似地，基于上文，一些实施例涵盖使用数据分布(例如，相似度)度量，该度量在某些实施例中被用来分析区域内的数据的性态。在一些实施例中，数据分布度量将群体数据分布的相似度量化为已知的理论分布。在一些实施例中，数据分布度量需要低计算载荷。在一些实施例中，数据分布度量使用属于同一群体的多维事件的集合。在一些实施例中，数据分布度量涉及针对选定的维度计算样品统计量，诸如平均值、标准偏差等。在一些实施例中，数据分布度量基于被归一化的样品数据分布。在一些实施例中，数据分布度量基于在采用预定义模型的情况下被用于构建理想的理论分布的样品统计值。在一些实施例中，理想的理论分布是归一化的，作为非限制性例子，该分布在一些实施例中被归一化为高斯曲线。根据一些实施例，数据分布度量基于对相似度量度的计算，所述相似度量度诸如相关系数、绝对误差、成对事件差异的总和等，其中所述相似度量度将理论模型与样品分布进行比较。在一些实施例中，数据分布度量基于对选定多维空间中的数据分布得分的计算。在一些实施例中，数据分布度量基于对在每个维度中计算的数据分布得分的计算，在该情况下使用集成算子(例如，平均算子、最小算子等)来将每个个别结果组合成最终结果。在一些实施例中，数据分布得分基于算法方程或关系式，所述算法方程或关系式包括加权度量项和原始度量项。在一些实施例中，数据分布得分基于算法方程或关系式，所述方程或关系式包括群体显著性项。根据一些实施例，群体显著性项包括数学表达式或关系式，该数学表达式或关系式采集群体百分比和/或分数，以及该群体百分比和/或分数的显著性阈值。在一些实施例中，群体显著性项包括数学表达式或关系式，该数学表达式或关系式采集事件的群体数量，以及事件的群体数量的显著性阈值。
此外，基于上文，本发明的一些实施例涵盖用于自动化的基于群体的度量和评分技术的系统和方法。在一些实施例中，此类度量或评分技术是针对个别所关注群体产生的。在一些实施例中，基于群体的度量以门控顺序、基于直方图的度量及其统计显著性，以及用于产生单个数值的集成算子为基础。在某些实施例中，自动化的基于群体的度量用于加总样品结果和/或改善检视样品结果的效率。作为非限制性例子，自动化的基于群体的度量使实验室工作流程简化或精简。在一些实施例中，基于群体的度量使用逻辑或集成算子将独立的度量组合成(作为非限制性例子)最小值，以产生单个数值。在一些实施例中，通过应用转换函数将自动化的基于群体的度量转换成加权或量化的度量，从而允许控制个别的独立度量对各种因素的影响，所述因素诸如样品结果的总和、和/或检视样品结果(例如，工作流程)的效率。在一些实施例中，转换技术或算法方程涉及用于控制原始度量(例如，M)的变化速率的权重因子项(例如，α)。在某些实施例中，转换技术或算法方程包括最大(或最小)度量值项(例如，β＝100)。在一些实施例中，转换技术或算法方程包括群体显著性项，该群体显著性项采集以百分比(或分数)、事件数量或统计值表示的群体相对重要性。在一些实施例中，转换技术或算法方程还包括定性启发评估数。在某些实施例中，群体显著性项包括数学表达式或关系式，该数学表达式或关系式采集群体百分比或分数，以及该群体百分比或分数的显著性阈值。在一些实施例中，群体显著性项包括数学表达式或关系式，该数学表达式或关系式采集事件的群体数量，以及事件的群体数量的显著性阈值。
图8为示例性模块系统的简化框图，该框图广义地例示了可如何以分离方式或更集成化的方式具体实施模块系统800的个体系统元件。模块系统800可以是细胞分析或流式细胞术系统的一部分或与该细胞分析或流式细胞术系统连接，用于检测和量化各种样品颗粒和所述样品颗粒内的相关所关注群体，并且/或者可以是评价系统的一部分或与该评价系统连接，用于评价用来从累积事件的集合中分离出事件子集的边界或分割的品质，其中所述子集对应于共有物理特性的所关注群体，所述集合对应于样品颗粒。实施贝克曼库尔特公司(Beckman Coulter)的tetraCXP系统软件、stemCXP和CytoDiff CXP软件的系统是此类流式细胞仪的非限制性例子。模块系统800非常适合于产生与流式细胞仪分析有关的数据或接收与流式细胞仪分析有关的输入。在一些情况下，模块系统800包括经由总线子系统802电耦合的硬件元件，包括一个或多个处理器804、一个或多个输入设备806(诸如用户界面输入设备)、和/或一个或多个输出设备808(诸如用户界面输出设备)。在一些情况下，系统800包括网络接口810、和/或分析器系统接口840，该分析器系统接口840可从分析器系统842接收信号和/或将信号传送到分析器系统842。在一些情况下，系统800包括软件元件，所述软件元件例如在此处被显示为当前正位于存储器814的工作存储器812内，为操作系统816和/或其他代码818(诸如被配置为实施本文所公开技术的一个或多个方面的程序)。
在一些实施例中，模块系统800可包括存储子系统820，该存储子系统可以存储提供本文所公开的各种技术的功能的基础编程和数据构造。例如，实现如本文所述方法各方面的功能的软件模块可以存储于存储子系统820中。这些软件模块可由一个或多个处理器804执行。在分布式环境中，所述软件模块可存储在多个计算机系统上并由所述多个计算机系统的处理器执行。存储子系统820可以包括存储器子系统822和文件存储子系统828。存储器子系统822可包括多个存储器，包括用于在程序执行期间存储指令和数据的主随机存取存储器(RAM)826，以及其中存储固定指令的只读存储器(ROM)824。文件存储子系统828可为程序和数据文件提供永久性(非易失性)存储，并且可以包括有形存储介质，该有形存储介质可以任选地体现患者的治疗和评估数据、或其他数据。文件存储子系统828可以包括硬盘驱动器、连同相关联的可移动介质的软盘驱动器、紧凑型数字只读存储器(CD-ROM)驱动器、光盘驱动器、DVD、CD-R、CD RW、固态可移动存储器、其他可移动的介质盒式磁带或磁盘，等等。所述驱动器中的一个或多个可位于在其他位点处耦合到模块系统800的其他连接计算机上的远程位置处。在一些情况下，系统可以包括存储一个或多个指令序列的计算机可读存储介质或其他有形存储介质，所述一个或多个指令序列在被一个或多个处理器执行时，可导致所述一个或多个处理器执行本文所公开的技术或方法的任何方面。实现本文所公开技术的功能的一个或多个模块可由文件存储子系统828存储。在一些实施例中，所述软件或代码将提供允许模块系统800与通信网络830进行通信的协议。任选地，此类通信可包括拨号连接通信或互联网连接通信。
应当理解，系统800可被配置成实施本发明方法的各方面。例如，处理器组件或模块804可以是微处理器控制模块，该微处理器控制模块被配置成从传感器输入设备或模块832、从用户界面输入设备或模块806、和/或从分析器系统842，任选地经由分析器系统接口840和/或网络接口810以及通信网络830接收细胞参数信号。在一些情况下，传感器输入设备可以包括细胞分析系统(诸如流式细胞仪)或为细胞分析系统的一部分。在一些情况下，用户界面输入设备806和/或网络接口810可被配置成接收由细胞分析系统(诸如流式细胞仪)产生的细胞参数信号。在一些情况下，分析器系统842可以包括细胞分析系统(诸如流式细胞仪)或为细胞分析系统的一部分。
处理器组件或模块804还可以被配置成将任选地根据本文所公开技术的任何一种处理的细胞参数信号传送到传感器输出设备或模块836、传送到用户界面输出设备或模块608、传送到网络接口设备或模块810、传送到分析器系统接口840、或传送到它们的任何组合。根据本发明实施例的设备或模块中的每一个可以包括位于被处理器处理的计算机可读介质上的一个或多个软件模块，或硬件模块，或它们的任何组合。可使用多种常用平台(诸如Windows、MacIntosh和Unix)中的任何一种，连同多种常用编程语言中的任何一种，来实现本发明的实施例。
用户界面输入设备806可以包括(例如)触摸板、键盘、指示设备(诸如鼠标)、轨迹球、图形输入板、扫描器、操纵杆、结合到显示器中的触摸屏、音频输入设备(诸如语音识别系统)、麦克风、以及其他类型的输入设备。用户输入设备806还可以从有形存储介质或从通信网络830下载计算机可执行代码，该代码体现本文所公开方法或其各方面中的任何一者。应当理解，终端软件可以时常更新，并且在适当的情况下被下载到终端。一般来讲，使用术语“输入设备”旨在包括用于将信息输入模块系统800中的多种常规和专属的设备和方法。
用户界面输出设备806可以包括(例如)显示子系统、打印机、传真机、或非视觉显示器(诸如音频输出设备)。显示子系统可以是阴极射线管(CRT)、平板设备(诸如液晶显示器(LCD))、投影设备等等。显示子系统还可以诸如经由音频输出设备提供非视觉显示。一般来讲，使用术语“输出设备”旨在包括用于从模块系统800向用户输出信息的多种常规和专属的设备和方法。
总线子系统802提供用于使模块系统800的各种组件和子系统彼此按预期的方式或根据需要进行通信的机制。模块系统800的各种子系统和组件无需处于相同的物理位置处，而是可以分布在分布式网络内的各个位置处。尽管总线子系统802被示意性地显示为单根总线，但是总线子系统的另选实施例可以利用多根总线。
网络接口810可提供通向外部网络830或其他设备的接口。外部通信网络830可被配置成根据需要或期望实现与其他方的通信。该外部通信网络由此可以接收来自模块系统800的电子数据包，并且根据需要或期望将任何信息传送回模块系统800。如此处所描绘，通信网络830和/或分析器系统接口840可将信息传送到分析器系统842(诸如流式细胞仪)或接收来自分析器系统842的信息。
除了提供系统内部的此类基础结构通信链接之外，通信网络系统830还可以为诸如互联网之类的其他网络提供连接，并且可以包括有线、无线、调制、和/或其他类型的接口连接。
对技术人员显而易见的是，可以根据具体要求来使用大量的变型。例如，也可以使用定制的硬件并且/或者可以在硬件、软件(包括便携式软件，诸如小应用程序)或这两者中实现特定的元件。此外，可以采用至其他计算设备(诸如网络输入/输出设备)的连接。模块终端系统800本身可以是包括计算机终端、个人计算机、便携式计算机、工作站、网络计算机、或任何其他数据处理系统的不同类型的模块终端系统。由于计算机和网络不断变化的性质，因此图8中描绘的模块系统800的描述仅旨在作为出于举例说明本发明的一个或多个实施例的目的的具体例子。模块系统800的比图8中所描绘的模块系统具有更多或更少部件的许多其他配置是可能的。模块系统800的模块或部件中的任何一个或此类模块或部件的任何组合可以与本文所公开的细胞或颗粒分析系统实施例中的任何一个耦合、或集成到其中、或以其他方式被配置成与其连接。相关地，以上论述的硬件和软件部件中的任何一个可以与在其他位置处使用的其他医疗评估或治疗系统集成在一起或被配置成与所述系统接合。
在一些实施例中，模块系统800可以被配置成接收输入模块处的患者的一种或多种颗粒分析参数。所述颗粒分析参数可涉及或包括来自累积事件的集合的事件子集，其中所述子集对应于共有某物理特性的所关注群体，所述集合对应于样品颗粒。所述颗粒分析参数还可涉及或包括与用于从累积事件的集合中分离出事件子集的边界有关的信息。在一些情况下，模块系统800可以使用系统800的模块来确定这种边界的品质评估度量。任选地，该分析的某些方面可以由输出设备确定，并传送至分析系统或分析系统的子设备。与样品颗粒或所关注群体有关、或与用于分离或限定所关注群体的边界或其他分割特征有关的多个数据中的任一个可被输入到所述模块系统中。
相关地，在一些情况下，系统包括被配置成接收颗粒分析数据作为输入的处理器。任选地，处理器、存储介质或这两者可以整合在颗粒或细胞分析机器(诸如流式细胞仪)内。在一些情况下，分析机器可以生成用于输入到处理器中的颗粒分析数据或其他信息。在一些情况下，处理器、存储介质或这两者可以整合在计算机内，并且该计算机可以与颗粒分析机器进行通信。在一些情况下，处理器、存储介质或这两者可以整合在计算机内，并且该计算机可以经由网络与颗粒分析机器进行远程通信。
本发明的实施例涵盖用于评价流式细胞术数据分割技术的结果的系统和方法。示例性的系统可被配置成接收用于从累积事件的集合分离出事件子集的边界或其他分割特征作为输入。系统还可被配置成确定边界的品质评估度量，以及输出或显示提供对该品质评估度量的指示的信息。
用于评价与样品颗粒(例如，从个体获得的样品的生物颗粒)的分析有关的分割结果的示例性系统和方法可包括：获得或接收累积事件的集合的图线，其中边界将事件子集从累积事件的集合中的其他事件分离，以及输出该边界的品质评估度量。在一些情况下，颗粒分析系统(诸如流式细胞仪)可包括导管，该导管被配置成通过孔接收生物样品并引导生物样品的移动，以及测量设备，该测量设备用于收集关于生物样品的数据。该系统可被配置成对所述数据进行处理，以获得与所述数据相关联的边界的品质评估度量。在一些情况下，颗粒分析系统可包括用于在生物样品穿过导管或孔时获得该生物样品的数据的机构、处理器、以及具有计算机应用的存储介质，所述计算机应用被配置成在被所述处理器执行时，引起该系统使用所述数据来确定与该数据相关联的边界或分割技术的品质评估度量。该系统还可被配置成从所述处理器输出与边界或分割技术的品质评估度量有关的信息。在一些情况下，颗粒分析系统可包括处理器，以及具有计算机应用的存储介质，所述计算机应用被配置成在被所述处理器执行时，引起该系统存取累积事件的集合的图线(其中所述累积事件的集合包括事件的子集)、利用边界将事件子集从累积事件的集合中的其他事件分离，并且确定该边界的品质评估度量。在一些情况下，所述处理器可被配置成使该系统输出与所述品质评估度量有关的信息。在一些情况下，颗粒分析仪机器或流式细胞仪可生成事件的子集和累积事件的集合。在一些情况下，流式细胞仪可以与确定边界的品质评估度量的系统进行远程通信。在一些情况下，该远程通信可利用网络进行。
如图9所示，用于评估边界或数据分割结果的品质的示例性方法900可包括获得累积事件的集合的图线，如步骤910所指示。该方法还可包括将事件子集从该集合中的其他事件分离，如步骤920所指示。在步骤910处示出的累积事件的集合可以包括在步骤920处示出的事件子集。可使用边界或其他分隔手段来执行该分离步骤。此外，该方法可包括确定边界的品质评估度量，如步骤930所指示。
如图10所示，用于评估边界或数据分割特征的品质的示例性方法1000可包括获得关于累积事件的集合和事件子集的数据，如步骤1010所指示。所述方法还可包括确定将事件子集从该集合中的其他事件分离的边界或数据分割特征的品质评估度量，如步骤1020所指示。
在一些实施例中，颗粒分析系统及其部件可使用硬件、固件、软件或它们的组合实现，并且可在诸如计算机系统的计算设备中实现。在一个实施例中，示例性的计算机系统1100示于图11中。计算机系统1100包括一个或多个处理器，诸如处理器1104。处理器1104连接至通信基础结构1106(诸如总线)。
计算机系统1100还包括主存储器1108，例如随机存取存储器(RAM)，并且还可包括辅助存储器1110。辅助存储器1110可包括(例如)硬盘驱动器1112和/或可移动存储驱动器1114(其代表软盘驱动器、光盘驱动器等)。可移动存储驱动器1114用熟知的方式从可移动存储单元1118读取数据和/或向可移动存储单元1118写入数据。可移动存储单元1118代表软盘、光盘、存储卡等，其中的数据被可移动存储驱动器1114读取并且其通过可移动存储驱动器1114写入数据。如将了解的，可移动存储单元1118包括具有存储在其中的计算机软件和/或数据的计算机可用存储介质。
在可选实施例中，辅助存储器1110可包括其他类似的装置，诸如可移动存储单元1122和接口1120，以允许计算机程序或其他指令被加载到计算机系统1100中。这种装置的例子可包括程序盒式磁带和盒式磁带接口(诸如视频游戏设备中存在的那种)、可移动存储芯片(诸如EPROM或PROM)及相关联插座，以及其他可移动存储单元和接口。
计算机系统1100还可包括通信接口1124。通信接口1124使计算机1100能够与外部设备和/或远程设备通信。通信接口1124的例子可包括调制解调器、网络接口(诸如以太网卡)、通信端口、PCMCIA卡槽和卡，等等。计算机系统1100经由通信网络1124接收数据和/或计算机程序产品。软件和数据可经由通信接口1124传递。
计算机程序(也称为计算机控制逻辑)被存储于主存储器1108和/或辅助存储器1110中。计算机程序还可经由通信接口1124和/或信号来接收。此类计算机程序在被执行时使计算机系统1100能够执行如本文所论述的本发明的特征。具体地讲，计算机程序在被执行时使处理器1104能够执行本发明实施例的特征。因此，此类计算机程序代表计算机系统1100的控制器。
在使用软件实现本发明的一个实施例中，所述软件可存储于具有有形的计算机可读介质的计算机程序产品中，并可通过使用可移动存储驱动器1114、硬盘驱动器1112或通信接口1124被加载到计算机系统1100中。所述控制逻辑(软件)在被处理器1104执行时，引起处理器1104执行如本文所述的本发明实施例的功能。
计算机1100还包括输入/输出/显示设备1130，诸如一个或多个监视器、键盘、指示设备等等。
可使用计算机或具有硬件、软件和/或固件的其他处理器来执行本文描述的计算或操作中的每一个。各个方法步骤可通过模块执行，并且所述模块可包括被布置用于执行本文所述的方法步骤的多种多样的数字和/或模拟数据处理硬件和/或软件中的任何一种。所述模块任选地包括数据处理硬件，该数据处理硬件由于具有与其相关联的适当机器编程代码而适于执行这些步骤中的一个或多个，用于两个或更多个步骤(或两个或更多个步骤的部分)的模块被集成到单个处理器板中或采用多种多样的集成式和/或分布式处理架构中的任何一种被分成不同的处理器板。这些方法和系统通常将采用有形介质，该有形介质体现具有用于执行上述方法步骤的指令的机器可读代码。合适的有形介质可包括存储器(包括易失性存储器和/或非易失性存储器)、存储介质(诸如软盘、硬盘、磁带等上的磁记录；光学存储器诸如CD、CD-R/W、CD-ROM、DVD等；或者任何其他数字或模拟存储介质)，等等。
本公开中所论述的所有专利、专利公布、专利申请、期刊论文、书籍、技术参考手册等以引用方式全文并入本文以用于所有目的。
应当理解，已对本发明的附图和描述进行了简化，以示出与清楚地理解本发明相关的元件。应当理解，提供附图是为了进行示意性的说明，并且所述附图不作为构造图提供。省略的细节和修改或可供选择的实施例在本领域普通技术人员的认识范围内。
应当理解，在本发明的某些方面，可用多个部件来替换单个部件，并且可用单个部件来替换多个部件，以提供元件或结构或者执行给定的一种或多种功能。除了这种替换将不能有效实践本发明的某些实施例的情况之外，这种替换被视为在本发明的范围之内。
本文提供的实例旨在举例说明本发明的潜在和特定的具体实施。应当理解，所述实例主要旨在为本领域的技术人员提供对本发明的举例说明。在不脱离本发明实质的前提下，可对这些图形或本文所述的操作进行变化。例如，在某些情况下，方法步骤或操作可按不同的顺序执行或实施，或者可对操作进行添加、删除或修改。
在附图中描绘或上文所述的部件的不同布置，以及未示出或描述的部件和步骤也是可行的。相似地，一些特征结构和子组合是可用的，且它们可以在与其他特征结构和子组合无关的情况下被采用。出于例示性和非限制性的目的描述了本发明的实施例，但可供选择的实施例对于本专利的读者而言将是显而易见的。因此，本发明不限于上文所述或在附图中描绘的实施例，并且可以在不脱离下述权利要求的范围的前提下，创造各种实施例和进行各种修改。

Claims (13)

1.一种评估用于从样品中累积事件的集合中分离出事件子集的数据分割技术产生的流式细胞术的结果的有效性的方法，所述子集对应于共有某物理特性的所关注群体，所述集合对应于样品颗粒，所述方法包括：
获得所述累积事件的集合的图线，其中所述累积事件的集合包括所述事件子集；
使用所述数据分割技术利用边界，将所述事件子集的数据从所述累积事件的集合的其他事件中分割出来；
确定所述数据分割技术的品质得分；
基于测定的品质得分识别可疑的流式细胞术结果，其中所述可疑的结果是由硬件故障、仪器设置不正确、样品制备不当、样品过度老化和样品高度异常中的至少一种引起的，
其中所述品质得分是区域可分性得分和数据分布得分中的一种，其中所述区域可分性得分以在所述事件子集和所述边界之间的距离为基础和/或以在所述事件子集和特征点之间的距离为基础，并且其中所述数据分布得分以所述事件子集的群体数据分布与数据的理论分布之间的相似度量度为基础。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述品质得分基于多个独立得分的结合，其中多个独立得分中的至少一种是区域可分性得分，所述区域可分性得分以在所述事件子集和所述边界之间的距离为基础和/或以在所述事件子集和特征点之间的距离为基础。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述品质得分基于多个独立得分的结合，其中所述多个独立得分中的至少一种是以所述事件子集的群体数据分布与数据的理论分布之间的比较为基础的数据分布得分。
4.根据权利要求2或3所述的方法，其中所述品质得分基于选自下组的成员：平均算子、中值算子、最小算子和最大算子。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述特征点包括的成员选自所述子集的平均数和所述子集的众数。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述品质得分以落在所述边界上的累积事件的数量为基础。
7.根据权利要求2或3所述的方法，其中所述多个独立得分的至少一种基于与改变的独立得分相关联的群体显著性而改变。
8.根据权利要求2或3所述的方法，其中所述多个独立得分中的至少一种被加权以控制其对品质得分的影响。
9.根据权利要求2或3所述的方法，其中所述品质得分将多个独立得分组合成单个数值，所述单个数值代表至少部分的门控过程中用于分离事件子集的每个个别步骤的品质。
10.根据权利要求7所述的方法，其中所述与改变的独立得分相关联的群体显著性基于所述群体中分数或事件数量。
11.根据权利要求2或3所述的方法，其中所述多个独立得分包括与所关注群体相对应的第一得分和与另一个所关注群体相对应的第二得分。
12.根据权利要求1所述的方法，其中所述品质得分是指通过下限和上限界定的数值，其中处于下限处或接近下限的数值与所述分割技术确定性的低水平或完全缺失相关，以及所述处于上限或接近上限的数值与所述分割技术确定性的高水平或充分存在相关。
13.一种流式细胞仪，包括：
电子检测装置，所述电子检测装置被配置成生成样品颗粒的数据，其中所述数据与累积事件的集合对应，并且其中所述累积事件的集合包括与共有某物理特性的所关注群体对应的事件子集；
显示器，所述显示器被配置成显示所述累积事件的集合的图线，以及将所述事件子集与所述累积事件的集合中的其他事件隔离的边界；
处理器；以及
控制逻辑，所述控制逻辑由所述处理器执行以确定所述边界的品质得分从而识别流式细胞术产生的可疑结果，其中所述可疑的结果是由硬件故障、仪器设置不正确、样品制备不当、样品过度老化和样品高度异常中的至少一种引起的，
其中所述品质得分是区域可分性得分和数据分布得分中的一种，其中所述区域可分性得分以在所述事件子集和所述边界之间的距离为基础和/或以在所述事件子集和特征点之间的距离为基础，并且其中所述数据分布得分以所述事件子集的群体数据分布与数据的理论分布之间的相似度量度为基础。
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