CN1047082A - 生产奥塔诺新g(oxetanocin g)的新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供生产奥塔诺新G的新方法，即将烷氧化的2-氨基奥塔诺新A氢解，然后将其6-位的转化成＞C＝O。
奥塔诺新G可用作抗病毒剂。
Description
本发明涉及生产奥塔诺新G的新方法，也涉及合成奥塔诺新G的中间体。
奥塔诺新G可望用作抗病毒剂的化合物，及其生产方法一起在EP-A-0292917中披露过。这个已知的方法包括将起始物奥塔诺A通过微生物转化成奥塔诺新X，然后再化学合成为2-氨基-奥塔诺新A或通过全合成生成2-氨基-奥塔诺新A，最后通过酶转化得到奥塔诺新G。
然而，这个已知的方法有一些问题，即微生物转化需要大量的微生物细胞，其反应时间也较长等等。另一方面，由于所有化学合成在产量方面遇到问题以致使这个方法不适宜工业生产。
因此，本发明对适合于大量生产奥塔诺新G的方法进行了广泛的研究，从而完成了本发明。
因此，本发明的目的是提供工业规模生产奥塔诺新-G（下文只简称为OXT-G）的方法。
本发明提供生产OXT-G的方法，其中包括由式（Ⅰ）代表的烷氧基化的2-氨基-奥塔诺新-A（简称烷氧基-2-氨基-OXT-A）的氢解，得到2-氨基奥塔诺新-A（简称2-氨基-OXT-A），然后将其6-位的
转变成
。
本发明涉及生产OXT-G的方法，其中包括氢解通式（Ⅰ）
（其中R1代表低级烷基）代表的烷氧基-2-氨基-OXT-A（包括其盐），以除去烷氧基，得到由下式代表的2-氨基-OXT-A（包括其盐），
然后将其6-位的
转变成
。
本发明也涉及由通式Ⅱ代表的，用作合成OXT-G中间体的奥塔诺新衍生物，
〔其中Y代表：
（其中R1代表低级烷基）〕。
通式（Ⅰ）代表的烷氧基-2-氨基-OXT-A的氢解可在溶剂中经催化还原来进行。
只要不抑制反应，任何溶剂都能用;然而，一般应用极性溶剂，例如，极性有机溶剂，水或水和极性有机溶剂的混合物。作为极性有机溶剂最好用低级醇，如甲醇，乙醇等。
可用普通催化还原所使用的催化剂有：铂类催化剂，钯类催化剂，镍类催化剂，钴类催化剂等等。一般使用钯类催化剂如钯-炭等。
反应一般在氢气存在下，在大约0℃-150℃，于常压至大约1-20大气压下进行。
反应时间可随催化剂种类或反应温度的不同而改变，没有一定期限，但大约为1-10小时反应就足够完成。
为形成2-氨基OXT-A的盐采用以下步骤。
将2-氨基-OXT-A悬浮于水，将酸加入悬浮液以溶解2-氨基-OXT-A。然后，加入适宜的溶剂到溶液中，使盐结晶。为成盐可加任何酸，只要其为药用的即可。最好是盐酸，硫酸，磷酸等等。
通式（Ⅰ）或（Ⅱ）中低级烷基的例子包括含1-6个碳原子的烷基，最好是1-4个碳原子，如甲基，乙基，丙基和丁基等。
为把6-位的
转化成
，化学方法或酶方法都可使用，但一般用酶方法。可使用的酶有腺苷脱氨酶，腺苷酸脱氨酶等。这些酶市场上可买到，例如西格玛公司大量制造的EC3.5.4.4，如腺甙脱氨酶，和由西格玛公司制造的（目录No.A-1907）5′-腺苷酸脱氨酶，腺苷酸脱氨酶制或由阿玛诺制药有限公司，制造的（“脱氨酶”一商标名DEAMIZYME）。这些酶可以不是纯品，而是微生物的培养物和其处理物，或由动物组织收集的产物，只要含有这些酶就都可使用。
为用这些酶由2-氨基-OXT-A生产OXT-G，使2-氨基-OXT-A和这些酶在含水溶剂中例如水或水和极性溶剂的混合溶剂（低级烷醇等）。PH大约5-9，最好6-8，温度大约10-70℃，较好为大约20-50℃，最好为大约20-40℃进行反应。溶剂以使用缓冲液为宜，最好是PH稳定的磷酸盐缓冲液。一般说来，可用大约0.05-2.5M的，最好用大约0.1-2.0M磷酸盐缓冲液（PH大约5-8）。
因为所用酶的量随酶的纯度等不同而改变，所以规定酶的一般用量范围是困难的，但最好用例如西格玛公司生产的A-1907（腺苷酸脱氨酶），用量大约10，000-50，000单位/1摩尔2-氨基-OXT-A。所使用的适宜的量大约为20，000-30，000单位。
对于西格玛公司制造的EC-3.5.4.4，（腺苷脱氨酶），每1摩尔2-氨基-OXT-A最好用2，000-200，000单位。用大约25，000-50，000单位最好。在这种情况，酶反应法可按EP-A-0291971叙述的方法进行。
为由反应液分离产物，可采用转化的方法。为了分离，用其在水或有机溶剂中溶解度的差别，采用活性炭，吸附树脂或离子交换树脂等吸附-脱吸附方法并可将它们适当配合使用。
例如，将2-氨基-OXT-A与酶反应，使反应溶液通过多孔树脂填充的柱以吸附其中产物，然后用水洗脱、浓缩挥发至干，或用水-低级烷醇（甲醇、乙醇等）混合溶剂洗脱，浓缩所要馏分并挥发至干来制备OXT-G无色结晶。如果需要和希望的话，得到的OXT-G可用交联葡聚糖凝胶等进一步纯化。
在本发明中用作粗品的通式（Ⅰ）代表的烷氧基-2-氨基-OXT-G可由以下步骤生产。
（Ⅰ）烷氧基-2-氨基-OXT-A的生产方法：
也就是说，在奥塔诺新A（OXT-A）转变成N-氧化物以后，氰基经噁二唑环在氨基上取代。得到的N-氧化物进行烷基化，然后开环重排再关环得烷氧基-2-氨基-OXT-A（化合物⑤）。以下分别详述各步。
第一步：
奥塔诺新A（OXT-A）用适当的氧化剂进行氮-氧化。氧化剂包括间-氯过氧苯甲酸，过氧乙酸，过氧化氢等。根据OXT-A量，氧化剂大约可用0.5-5当量。反应可在0℃-100℃范围的温度进行。
以上所说的反应一般在适当的溶剂中进行。可用的反应溶剂为极性有机溶剂如醋酸，丙酮，二氧六环，甲醇，乙醇等，可包括水。反应也可在由非极性有机溶剂如氯仿，乙酸乙酯等和水组成的两层溶剂系统进行。OXT-A（化合物①）的N-氧化物可用乙酸乙酯提取，随后用柱层析除去试剂加以纯化。
第二步：
在这一步，卤化氰与化合物①反应形成噁二唑环。卤化氰的实例包括溴化氰，碘化氰等。卤化氰可用大约0.5-10等当量。反应温度般在大约0℃至100℃之间。
第三步：
在这一步，用氨饱和的醇除掉化合物②盐酸盐中的氯化氢。所用溶剂，最好是有机溶剂如甲醇，乙醇等。反应在大约0℃-60℃的温度范围进行。
第四步：
化合物③的烷基化在适宜的溶剂中，在大约0℃至溶剂沸点约150℃温度，在碱存在下进行。反应一般在常压但也可在加压下进行。所选用的溶剂为极性溶剂如二甲基甲酰胺，丙酮，吡啶等。所用碱的实例包括单，双，三低级烷胺如三乙胺，二异丙基乙胺等。所用的烷基化剂，即卤代烷如碘甲烷，碘乙烷等。
第五步：
在这一步，通过在极性溶剂中加热使化合物④的碱部分受到碱作用开环，重排，然后关环。所使用的碱为碱金属氢氧化物，例如，氢氧化钠，氢氧化钾，和碱土金属氢氧化物等。此外，有机碱如三乙胺等也可应用。所选用的极性溶剂为醇溶剂如甲醇水溶液，乙醇水溶液等。加热在大约30℃-150℃的范围，但一般范围在大约50℃-80℃进行。
除非不方便，在1-5步的每一步不必分离产物。这些步骤可以连续地几步一批进行。例如，第二步至第四步也可用极性溶剂如二甲基甲酰胺等连续地进行。
实例1
（1）2-氨基-OXT-A的合成：
将16g10%钯炭（Pd-c）加到53.8g烷氧基-2-氨基-OXT-A（化合牧⑤）（R＝乙基）的50%乙醇水溶液中，在氢气存在下，于95-105℃，12-14大气压下进行氢解。滤掉催化剂后，浓缩溶剂。剩余物用500ml热水结晶，得34.4g2-氨基-OXT-A粗品。用150ml热水洗粗产物，得32.7g2-氨基-OXT-A.1/2H2O
2-氨基-OXT-A.1/2H2O：FD-MS m/z;266（M+）
UV：
nm;256，278
NMR（200MHz，DMSO-d6，TMS）ppm;8.30（1H，s，8-H），6.80（2H，bs，NH2），6.23（1H，d，J＝5.84Hz，1′-H），5.88（2H，bs，NH2），5.39（1H，t，OH），5.0（1H，t，OH），4.48（1H，m，3′-H），3.50-3.80（3H，m）
元素分析：
C H N
理论值（%）：43.94 5.49 30.90
实测值（%）：43.63 5.30 30.53
（2）2-氨基-OXT-A盐（盐酸盐）的合成：
在33ml水中悬浮5.0g2-氨基-OXT-A.1/2H2O，把3.42ml盐酸（HCl：20%）加到悬浮液中以溶解该盐，然后把33ml乙醇加入该溶液。混合物在5℃放置20小时，将沉淀过滤，用少量50%乙醇水溶液洗涤，再用少量乙醇洗涤。减压干燥后，得29.3g2-氨基-OXT-A.HCl。
2-氨基-OXT-A.HCl：分子式：C10H14N6O3
HCl
元素分析
C H N cl
理论值（%）：40.04 5.02 28.48 10.31
实测值（%）：38.48 5.00 27.76 11.71
NMR（200 MHz，D2O）ppm;8.30（1H，s，8-H），6.29（1H，d，J＝4.8Hz，1′-H），4.65（1H，m，3′-H），3.60-3.95（5H，m）
（3）OXT-G的合成：
把2.0g2-氨基-OXT-A溶于300ml1/10M磷酸缓冲液（PH6.5）以后，将200单位的5′-腺苷酸脱氨酶（西格玛公司制造，A-1907）加入该溶液，然后在37℃搅拌50小时。反应液通过用MCI GEL
CHP20（300ml）填装的层析柱，反应产物被吸附于上面，用水洗脱产物。收集在硅胶板（TLC）的Rf值大约为0.42〔展开剂：正-丁醇-醋酸-水（4∶1∶2）〕的馏分，减压浓缩至干得1.8g为无色结晶的OXT-G（产率90%）。
FD-MS：268（M+H）+
UV：λpH 6.0 max（log ε）253.5nm（4.09）
NMR（400MHz，D2O）δppm：3.69-3.87（5H，m），4.66-4.69（1H，m），6.29（1H，d），8.17（1H，s）
（4）OXT-G的合成：
将2g2-氨基-OXT-A溶于300ml1/10M磷酸缓冲液（PH6.5）以后，将8.0g5′-腺苷酸脱氨酶（阿玛诺制药有限公司制造DEAMIZYME）加入该溶液，然后在37℃搅拌70小时。过滤除去反应液中的不溶物以后，滤液通过用50ml活性炭粉（和光（Wako）纯化学工业股份有限公司制造的层析用品）填装的层析柱。用水洗涤后，用50%甲醇水溶液洗涤。浓缩所要馏分至干，得OXT-G粗品。粗品溶于50ml水，将溶液中的OXT-G吸附于MC′I GEL
CHP20（300ml），随后用水洗脱。浓缩所要馏分，减压蒸发至干得1.5g的为无色结晶的OXT-G（产率，75%）。
用作原料的烷氧基-2-氨基-OXT-A合成如下。
用OXT-A合成烷氧基-2-氨基-OXT-A（化合物⑤）
（a）化合物①的合成：
150gOXT-A溶于2.2升水和1升甲醇的混合物后，把0.75升的139g间-氯过氧苯甲酸在甲醇中的溶液加到上述溶液中。避光室温下搅拌18小时，再加0.15升的28g间-氯过氧苯甲酸在甲醇中的溶液，再搅拌5小时。
滤除不溶物以后，将滤液浓缩至2升，浓缩液用1.5升乙酸乙酯提取2次。将水相浓缩至1.5升后，加入0.5升水。混合物通过用2.0升MCI GEL
CHP20装的层析柱。收集通过的液体和洗涤的液体（8.2升）浓缩至干得146.4g化合物①（产率91.7%）。
化合物①：FAB-MS m/z;268（M+H）+
NMR（60MHz，D2O）ppm;8.87（1H，s），8.73（1H，s），6.71（1H，d），4.70（1H，m），3.99-4.30（5H，m），4.66（1H，m，3′-H）
（b）化合物②的合成：
将129.3g化合物①溶于5.7升甲醇后，加入0.45升55.5g溴化氰甲醇溶液。混合物在室温搅拌2小时。
化合物②形成沉淀，为进一步沉淀该化合物，把3.0升乙酸乙酯加入混合物，随后搅拌20分钟。过滤沉淀的结晶，用乙酸乙酯洗涤，减压干燥后，得146.48g（产率81.1%）的化合物②为无色结晶。母液浓缩，用1升甲醇和1升乙酸乙酯结晶。用上述相同步骤，得13.26g（产率7.3%）的化合物②为无色结晶
化合物②：FD-MS m/z;294（M+H-Br）+，
IR（KBr）;1720cm-1（C＝NH）
NMR（200MHz，DMSO-d6TMS）ppm;
10.70（1H，bs，NH），10.13（1H，s，8-H），9.35（1H，s，2-H），6.61（1H，d，J＝4.84Hz，1′-H），4.70（1H，m），2.50（3H，m）
UV
nm：223，283
（c）化合物③的合成：
将159.6g化合物②悬浮于6升甲醇后，加入1.6升的氨饱和的甲醇（化合物②溶解）。溶液在室温搅拌1.5小时。反应液浓缩到原体积的一半，过滤沉淀的无色结晶。该结晶用少量甲醇洗涤后，减压干燥，得118.1g（产率94.6%）化合物③
化合物③：FD-MS m/z;293（M+H）+，
IR（KBr）;2170cm-1（N-C≡N），1220cm-1（N-O）
UV
nm;247，293
NMR（200MHz，D2O）ppm：8.55（1H，s，8-H），8.42（1H，s，2-H），6.46（1H，d，J＝5.49Hz，1′-H），4.70（1H，m，3′-H），3.72-4.00（5H，m）
（d）化合物④的合成：
将109.06g化合物③悬浮于1.1升N，N-二甲基甲酰胺后，加入85.2ml三乙胺和60.6ml碘乙烷。混合物在室温搅拌2小时。减压浓缩除掉溶剂。剩余物溶于1.4升热水放于室温，产生的胶冻样沉淀过滤，得118.47g（产率：99.2%）化合物④的粗品。
化合物④：
FD-MS m/z;320（M）+
IR（KBr）;2180cm-1（C N）
UVλMeOH maxmm：220，285
NMR（200MHz，CD3OD，TMS）ppm：8.84（1H，s，8-H），8.68（1H，s，2-H），6.52（1H，d，J＝5.78Hz，1′-H），4.69（1H，m，3′-H），4.43（2H，q，J＝7.01Hz，-CH2-CH3），3.65-3.97（3H，m），1.44（3H，t，J＝7.01Hz，-CH2-CH3）
（e）化合物⑤的合成：
将107.6g化合物④悬浮于2.3升水后，加入86ml5N氢氧化钠。混合物在室温搅拌2.5小时。用Dowex50（H+）（一种离子交换树脂）把反应液的PH调至7.3，滤出树脂。往滤液加2.3升乙醇。混合物加热回流30分钟，所得反应液用于下一步。
化合物⑤：FD-MS m/z;310（M）+
UV
nm;280
NMR（200MHz，DMSO-d6，TMS）ppm;9.70（1H，bs，NH），8.07（1H，s，8-H），6.60（2H，bs，NH2），6.11（1H，d，J＝5.95Hz，1′-H），5.20（1H，t，OH），4.96（1H，t，OH），4.46（1H，m，3′-H），3.98（2H，q，J＝7.04Hz，OCH2-CH3），3.40-3.70（5H，m），1.05（3H，t，J＝7.04Hz，-OCH2-CH3）
Claims (9)
1、生产由下式代表的奥塔诺新G的方法，其
特征在于：(1)氢解通式(I)(其中R1代表低级烷基)
代表的烷氧基化的2-氨基-奥塔诺新A以转化成由下式代表的2-氨基-奥塔诺新A，然后把
其6-位的
转化成
。
2、根据权利要求1的方法，其中所得6-位的
转变成
是用腺苷脱氨酶或腺苷酸脱氨酶进行的。
3、根据权利要求1的方法，其中所说烷氧基化的2-氨基-奥塔诺新A的氢解是在极性溶剂中经催化还原进行的。
4、根据权利要求1的方法，其中所说的氢解是在0℃-150℃的温度进行的。
5、根据权利要求2的方法，其中所说的转化是在含水溶剂中，于PH值大约5-9，反应温度大约10℃-70℃下进行的。
6、根据权利要求5的方法，其中所说的转化是在PH值大约6-8，反应温度为大约20℃-50℃下进行的。
7、根据权利要求1的方法，其中所说的由式（Ⅰ）代表的烷氧基化的-2-氨基-奥塔诺新A
是（1）烷基化下式代表的氰化的奥塔诺新A的N-氧化物，
得到下式（其中R1代表低
烷基）代表的氰基-N-烷氧基-奥塔诺新A，（2）然后用碱处理该化合物，（3）中和，和（4）加热来制备的。
8、由通式代表的奥塔诺新衍生物或其盐。
其中Y代表：
其中R1代表低级烷基。
9、生产2-氨基-奥塔诺新A的方法，其特征在于：氢解通式（Ⅰ）代表的烷氧基化的2-氨基奥塔诺新A
（其中R1代表低级烷基）。
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