CN104781264A - 含有硅的羧酸衍生物 - Google Patents

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村竹英昭
伊藤爱
首藤纮一
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    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
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Abstract

本发明涉及以式(I)表示的化合物或其盐，其中，R1、R2、R3中的至少1个基团为环状烷基，剩余的基团为直链或支链的烷基；n为0或1；R4为氨基或-(CX2)m-COOH (m为0~3，X为氢原子)；R5为-(CY2)p-COOR6 (p为0~3，Y为氢原子，R6为氢原子或烷基)。

Description

含有硅的羧酸衍生物
技术领域
本发明涉及含有硅的羧酸衍生物。
背景技术
羧基为药物化合物中的重要官能团之一，通过与氨基、羟基、卤素原子等各种官能团的组合被广泛使用。例如，用作抗癫痫药的加巴喷丁(2-[1-(氨基甲基)环己基]乙酸)或用于外周神经性疼痛(带状疱疹后神经痛等)的普瑞巴林((S)-3-(氨基甲基)-5-甲基己酸)等为具有与氨基的组合的药物的一个实例。
在作为羧酸衍生物的药物化合物中，提出了将碳原子取代为硅原子的化合物。例如，作为加巴喷丁的类似物提出了具有硅原子作为6元环等的环结构中的环构成原子的β-羰基硅烷化合物(GB 2,397,576A)，教导了该化合物可用作药物化合物(该化合物的合成方法参照Journal of Organometallic Chemistry, 690, pp.678-684, 2005)。但是，普瑞巴林的骨架中的碳原子被硅取代的化合物是未知的。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：GB 2,397,576A
非专利文献
非专利文献1：Journal of Organometallic Chemistry, 690, pp.678-684, 2005。
发明内容
发明所要解决的课题
本发明的课题在于，提供对于药物的有效成分等有用的新的含有硅的羧酸衍生物。
解决课题的手段
本发明人等在为了提供新的含有硅的羧酸衍生物而进行深入研究时发现，以下列通式(I)表示的化合物对于药物的有效成分有用，从而完成了本发明。
即，本发明提供以下列通式(I)表示的化合物或其盐：
[化1]
式中，R1、R2和R3中的至少1个基团表示环状烷基，剩余的基团表示直链或支链的烷基；n表示0或1；R4表示氨基(该氨基可具有取代基)或-(CX2)m-COOH (m表示0~3的整数，X表示氢原子或氘原子)；R5表示-(CY2)p-COOR6 (p表示0~3的整数，Y表示氢原子或氘原子，R6表示氢原子或烷基(该烷基可具有取代基))。
根据上述发明的优选的方式，提供R1为环丙基，R2和R3为甲基，n为0或1，R4为氨基、单烷基氨基或酰基氨基，R5为-(CH2)p-COOR6 (p表示0~3的整数，R6为氢原子或烷基)的上述化合物或其盐；和R1为环丙基，R2和R3为甲基，n为1，R4为氨基，R5为-(CH2)p-COOR6 (p表示0~3的整数，R6为氢原子或烷基)的上述化合物或其盐。
从另一个观点出发，本发明提供含有以上述通式(I)表示的化合物或其生理学上可接受的盐作为有效成分的药物。
另外，本发明提供以上述通式(I)表示的化合物或其生理学上可接受的盐在制备上述药物中的用途和包括人在内的哺乳类动物的疾病的预防和/或治疗方法，所述方法包括将以上述通式(I)表示的化合物或其生理学上可接受的盐的预防和/或治疗有效量给予包括人在内的哺乳类动物的工序。
发明的效果
本发明提供的以上述通式(I)表示的化合物或其盐例如可用于药物的有效成分等，作为体内稳定性优异并且延缓了代谢速率的药物的有效成分有用。
具体实施方式
R1、R2和R3中的至少1个基团表示环状烷基，剩余的基团表示直链或支链的烷基。作为环状烷基，可使用3元环~10元环左右的环状烷基，优选可使用3元环~6元环左右的环状烷基，特别优选使用环丙基、环丁基、环戊基等。在环状烷基的环上可取代1个或2个以上的直链或支链的烷基。作为这样的直链或支链的烷基，可使用碳原子数为1~6个左右的烷基(例如甲基或乙基等)。优选R1、R2和R3中的1个为环状烷基，作为环状烷基，优选环丙基、环丁基或环戊基。
环状烷基以外的R1、R2和R3各自独立地表示直链或支链状的烷基。该烷基的碳原子数无特殊限定，例如为1~18个，优选为1~12个，进一步优选为1~6个，特别优选为1~4个左右。该烷基可具有1个或2个以上的取代基。在具有2个以上的取代基的情况下，它们可相同或不同。取代基的存在位置无特殊限定，可在任意的位置具有取代基。作为取代基，例如可列举出卤素原子(氟原子、氯原子、溴原子或碘原子)、羟基、氧代基、羧基、烷氧基羰基、酰基、氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基或芳烷基等，但不限于此。这些取代基可进一步被其它的取代基取代。作为这样的实例，例如可列举出氟烷基、氟乙酰基、甲氧基苄基等，但不限于此。
n表示0或1。n为0的情况指不存在亚甲基。n优选为1。
R4表示氨基或-(CX2)m-COOH。R4所表示的氨基可具有1个或2个取代基。作为取代基，例如可使用烷基、烯基、炔基、芳基或酰基(例如乙酰基等烷酰基或苯甲酰基等芳酰基等)，但不限于此。另外，作为被酰基取代的氨基，可示例出与氨基酸的羧基之间形成酰胺键的酰基氨基(例如国际公开WO 02/100344等)或氨基甲酸酯(例如(2-甲基-1-氧代基丙氧基)乙氧基羰基与氨基键合的基团等)等，但不限于此。这些用酰基修饰氨基的方法对于作为前药的用途或缓释方法等有用。R4所表示的氨基优选为无取代或具有1个烷基或酰基。在具有1个烷基的情况下，烷基的碳原子数例如为1~6个左右。
在R4所表示的以-(CX2)m-COOH表示的基团中，m表示0~3的整数，优选m为1或2，更优选m为1。X表示氢原子或氘原子，但在X为氘原子的情况下，指氘的取代率(氢原子被氘原子取代的比例)至少为50%，优选为70%，进一步优选为80%，特别优选为90%，最优选为95%以上，但无需完全被氘取代。因此，在X为氘原子的情况下，应解释为包括X中的一部分是氢原子。作为R4，优选氨基，该氨基优选为无取代氨基或单烷基氨基。
在R5所表示的以-(CY2)p-COOR6表示的基团中，p表示0~3的整数，优选p为1或2，更优选p为1。Y表示氢原子或氘原子，与对于X说明的情况相同。R6表示氢原子或烷基，R6所表示的烷基可具有取代基，作为取代基，例如可列举出卤素原子(氟原子、氯原子、溴原子或碘原子)、羟基、氧代基、羧基、烷氧基羰基、酰基、氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基或芳烷基等，但不限于此。这些取代基可进一步被其它的取代基取代。作为这样的实例，例如可列举出氟烷基、甲氧基甲基、乙氧基甲基等，但不限于此。
作为在R6表示可被取代的烷基的情况下所形成的酯的具体例，例如可列举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、苄基、乙酰氧基甲基、1-(乙酰氧基)乙基、丙酰氧基甲基、1-(丙酰氧基)乙基、丁酰氧基甲基、1-(丁酰氧基)乙基、异丁酰氧基甲基、1-(异丁酰氧基)乙基、戊酰氧基甲基、1-(戊酰氧基)乙基、异戊酰氧基甲基、1-(异戊酰氧基)乙基、特戊酰氧基甲基、1-(特戊酰氧基)乙基、甲氧基羰基氧基甲基、1-(甲氧基羰基氧基)乙基、乙氧基羰基氧基甲基、1-(乙氧基羰基氧基)乙基、丙氧基羰基氧基甲基、1-(丙氧基羰基氧基)乙基、异丙氧基羰基氧基甲基、1-(异丙氧基羰基氧基)乙基、丁氧基羰基氧基甲基、1-(丁氧基羰基氧基)乙基、异丁氧基羰基氧基甲基、1-(异丁氧基羰基氧基)乙基、叔丁氧基羰基氧基甲基、1-(叔丁氧基羰基氧基)乙基、环戊烷羰基氧基甲基、1-(环戊烷羰基氧基)乙基、环己烷羰基氧基甲基、1-(环己烷羰基氧基)乙基、环戊氧基羰基氧基甲基、1-(环戊氧基羰基氧基)乙基、环己氧基羰基氧基甲基、1-(环己氧基羰基氧基)乙基、苯甲酰氧基甲基、1-(苯甲酰氧基)乙基、苯氧基羰基氧基甲基、1-(苯氧基羰基氧基)乙基、(5-甲基-2-氧代基-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基或2-三甲基甲硅烷基乙基等，但不限于此。
以通式(I)表示的化合物可形成酸加成盐或碱加成盐。作为酸加成盐，例如可使用盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐等无机酸盐，对甲基苯磺酸盐、草酸盐、苹果酸盐等有机酸盐等，但不限于此。作为碱加成盐，例如可列举出钠盐、钾盐、镁盐或钙盐等金属盐，铵盐，或三乙胺盐或乙醇胺盐等有机胺盐等，但不限于此。在这些盐中，在将本发明的化合物用作药物的有效成分的情况下优选生理学上可接受的盐。
另外，以通式(I)表示的化合物可根据取代基的种类而具有1个或2个以上的不对称碳，基于这些不对称碳的任意的光学异构体、光学异构体的任意的混合物、外消旋体、基于2个以上的不对称碳的非对映异构体、非对映异构体的任意的混合物等均包含在本发明的范围内。在以通式(I)表示的化合物含有双键的情况下存在几何异构体，除了纯粹形态的Z异构体或E异构体以外，它们的任意比例的混合物也包含在本发明的范围内。此外，游离化合物或盐形态的化合物的任意的水合物或溶剂化物也包含在本发明的范围内。
以通式(I)表示的本发明的化合物可通过本说明书的实施例所具体示出的方法合成。有人报告了导入硅原子代替碳原子的β-羰基硅烷类的合成方法(例如GB 2,397,576A和Journal of Organometallic Chemistry, 690, pp.678-684, 2005)，所以本领域技术人员可通过在参照上述出版物的同时参照本说明书的实施例中具体示出的合成方法容易地制备通式(I)中包含的任意的化合物。另外，作为具有氨基酸和羧基的化合物的合成方法，例如也可参照普瑞巴林及其类似物的合成方法(美国专利第5,563,175号、第5,840,956号、第5,637,767号、第5,629,447号、第5,616,793号和第5,563,175号等)。
以通式(I)表示的本发明的化合物的用途无特殊限定，但例如可用作药物的有效成分。作为药物的用途，例如可列举出癫痫、疼痛、炎症、胃肠病、失眠、精神病或糖尿病性外周神经病等的预防和/或治疗等，但不限于此。在本发明的化合物中，具有氨基酸和羧基的化合物被期待具有与例如普瑞巴林或加巴喷丁相同的药理作用，所以可用于例如国际公开WO 2010/017498的段落[0003]等中记载的具体用途。通过参照上述专利文献的所有公开内容而将其包含于本说明书的公开内容中。例如，对于与加巴喷丁受体的结合，可依据Suman-Chauhan等人的方法(Eur. J. Pharmacol, 244(3), pp.293-301, 1993)由Wister大鼠的脑制备加巴喷丁受体，在0.02μM的[3H]加巴喷丁存在下通过抑制加巴喷丁的结合来研究受试化合物(1μM)与加巴喷丁受体的结合；对于镇痛作用，可使用大鼠Chung模型，经口给予受试化合物，使用由机械刺激得到的疼痛阈值进行测定，但不限于这些方法。
在将以通式(I)表示的本发明的化合物或其生理学上可接受的盐用作药物的情况下，可直接将上述化合物或其生理学上可接受的盐、或它们的水合物或溶剂化物作为药物给予包括人在内的哺乳类动物，但优选作为可通过本领域技术人员所周知的方法制备的经口用或非经口用的药物组合物给予。作为适合于经口给药的药物用组合物，例如可列举出片剂、胶囊剂、散剂、微粒剂、颗粒剂、液剂和糖浆剂等，作为适合于非经口给药的药物组合物，例如可列举出注射剂、输液剂、栓剂、吸入剂、滴眼剂、滴鼻剂、软膏剂、乳膏剂、贴剂、经皮吸收剂或经粘膜吸收剂等。
在这些药物组合物的制备中可使用本领域技术人员所能利用的1种或2种以上的制剂用添加剂。作为制剂用添加剂，例如可列举出赋形剂、崩解剂或崩解助剂、粘合剂、润滑剂、包衣剂、色素、稀释剂、基料、溶解剂或溶解助剂、等张剂、pH调节剂、稳定剂、抛射剂和粘着剂等，它们可由本领域技术人员根据药物组合物的形态适宜选择，可组合2种以上使用。药物的给予量无特殊限定，可根据患者的体重或年齢、疾病的种类或症状、给药途径等通常应考虑的各种要素适宜增减。例如，在经口给药的情况下，成人可在每日0.001~10,000 mg左右的范围内使用。
实施例
以下通过实施例更具体地说明本发明，但本发明的范围不限于下列实施例。
例1：氯甲基(环丙基)二甲基硅烷的制备
在金属镁(2.19g、91.3mg原子)的四氢呋喃(THF，60ml)悬浮液中添加碘(小片)，在氩气氛下，在不时用冰冷却的同时滴加溴代环丙烷(7.3ml、91.7mmol)。在镁溶解后将反应容器用冰冷却，用约10分钟滴加氯(氯甲基)二甲基硅烷(10.0ml、75.9mmol)的THF (15ml)溶液，进而用THF (5ml)清洗滴加容器。在用冰冷却下继续搅拌30分钟，进而于室温下继续搅拌16小时后，将反应液注入氯化铵-冰中，用乙醚萃取。用饱和食盐水清洗有机层后进行常压蒸馏，作为无色油状物得到标题记载的氯甲基(环丙基)二甲基硅烷(7.69g、68%)。
Bp: 151-154℃/760mmHg
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.34 (1H, dddd, J=9.5, 9.5, 7, 7Hz), 0.03 (6H, s), 0.23-0.29 (2H, m), 0.57-0.66 (2H, s), 2.80 (2H, s)。
例2：3-环丙基(二甲基)甲硅烷基-2-氰基丙酸乙酯的制备
[化2]
与例1相同地将氯甲基(环丙基)二甲基硅烷(7.68g、51.7mmol)与氰基乙酸乙酯缩合，在常规方法处理后进行减压蒸馏，作为无色油状物得到标题记载的3-环丙基(二甲基)甲硅烷基-2-氰基丙酸乙酯(8.34g、72%)。
Bp: 130-135℃/8mmHg
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.37 (1H, dddd, J=9.5, 9.5, 7, 7Hz), 0.020 (3H, s), 0.023 (3H, s), 0.21-0.27 (2H, m), 0.57-0.68 (2H, m), 1.26 (1H, dd, J=14.5, 9Hz), 1.32 (1H, dd, J=14.5, 7Hz), 1.33 (3H, t, J=7Hz), 3.55 (1H, dd, J=9, 7Hz), 4.20-4.31 (2H, m)。
例3：4-环丙基(二甲基)甲硅烷基-3-氰基丁酸乙酯的制备
[化3]
与例1相同地将3-环丙基(二甲基)甲硅烷基-2-氰基丙酸乙酯(8.34g、37.1mmol)与溴乙酸乙酯缩合，将常规方法处理后得到的反应混合物(11.86g)继续在二甲基甲酰胺中用溴化锂一水合物(4.67g、44.5mmol)处理。在常规方法处理后进行减压蒸馏，作为无色油状物得到标题记载的4-环丙基(二甲基)甲硅烷基-3-氰基丁酸乙酯(7.71g、总计87%)。
Bp: 144-147℃/8mmHg
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.36 (1H, dddd, J=9.5, 9.5, 7, 7Hz), 0.02 (6H, s), 0.18-0.29 (2H, m), 0.57-0.69 (2H, m), 0.90 (1H, dd, J=14.5, 5.5Hz), 1.05 (1H, dd, J=14.5, 10.5Hz), 1.29 (3H, t, J=7Hz), 2.60 (1H, dd, J=16.5, 7Hz), 2.75 (1H, dd, J=16.5, 7.5Hz), 3.13 (1H, dddd, J=10.5, 7.5, 7, 5.5Hz), 4.20 (2H, q, J=7Hz)。
例4：4-环丙基(二甲基)甲硅烷基-3-氰基丁酸苄酯的制备
[化4]
将在上述例3中得到的4-环丙基(二甲基)甲硅烷基-3-氰基丁酸乙酯(6.39g、26.7mmol)与上述实施例相同地用氢氧化锂水解。将得到的反应混合物(6.21g)溶解于二氯甲烷(85ml)中，在用冰冷却下依次添加苯甲醇(4.95ml、48.1mmol)、二环己基碳化二亚胺(8.81g、42.8mmol)、4-二甲基氨基吡啶(163mg、1.34mmol)，搅拌30分钟后，进一步于室温继续搅拌17小时。在将反应容器用冰冷却后，添加盐酸水溶液(1N)并搅拌5分钟，进而于室温下搅拌30分钟。减压下过滤析出的脲，用氯仿萃取滤液。用饱和碳酸氢钠水溶液清洗有机层，在常规方法处理后用硅胶柱色谱[己烷-乙酸乙酯(24:1~19:1)]纯化，作为无色油状物得到标题记载的4-环丙基(二甲基)甲硅烷基-3-羟基丁酸苄酯(7.50g、93%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.39 (1H, dddd, J=9.5, 9.5, 7, 7Hz), 0.00 (6H, s), 0.16-0.28 (2H, m), 0.55-0.66 (2H, m), 0.88 (1H, dd, J=14.5, 5.5Hz), 1.04 (1H, dd, J=14.5, 10Hz), 2.65 (1H, dd, J=16.5, 7Hz), 2.81 (1H, dd, J=16.5, 7.5Hz), 3.14 (1H, dddd, J=10, 7.5, 7, 5.5Hz), 5.17 (2H, s), 7.30-7.41 (5H, m)。
例5：4-氨基-3-[环丙基(二甲基)甲硅烷基]甲基丁酸的制备
[化5]
4-环丙基(二甲基)
在甲醇中将甲硅烷基-3-氰基丁酸苄酯(2.220g、7.38mmol)在Pd(OH)2共存下进行催化还原(氢压力为0.45MPa)。通过在蒸馏除去溶剂后进行重结晶，作为无色微细针状结晶得到标题记载的4-氨基-3-[环丙基(二甲基)甲硅烷基]甲基丁酸(992mg、63%)。
Mp: 151.5-153°C (甲醇-2-丙醇)
1H-NMR (CD3OD) δ: -0.38 (1H, dddd, J=9.5, 9.5, 7, 7Hz), -0.04 (6H, s), 0.20-0.27 (2H, m), 0.57-0.64 (2H, m), 0.66 (1H, dd, J=15, 6Hz), 0.73 (1H, dd, J=15, 8Hz), 2.18-2.30 (1H, m), 2.33 (1H, dd, J=15.5, 9Hz), 2.54 (1H, dd, J=15.5, 3Hz), 2.87 (1H, dd, J=12.5, 7.5Hz), 2.98 (1H, dd, J=12.5, 3.5Hz)。
产业适用性
本发明提供的以上述通式(I)表示的化合物或其盐例如可用于药物的有效成分等，作为体内稳定性优异并且延缓了代谢速率的药物的有效成分有用。

Claims (3)

1. 以下列通式(I)表示的化合物或其盐：
式中，R1、R2和R3中的至少1个基团表示环状烷基，剩余的基团表示直链或支链的烷基；n表示0或1；R4表示氨基(该氨基可具有取代基)或-(CX2)m-COOH (m表示0~3的整数，X表示氢原子或氘原子)；R5表示-(CY2)p-COOR6 (p表示0~3的整数，Y表示氢原子或氘原子，R6表示氢原子或烷基(该烷基可具有取代基))。
2. 权利要求1的化合物或其盐，其中，R1为环丙基，R2和R3为甲基，n为0或1，R4为氨基、单烷基氨基或酰基氨基，R5为-(CH2)p-COOR6 (p表示0~3的整数，R6为氢原子或烷基)。
3. 权利要求1的化合物或其盐，其中，R1为环丙基，R2和R3为甲基，n为1，R4为氨基，R5为-(CH2)p-COOR6 (p表示0~3的整数，R6为氢原子或烷基)。
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