CN104761557A - 六氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶类化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种六氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶类化合物及其制备方法,属于有机合成技术领域。本发明的技术方案要点为:六氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶类化合物,具有如下结构: ,其中R1为氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基甲基、甲醚基乙基、异丁基或苄基,R2氢或环丙基甲基。本发明还公开了该六氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶类化合物的制备方法。本发明的制备方法操作简单易行,原料廉价易得、反应效率较高且重复性较好。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域,具体涉及一种六氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶类化合物及其制备方法。
背景技术
含氮杂环化合物因其具有良好的生物活性而在农药和医药等农业生产和人类健康中发挥着重要的作用,目前已经有许多含氮杂环化合物被开发成农药和医药新产品。吡咯并嘧啶化合物是一类具有良好生物活性的含吡咯和嘧啶环的含多氮杂环化合物,由于其具有高效、低毒以及吡咯和嘧啶环上取代多方位性而起着十分重要的作用。例如,在医药中可以作为腺苷受体拮抗剂、周期蛋白依赖性激酶抑制剂和磷酸二酯酶抑制剂等。在博士论文“新型血管生成抑制剂-沙利度胺(THD)类似物的设计、合成及其生物活性研究”中,作者及其团队合成出多种吡咯并[3,4-d]嘧啶类化合物,通过初步筛选,结果显示大部分化合物均有抑制血管内皮细胞的增值活性及抗肺癌、抑制人白血病细胞及抑制人原髓样白血病细胞的活性。郝宝玉等合成出一系列具有有效的蛋白酶抑制剂作用的吡咯[2,3-d]嘧啶衍生物,能有效地、选择性地抑制JAK3,并能够阻断细胞因子信号和细胞因子诱导的基因表达,而对于其他细胞因子和受体磷酸化有关的JAK酶家族成员没有抑制作用,可用于器官移植和治疗各种自身免疫性疾病;不仅如此,吡咯[2,3-d]嘧啶衍生物还可以有效地治疗风湿病关节炎、牛皮癣、结肠炎和糖尿病等病症。在农药研究中可以作为除草剂。对于此类化合物的合成报道也比较多,一般分为两类:一是从吡咯环出发合成吡咯并嘧啶衍生物,包括邻氨基吡咯酯和亲电试剂反应环化和邻氨基吡咯氰与亲电试剂反应;二是从嘧啶环出发合成吡咯并嘧啶衍生物。这两种方法,因原料易得以及条件温和、收率较高,已成为一种含氮杂环化合物的有效合成方法,最重要的是这类反应比较容易在环上变换取代基。本专利通过先合成吡咯环,再通过新方法合成了一系列六氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶类化合物。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种操作简单易行、原料廉价易得、反应效率较高且重复性好的六氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶类化合物及其制备方法。
为解决上述技术问题本发明采用如下技术方案,六氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶类化合物,其特征在于具有如下结构: ,其中R1为氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基甲基或苄基,R2氢或环丙基甲基。
本发明所述的六氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶类化合物的制备方法,其特征在于包括以下步骤:
(1)3-氨基-1-苄基-吡咯烷-4-羧酸甲酯盐酸盐的合成
将顺丁烯二酸酐与甲醇加热回流反应,反应液浓缩得到富马酸单甲酯,富马酸单甲酯与三氟乙酸加入到二氯甲烷中并于-15℃滴加N-甲氧甲基-N-三甲基硅甲基-苄胺,在三氟乙酸的催化作用下于室温反应,抽滤得到固体用乙酸乙酯洗涤并干燥得到3-羧基-1-苄基-吡咯烷-4-羧酸甲酯,在惰性气体的保护下,以叔丁醇为溶剂,3-羧基-1-苄基-吡咯烷-4-羧酸甲酯与叠氮磷酸二苯酯和三乙胺经Curtis重排反应,浓缩反应液并经柱层析得到3-Boc氨基-1-苄基-吡咯烷-4-羧酸甲酯,以二氧六环为溶剂,3-Boc氨基-1-苄基-吡咯烷-4-羧酸甲酯和盐酸于室温反应,抽滤得到固体用乙醚淋洗并干燥得到3-氨基-1-苄基-吡咯烷-4-羧酸甲酯盐酸盐;
(2)六氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶类化合物的合成
以DIEA和DMF为溶剂,3-氨基-1-苄基-吡咯烷-4-羧酸甲酯盐酸盐与Boc硫脲衍生物和EDCI于室温下反应,TLC检测反应完全后向反应液中加水,用乙酸乙酯萃取三次合并有机相后浓缩得到粗产品经柱层析得到化合物,以氢氧化钠为催化剂,甲醇和水为混合溶剂,化合物于室温下进行水解反应,反应结束后蒸出甲醇并加水用盐酸调节反应液的pH=6,抽滤得到固体并干燥得到化合物,以DMF为溶剂,三乙胺和PyBOP为催化剂,化合物于室温下进行脱水缩合反应,TLC检测反应完全后反应液经水洗后用乙酸乙酯萃取,有机相旋干后得到粗产物并经柱层析得到化合物,当R2为氢时,化合物于50℃在催化剂Pd/C的催化作用与H2反应,反应液过滤并浓缩后经柱层析得到六氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶类化合物,当R2不为氢时,以DIA和THF为溶剂,在丁基锂的催化下,化合物与溴代衍生物反应生成化合物,化合物于50℃在催化剂Pd/C的催化作用与H2反应,反应液过滤并浓缩后经柱层析得到六氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶类化合物。
本发明通过先合成吡咯烷,再经过新的方法合成了一系列六氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶类化合物,反应过程操作简单易行,原料廉价易得,反应效率较高且重复性较好。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明,但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例,凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
把50g顺丁烯二酸酐(化合物1)加入到200ml甲醇中,加热至回流,反应5小时后把反应液浓缩得到纯净的56g无色液体富马酸单甲酯(化合物2)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.07 (s, 1 H), 6.38 (m, 2 H), 3.85 (s, 3 H). MS (ESI) m/z: 131.1 (M+H+)。
实施例2
将10.0g富马酸单甲酯(化合物2)和2.5ml三氟乙酸加入到100ml二氯甲烷中,并将反应体系温度降至-15℃向反应体系中缓慢滴加40ml N-甲氧甲基-N-三甲基硅甲烷苄胺,滴加完毕,在室温条件下反应过夜,有白色固体析出,抽滤固体,并用乙酸乙酯洗涤,烘干后得到20g 3-羧基-1-苄基-吡咯烷-4-羧酸甲酯(化合物3)。
1H NMR (300 MHz, D2O): δ 7.41-7.23 (s, 5 H), 4.35 (s, 2 H), 3.60 (s, 3 H), 3.48-3.39 (m, 4 H), 3.35-3.30 (m, 2 H). MS (ESI) m/z: 264.1 (M+H+)。
实施例3
把20g 3-羧基-1-苄基-吡咯烷-4-羧酸甲酯(化合物3)溶入150ml叔丁醇中,在氮气保护条件下,缓慢加入20ml三乙胺和20ml DPPA的混合液,滴加完后加热回流反应10h,TLC检测化合物3反应完全,浓缩反应液,粗品经柱层析(PE:EtOAc=5:1)提纯得到14.2g淡黄色的3-Boc氨基-1-苄基-吡咯烷-4-羧酸甲酯(化合物4)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.40-7.20 (m, 5 H), 4.45 (m, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.61 (s, 2 H), 3.31 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 2.98 (m, 1 H), 2.50 (m, 2 H), 2.48 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 1.42 (s, 9 H). MS (ESI) m/z: 335.2 (M+H+)。
实施例4
把10g 3-Boc氨基-1-苄基-吡咯烷-4-羧酸甲酯(化合物4)溶入100ml 含有4M盐酸的二氧六环溶液中,在室温下反应10h,有大量白色固体析出,抽滤固体并用100ml乙醚淋洗,烘干固体后得到6.7g 3-氨基-1-苄基-吡咯烷-4-羧酸甲酯盐酸盐(化合物5)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.37-7.22 (m, 5 H), 3.70 (s, 3 H), 3.62 (m, 1 H), 3.61 (s, 2 H), 3.01 (m, 1 H), 2.77 (m, 3 H), 2.48 (m, 1 H). MS (ESI) m/z: 235.1 (M+H+)。
实施例5
将10g化合物5和8.7g Boc硫脲衍生物加入100ml DMF中,缓慢滴加8.8g EDCI和18.4ml DIEA 组成的混合溶液,在室温条件下反应10h,TLC检测化合物5反应完全,往反应液中加入100ml水,用70ml乙酸乙酯萃取三次,合并有机相,浓缩后得到的产物粗品经柱层析分离(PE:EtOAc=5:1)提纯,得到9.1g淡黄色的化合物6。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.04 (s, 1 H), 7.40-7.20 (m, 5 H), 4.25 (m, 1 H), 3.74 (s,3 H), 3.65-3.62 (m, 3 H), 3.19-3.02 (m, 2 H), 2.90 (s, 3 H), 2.88-2.83 (m, 1 H), 2.72-2.62 (m, 1 H), 1.52 (s, 9 H). MS (ESI) m/z: 391.2 (M+H+)。
实施例6
将化合物6加入溶有2.5g氢氧化钠的甲醇(30mL)和水(10mL)的混合溶液中,在室温下搅拌反应3h,反应结束后把甲醇蒸出,再加入30ml水,用4M盐酸调节反应液的pH=6,有白色固体析出,抽滤烘干得到7.2g的白色产品化合物7。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.40-7.30 (m, 5 H), 4.20 (m, 1 H ), 3.70-3.51 (m, 3 H), 2.90-2.70 (m, 4 H), 2.60-2.49 (m, 3 H), 1.45 (s, 9 H). MS (ESI) m/z: 377.3 (M+H+)。
实施例7
将6g化合物7溶入80ml DMF中,在加入12.4g的PyBOP和6.7ml三乙胺,在室温下反应4h,TLC检测化合物7反应完全,反应液经水洗后用乙酸乙酯萃取,把有机相旋干后得到的产物粗品经柱层析分离(PE:EtOAc=5:1)提纯得到4.8g白色的化合物8。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.12 (s, 1 H), 7.40-7.25 (m, 5 H), 4.15 (m, 1 H), 3.70-3.60 (m,2 H), 3.34 (s,3 H) 3.29-3.22 (m, 1 H), 3.10-2.09 (m, 2 H), 2.98-2.92 (m, 1 H), 2.70-2.65 (m, 1 H), 1.47 (s, 9 H). MS (ESI) m/z: 359.2 (M+H+)。
实施例8
把4g化合物8、1.2g质量浓度为10%的催化剂Pd/C和50ml甲醇加入高压釜中,通入氢气,压力达到0.35MPa,在反应温度50℃的条件下反应过夜,反应结束后过滤反应液,滤液浓缩后经柱层析分离提纯(DCM:MeOH=20:1)得到2.2g淡黄色的六氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶化合物9。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.90 (s, 1 H), 4.15 (m, 1 H), 3.50-3.46 (m, 1 H), 3.34-3.30 (m,4 H), 3.22-3.11 (m,3 H), 1.51 (s, 9 H). MS (ESI) m/z: 269.1 (M+H+)。
实施例9
将10g化合物5和10g Boc硫脲衍生物加入100ml DMF中,缓慢滴加8.8g EDCI和18.4ml DIEA 组成的混合溶液,在室温条件下反应10h,TLC检测化合物5反应完全,往反应液中加入100ml水,用70ml乙酸乙酯萃取三次,合并有机相,浓缩后得到的产物粗品经柱层析分离(PE:EtOAc=5:1)提纯得到8g淡黄色的化合物10。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.43 (s, 1 H), 7.30 (m, 5 H), 4.27 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 3.56 (m, 3 H), 2.90 (m, 3 H), 2.76 (m, 1 H), 2.66 (m, 1 H), 1.50 (s, 9 H), 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z: 419.1 (M+H+)。
实施例10
将27.8g化合物10加入溶有8g氢氧化钠的甲醇(100mL)和水(30mL)的混合溶液中,在室温下搅拌反应3h,反应结束后把甲醇蒸出,再加入60ml水,用4M盐酸调节反应液的pH=6,有白色固体析出,抽滤烘干得到23.6g的白色产品化合物11。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.40 (m, 5 H), 4.49 (m, 1 H), 4.10 (m, 1 H), 3.95 (m, 2 H), 3.47 (m, 1 H), 3.31 (m, 4 H), 1.54 (s, 9 H), 1.26 (d, J = 3.2 Hz, 3 H), 1.25 (d, J = 3.2 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z: 405.1 (M+H+)。
实施例11
将3g化合物11溶入30ml DMF中,在加入6g的PyBOP和3.2ml三乙胺,在室温下反应4h,TLC检测化合物11反应完全,反应液经水洗后用乙酸乙酯萃取,把有机相旋干后得到的产物粗品经柱层析分离(PE:EtOAc=5:1)提纯得到2.4g白色的化合物12。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.25 (s, 1 H), 7.28 (m, 5 H), 5.08 (m, 1 H), 3.80 (m, 2 H), 3.72 (m, 1 H), 3.15 (m, 1 H), 2.30 (m, 2 H), 2.78 (m, 2 H), 1.50 (s, 9 H), 1.40 (m, 6 H). MS (ESI) m/z: 387.1 (M+H+)。
实施例12
将9ml DIA加入100ml THF中,置于-70℃条件下,氮气保护,向其中缓慢滴加40ml丁基锂,滴加完后搅拌1h,再向反应体系中滴加16g化合物12和160ml THF的混合液,再次搅拌30min后直接加入6.8g环丙基溴甲烷,把反应体系升温至16℃,搅拌反应5h。反应结束后把反应液倒入冰水中,用90ml乙酸乙酯萃取三次,合并有机相,蒸出乙酸乙酯得到产物粗品经柱层析分离提纯(PE:EtOAc=10:1)得到16g黄色化合物13。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.18 (s, 1 H), 7.30-7.22 (m, 5 H), 5.27-5.20 (m,1 H), 3.89-3.86 (m, 1 H), 3.55 (m, 2 H), 3.32 (m, 1 H), 2.53 (m, 1 H), 1.70-1.57 (m, 3 H), 1.52 (s, 9 H), 1.49-1.42 (m,6 H), 0.71-0.62 (m, 1 H), 0.49-0.41 (m, 2 H), 0.12-0.01 (m, 2 H). MS (ESI) m/z: 441.0 (M+H+)。
实施例13
把18g化合物13、2.7g质量浓度为10%的催化剂Pd/C和500ml乙醇加入高压釜中,通入氢气,压力达到0.35MPa,在反应温度50℃的条件下反应过夜,反应结束后过滤反应液,滤液浓缩后经柱层析分离提纯(DCM:MeOH=80:1)得到9g黄色的六氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶化合物14。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.07 (s, 1 H), 5.19-5.16 (m, 1 H), 3.82-3.77 (m,1 H), 3.53 (m, 1 H), 3.22 (m, 1 H), 2.84-2.80 (m, 2 H), 1.80 (m, 1 H), 1.66 (m, 1 H), 1.49 (m, 1 H), 1.45 (s, 9 H), 1.33 (m, 6 H), 0.59-0.52 (m, 1 H), 0.43-0.33 (m, 2 H), 0.05-0.01 (m, 2 H). MS (ESI) m/z: 351.0 (M+H+)。
实施例14
将10g化合物5和12g Boc硫脲衍生物加入100ml DMF中,缓慢滴加8.8g EDCI和18.4ml DIEA 组成的混合溶液,在室温条件下反应10h,TLC检测化合物5反应完全,往反应液中加入100ml水,用70ml乙酸乙酯萃取三次,合并有机相,浓缩后得到的产物粗品经柱层析分离(PE:EtOAc=5:1)提纯得到10.5g淡黄色的化合物15。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.59 (s, 1 H), 7.38-7.19 (m, 10 H), 4.65-4.59 (m, 1 H), 4.54-4.48 (m, 1 H), 4.24 (m, 1 H), 3.62 (s, 3 H), 3.47 (q, J = 12.0 Hz, 2 H), 3.02-2.98 (m, 2 H), 2.70-2.65 (m, 2 H), 2.54-2.49 (m, 1 H), 1.48 (s, 9 H). MS (ESI) m/z: 467.1 (M+H+)。
实施例15
将9.9g化合物15加入溶有2.6g氢氧化钠的甲醇(100mL)和水(30mL)的混合溶液中,在室温下搅拌反应3h,反应结束后把甲醇蒸出,再加入20ml水,用4M盐酸调节反应液的pH=6,有白色固体析出,抽滤烘干得到8.7g的白色产品化合物16。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.40-7.10 (m, 10 H), 4.49 (m, 1 H), 4.38 (m, 2 H), 4.10-3.90 (m, 2 H), 3.63 (m, 1 H), 3.29 (m, 1 H), 3.10-2.90 (m, 2 H), 2.81 (m, 1 H), 1.50 (s, 9 H). MS (ESI) m/z: 453.1 (M+H+)。
实施例16
将2g化合物16溶入20ml DMF中,在加入3.5g的PyBOP和1.8ml三乙胺,在室温下反应4h,TLC检测化合物11反应完全,反应液经水洗后用乙酸乙酯萃取,把有机相旋干后得到的产物粗品经柱层析分离(PE:EtOAc=5:1)提纯得到1.9g白色的化合物17。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.04 (s, 1 H), 7.30-7.08 (m, 10 H), 5.30-5.25 (m, 2 H), 4.20 (m, 1 H), 3.80-3.70 (m, 2 H), 3.30-3.10 (m, 3 H), 2.93 (m, 2 H), 1.50 (s, 9 H). MS (ESI) m/z: 435.1 (M+H+)。
实施例17
把1.9g化合物17、0.5g质量浓度为10%的催化剂Pd/C和20ml甲醇加入高压釜中,通入氢气,压力达到0.35MPa,在反应温度50℃的条件下反应过夜,反应结束后过滤反应液,滤液浓缩后经柱层析分离提纯(DCM:MeOH=20:1)得到0.95g淡黄色的六氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶化合物18。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.89 (s, 1 H), 7.42 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.29 (m, 3 H), 5.20 (q, J = 14.0 Hz, 2 H), 4.12 (m, 1 H), 3.46 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 3.28 (m, 1 H), 3.19-3.12 (m, 3 H), 1.50 (s, 9 H). MS (ESI) m/z: 345.1 (M+H+)。
实施例18
将10g化合物5和10.6g Boc硫脲衍生物加入100ml DMF中,缓慢滴加8.8g EDCI和18.4ml DIEA 组成的混合溶液,在室温条件下反应10h,TLC检测化合物5反应完全,往反应液中加入100ml水,用70ml乙酸乙酯萃取三次,合并有机相,浓缩后得到的产物粗品经柱层析分离(PE:EtOAc=5:1)提纯得到9.8g淡黄色的化合物19。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.45 (s, 1 H), 7.34-7.27 (m, 5 H), 4.29 (m, 1 H), 3.87-3.79 (m, 3 H), 3.71-3.65 (m, 1 H), 3.60 (s, 3 H), 3.29-3.08 (m, 2 H), 3.02-2.88 (m, 3 H), 1.49 (s, 9 H), 0.98 (m, 1 H ), 0.57-0.38 (m, 4 H). MS (ESI) m/z: 431.0 (M+H+)。
实施例19
将9.1g化合物19加入溶有2.5g氢氧化钠的甲醇(50mL)和水(30mL)的混合溶液中,在室温下搅拌反应3h,反应结束后把甲醇蒸出,再加入20ml水,用4M盐酸调节反应液的pH=6,有白色固体析出,抽滤烘干得到7.9g的白色产品化合物20。
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.38-7.29 (m, 5 H), 4.33 (m, 1 H), 3.77-3.70 (m, 3 H), 3.68-3.543 (m, 1 H), 3.29-3.25 (m, 1 H), 3.16-3.08 (m, 2 H), 2.98-2.88 (m, 2 H), 1.49 (s, 9 H), 0.970 (m, 1 H ), 0.55-0.40 (m, 4 H). MS (ESI) m/z: 417.2 (M+H+)。
实施例20
将5g化合物20溶入50ml DMF中,在加入9.4g的PyBOP和4.9ml三乙胺,在室温下反应4h,TLC检测化合物11反应完全,反应液经水洗后用乙酸乙酯萃取,把有机相旋干后得到的产物粗品经柱层析分离(PE:EtOAc=5:1)提纯得到3.9g白色的化合物21。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.17 (s, 1 H), 7.34-7.24 (m, 5 H), 3.95-3.92 (m, 1 H), 3.90-3.80 (m, 3 H), 3.79-3.68 (m, 1 H), 3.17 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.15-2.07 (m, 2 H), 2.90-2.82 (m, 2 H), 1.49 (s, 9 H), 1.16 (m, 1 H), 0.43-0.39 (m, 4 H). MS (ESI) m/z: 399.2 (M+H+)。
实施例21
把1.9g化合物21、0.5g质量浓度为10%的催化剂Pd/C和40ml甲醇加入高压釜中,通入氢气,压力达到0.35MPa,在反应温度50℃的条件下反应过夜,反应结束后过滤反应液,滤液浓缩后经柱层析分离提纯(DCM:MeOH=16:1)得到1.2g淡黄色的六氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶化合物22。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 4.23 (m, 1 H), 4.13-4.06 (m, 2 H), 3.49-3.44 (m,1 H), 3.33-3.20 (m,4 H), 3.12-3.08 (m, 1 H), 1.491 (s, 9 H), 1.21 (m, 1 H) 0.49-0.40 (m, 4 H). MS (ESI) m/z: 309.1 (M+H+)。
以上实施例仅为说明本发明的技术思想,不能以此限定本发明的保护范围,凡是按照本发明提出的技术思想,在技术方案基础上所做的任何改动,均落入本发明保护范围之内。
Claims (2)
1.六氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶类化合物,其特征在于具有如下结构: ,其中R1为氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基甲基、甲醚基乙基、异丁基或苄基,R2氢或环丙基甲基。
2.一种权利要求1所述的六氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶类化合物的制备方法,其特征在于包括以下步骤:
(1)3-氨基-1-苄基-吡咯烷-4-羧酸甲酯盐酸盐的合成
将顺丁烯二酸酐与甲醇加热回流反应,反应液浓缩得到富马酸单甲酯,富马酸单甲酯与三氟乙酸加入到二氯甲烷中并于-15℃滴加N-甲氧甲基-N-三甲基硅甲基-苄胺,在三氟乙酸的催化作用下于室温反应,抽滤得到固体用乙酸乙酯洗涤并干燥得到3-羧基-1-苄基-吡咯烷-4-羧酸甲酯,在惰性气体的保护下,以叔丁醇为溶剂,3-羧基-1-苄基-吡咯烷-4-羧酸甲酯与叠氮磷酸二苯酯和三乙胺经Curtis重排反应,浓缩反应液并经柱层析得到3-Boc氨基-1-苄基-吡咯烷-4-羧酸甲酯,以二氧六环为溶剂,3-Boc氨基-1-苄基-吡咯烷-4-羧酸甲酯和盐酸于室温反应,抽滤得到固体用乙醚淋洗并干燥得到3-氨基-1-苄基-吡咯烷-4-羧酸甲酯盐酸盐;
(2)六氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶类化合物的合成
以DIEA和DMF为溶剂,3-氨基-1-苄基-吡咯烷-4-羧酸甲酯盐酸盐与Boc硫脲衍生物和EDCI于室温下反应,TLC检测反应完全后向反应液中加水,用乙酸乙酯萃取三次合并有机相后浓缩得到粗产品经柱层析得到化合物,以氢氧化钠为催化剂,甲醇和水为混合溶剂,化合物于室温下进行水解反应,反应结束后蒸出甲醇并加水用盐酸调节反应液的pH=6,抽滤得到固体并干燥得到化合物,以DMF为溶剂,三乙胺和PyBOP为催化剂,化合物于室温下进行脱水缩合反应,TLC检测反应完全后反应液经水洗后用乙酸乙酯萃取,有机相旋干后得到粗产物并经柱层析得到化合物,当R2为氢时,化合物于50℃在催化剂Pd/C的催化作用与H2反应,反应液过滤并浓缩后经柱层析得到六氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶类化合物,当R2不为氢时,以DIA和THF为溶剂,在丁基锂的催化下,化合物与溴代衍生物反应生成化合物,化合物于50℃在催化剂Pd/C的催化作用与H2反应,反应液过滤并浓缩后经柱层析得到六氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶类化合物。
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