CN104706661A - 复方蒙脱石聚维酮碘外用散剂及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗皮肤溃疡的复方蒙脱石聚维酮碘外用散剂及其制备方法和应用。该外用散剂由以下原料按质量份制成：蒙脱石70～90份、聚维酮碘3～5份、羟丙基纤维素27～45份。本发明还提供该外用散剂的制备方法和制药用途。该外用散剂是药用活性成分为蒙脱石、聚维酮碘和药用稀释剂或载体混合的药物组合物，该组合物经皮肤外用药物给药的形式，其剂型为散剂，对不同时期的褥疮还是对糖尿病并发症引起的皮肤溃疡的治疗，都显示了它具有杀菌、干燥脱水、收敛生肌作用。

Description

复方蒙脱石聚维酮碘外用散剂及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及一种药物组合物及其制备方法和应用，特别涉及一种治疗皮肤溃疡的复方蒙脱石聚维酮碘外用散剂及其制备方法和应用，属于医药技术领域。

背景技术

皮肤溃疡是各种原因引起的皮肤慢性感染性溃疡，是由于组织缺血、坏死引起的皮肤或黏膜缺损，由于局部组织营养状态差，血液循环障碍及抵抗力低下，在此基础上出现反复感染形成恶性循环。因其迁延不愈及愈后极易复发等特点，成为医学临床中颇为棘手的难题。本病属中医“疮疡”、“臁疮”、“席疮”范畴。

目前，褥疮·皮肤溃疡的治疗分为全身疗法和局部治疗。全身支持疗法，补充高能饮食，纠正贫血和低蛋白血症。由于长期营养不良，致使皮肤抵抗力低下，皮肤弹性减弱，脂肪层较薄，机体免疫力降低，因此对病人要进行有针对性的饮食护理，给予病人充足合理的营养素，满足病人对营养的需求，要给予高蛋白、高热量、高维生素、富含纤维素饮食，增强机体抵抗力，预防褥疮的发生。局部治疗法是对创伤面进行治疗，根据褥疮不同临床时期，采取相应的治疗措施。

局部治疗可分为物理治疗及药物治疗。紫外线照射：紫外线具有杀菌、消炎及干燥作用,对各类细菌感染创面均有较好的杀菌作用。红外线照射：在促进血液循环，增强细胞功能及局部抵抗力的同时，可使创面干燥，减少渗出，有利于组织的再生与修复。

目前临床上采用的物理治疗有：特定电磁波治疗仪辐射治疗、高频电疗和直流电离子导入、WP宽谱治疗仪局部照射、热气流仪吹烤、氧气吹气疗法等。物理疗法适用于临床上Ⅰ～Ⅱ期褥疮的治疗。其功效具有消肿、消炎止痛改善褥疮局部血液微循环、促进剖面修复与再生、控制厌氧菌、加快创面干燥、提高组织含氧量，从而加速褥疮愈合。

局部药物疗法临床上多采用消炎、杀菌药物，如：苯妥英、盐酸环丙沙星、高原霉素、紫草提取物等。其药物的作用机理为：苯妥英—能促进纤维细胞的增殖和胶原的沉淀，使分泌物明显减少，刺激新鲜肉芽组织向表面生长。盐酸环丙沙星—对褥疮致病菌有较强的杀菌作用，能迅速有效地控制疮面感染。高原霉素—铝离子和微量的汞离子作用于褥疮表面，能吸附毒素，使菌体蛋白沉淀凝固，起抑菌杀菌作用，并能吸收伤口创面的渗液，促其干燥，促进溃疡面结痂愈合。紫草提取物—具有清热活血、祛腐生肌、收敛止痛；有利于组织再生及疮面愈合。

目前临床上一般采用传统治疗褥疮的方法即为尽可能地保持伤口干燥，以防止发生细菌感染，吸收和排除伤口渗液，但这些方法也存在缺陷，可使伤口脱水、结痂，在痂皮中混有一些表皮细胞，这些细胞被迫移向干燥痂皮下深处，从而延长了褥疮的愈合过程。

总之，以上治疗方法都存在不同程度的缺陷，使临床应用受到很大限制。为满足广大患者的临床需求，因此,本领域技术人员多年来一直在寻求一种能够研制开发出安全高效，使用方便的治疗皮肤溃疡的外用药物以丰富临床用药。

按照中国药典2010版以及欧洲药典、美国药典用于烧伤或严重创伤的乳膏剂、软膏剂、凝胶剂，应是无菌制剂。制剂所用的原料药、辅料以及生产条件不灭菌或灭菌方法不当的话，在临床上容易产生二次染菌，造成创伤面更难愈合，治疗效果很不理想或对溃疡面产生更大的危害。此外，专用于治疗皮肤溃疡(褥疮、烫伤溃疡、小腿部溃疡、帯状疱疹后溃疡、糖尿病性溃疡、术后溃疡)的蒙脱石外用药物，特别是复方蒙脱石聚维酮碘外用散剂制剂尚未见报道。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种治疗皮肤溃疡的复方蒙脱石聚维酮碘外用散剂，本发明还提供该外用散剂的制备方法和应用。

术语说明：

本发明所述的皮肤溃疡，是指褥疮溃疡、烫伤溃疡、小腿部溃疡、帯状疱疹后溃疡、糖尿病性溃疡、术后溃疡。

室温：是指实验操作所处的环境温度，控制在15～30℃范围内。

本发明通过以下技术方案实现：

一种治疗皮肤溃疡的复方蒙脱石聚维酮碘外用散剂，由以下原料按质量份制成：

蒙脱石                      70～90份

聚维酮碘                    3～5份

羟丙基纤维素                27～45份。

根据本发明，优选的；

一种治疗皮肤溃疡的复方蒙脱石聚维酮碘外用散剂，由以下原料按质量份制成：

蒙脱石                      75～85份

聚维酮碘                    3～4份

羟丙基纤维素                27～35份。

根据本发明,进一步优选的；

一种治疗皮肤溃疡的复方蒙脱石聚维酮碘外用散剂，由以下原料按质量份制成：

蒙脱石                      75份

聚维酮碘                    3份

羟丙基纤维素                   27份；

或者,一种治疗皮肤溃疡的复方蒙脱石聚维酮碘外用散剂，由以下原料按质量份制成：

蒙脱石                          85份

聚维酮碘                        4份

羟丙基纤维素                    35份；

或者,一种治疗皮肤溃疡的复方蒙脱石聚维酮碘外用散剂，由以下原料按质量份制成：

蒙脱石                          80份

聚维酮碘                        3.5份

羟丙基纤维素                    30份。

本发明所述的复方蒙脱石聚维酮碘外用散剂,其中所述的蒙脱石为药用蒙脱石、所述的聚维酮碘为药用聚维酮碘,本发明所使用的原辅料未特别说明的均为常规市购产品。

根据本发明，所述复方蒙脱石聚维酮碘外用散剂的制备方法，包括如下步骤：

(1)按配比称取蒙脱石、聚维酮碘、羟丙基纤维素备用；

(2)将蒙脱石放入干热灭菌柜内，温度为250～350℃灭菌，灭菌时间为120min，降至室温备用；

(3)取羟丙基纤维素，粉碎，过325目的药用筛备用；

(4)将步骤(3)的物料在环氧乙烷灭菌柜进行灭菌，温度为40～60℃，压力为35～50Kpa，灭菌时间为3～6h，备用；

(5)在无菌区内，将聚维酮碘步骤(2)、步骤(4)的物料投入混料机中进行混合即得；

(6)包装，检验，入库。

就制备方法而言，以上是本发明的优选方法，但不限于此。制备方法中所使用的设备均按照现有技术。

本领域的技术人员根据其熟知的知识，可以适当加以调整。以上所述复方蒙脱石聚维酮碘外用散剂制备方法中为特别限定的，可参照现有技术。

本发明还提供复方蒙脱石聚维酮碘外用散剂在制备治疗皮肤溃疡的药物中的应用。所述的皮肤溃疡，包括褥疮溃疡、烫伤溃疡、小腿部溃疡、帯状疱疹后溃疡、糖尿病性溃疡、术后溃疡。

本发明所述的制备方法中复方蒙脱石聚维酮碘外用散剂质量标准如下、但不限以下所述复方蒙脱石聚维酮碘外用散剂标准。

复方蒙脱石聚维酮碘外用散剂

本品含蒙脱石应为标示量的97.0～110.0％；含聚维酮碘按有效碘(I)计算，应为标示量的8.5～11.5％。

【性状】复方蒙脱石聚维酮碘外用散剂为黄色散剂。

【鉴别】

1、取4g复方蒙脱石聚维酮碘外用散剂，加水50ml搅拌后,过滤，取滤饼用300ml水反复冲洗三次，取滤饼在105℃烘干，上述得到的蒙脱石研磨成细粉；取细粉适量，置于载样架上，将载样架放入干燥器(含饱和氯化钠溶液，20℃时相对湿度约75％)中约12小时后取出，将载样架上的样品压平，按照X-射线粉末衍射法(中国药典2010年版二部附录IX F)测定，在衍射角(2θ)2⁰至80⁰的范围内扫描，蒙脱石外用散剂X-射线衍射图谱。与蒙脱石标准品X-射线衍射图谱的蒙脱石特征峰〔衍射角(2θ)分别约为5.8⁰、19.8⁰和61.9⁰〕一致。

2.取本品约1g，加水50ml，振摇后，过滤，滤液照下述方法试验。

(1)取溶液1～5滴，加水10ml与淀粉指示液1滴，即显蓝紫色。

【检查】

粒度 照粒度和粒度分布测定法中国药典2010年版(附录ⅨE)第一法检查，均不得检出大于180μm的粒子。

无菌 照无菌检查法中国药典2010年版(附录ⅪH)检查，应符合规定。

其他 应符合散剂项下有关的各项规定中国药典2010年版二部(附录ⅠF)。

【含量测定】

蒙脱石含量 取4g复方蒙脱石聚维酮碘外用散剂,加水50ml搅拌后,过滤，取滤饼用1000ml水反复冲洗三次，取滤饼在105℃干燥至恒重，即得供试品中所含蒙脱石的重量，计算，即得。

聚维酮碘含量 取复方蒙脱石聚维酮碘外用散剂适量(约相当于聚维酮碘1.0g)，精密称定，置烧杯中，加水120ml，搅拌，过滤，滤液照电位滴定法(中国药典2010年版附录ⅦA)，用硫代硫酸钠滴定液(0.1mol/L)滴定。每1ml硫代硫酸钠滴定液(0.1mol/L)相当于12.69mg的碘(I)。

本发明所述的复方蒙脱石聚维酮碘外用散剂是药用活性成分为蒙脱石、聚维酮碘和药用稀释剂或载体混合的药物组合物，该组合物经皮肤外用药物给药的形式，其剂型为散剂，对不同时期的皮肤溃疡的治疗，都显示了它具有高渗、杀菌、干燥脱水作用。具体特点如下：

1.本发明的制剂中的蒙脱石具有较强的吸水性，能减轻局部创口水肿程度，加速肉芽组织生成，加速愈合，能达到收敛生肌的目的。

2.蒙脱石可将聚维酮碘直接引到细菌表面从而起到较长时间的杀菌作用，其特点是杀菌力强、无味、性能稳定、无刺激性、毒性低，能杀死细菌、病毒、真菌、芽孢及原虫等，对创面愈合无干扰作用。

3.本发明制剂中蒙脱石和聚维酮碘的联合应用从而促进褥疮的快速愈合。将其制成复方剂型完全符合药物用药的特点及临床治疗的特点。

4.经过皮肤外用药物给药，对不同时期的皮肤溃疡(褥疮、烫伤溃疡、小腿部溃疡、帯状疱疹后溃疡、糖尿病性溃疡、术后溃疡)都显示了它具有较好的临床作用。

更为详细的效果实验将在实验例中予以说明。

下面结合实验例对本发明做进一步的说明，但不限于此。

实验例1：蒙脱石灭菌试验

在本发明中，活性成分蒙脱石是由颗粒极细的含水铝硅酸盐构成的层状矿物,由基性火成岩在碱性环境中风化而成，也有的是海底沉积的火山灰分解后的产物，目前市场上的蒙脱石灭菌方法均采用Co⁶⁰辐射方法，国家卫生部有关Co⁶⁰辐照灭菌剂量标准《卫药发1997第38号》通知中，Co⁶⁰辐照灭菌最大剂量为6KGY。由于蒙脱石是一种矿物药物,Co⁶⁰辐照剂量6KGY无法穿透蒙脱石，造成灭菌效果较差，而只有提高Co⁶⁰辐照剂量为15KGY，远远超过国家卫生部规定的6KGY最高剂量。研究蒙脱石灭菌方法是确保蒙脱石药物符合质量标准的前提下，保证蒙脱石药物能够安全使用，具有重大的创新突破。

不同的干热温度和干热时间对蒙脱石干热灭菌效果的比较，见表1：

表1 蒙脱石干热灭菌效果比较

由表1中可分析出：

1.干热温度在160～170℃、170～180℃，干燥时间在120～240min条件下，蒙脱石X-射线衍射图谱符合中国药典2010增补版规定，表明在此条件下干热未对蒙脱石化学结构发生破坏，但无菌检查，不符合规定；

2.干热温度在250～350℃，干热时间在120min，蒙脱石X-射线衍射图谱符合中国药典2010增补版规定，表明在此条件下干热未对蒙脱石化学结构发生破坏，无菌检查，符合规定；

3.干热温度在250～350℃，干热时间在180～240min，无菌检查，符合规定，但对蒙脱石化学结构发生破坏；

4.干热温度在350℃以上时，干热时间在120min，无菌检查，符合规定，但对蒙脱石化学结构发生破坏。

实验例2：羟丙基纤维素灭菌试验

不同的环氧乙烷灭菌压力和时间对羟丙基纤维素灭菌效果的比较，见表2：

表2 羟丙基纤维素环氧乙烷灭菌效果比较

由表2中可分析出：

1.环氧乙烷灭菌压力在10～20Kpa，时间在3～6h条件下，无菌检查，不符合规定。

2.环氧乙烷灭菌压力在20～30Kpa，时间在3～4h条件下，无菌检查，不符合规定。

3.环氧乙烷灭菌压力在20～30Kpa，时间在6h条件下，无菌检查，符合规定。

4.环氧乙烷灭菌压力在35～50Kpa，时间在3～6h条件下，符合规定。

实验例3：原辅料相容性试验

本发明复方蒙脱石聚维酮碘外用散剂研究过程中选用的蒙脱石、聚维酮碘，以及辅料在处方中的应用，需进行原辅料的相容性试验，原辅料相容性试验如下；

将原料与所选辅料按一定比例物理混合，按照中国药典2010版二部(附录ⅪXC)原料药与药物制剂稳定性试验指导原则中影响因素的实验方法，分别在高温60℃±2℃、湿度90％±5％、强光4500±500lx的条件下放置10天，检查放置前后变化。试验结果如下：

1、高温条件原辅料相容性试验

将原辅料按照一定比例混合，暴露置高温60℃±2℃条件下10天取样，检验结果见表3：表3原辅料相容性试验(60℃±2℃)10天。

表3 原辅料相容性试验高温(60℃±2℃)10天

经高温60℃±2℃条件下10天相容性试验，结果显示各原辅料性状、有关物质、含量均无变化。

以上结果表明蒙脱石+聚维酮碘在高温60℃±2℃条件下与辅料相容性良好。

2、光照条件原辅料相容性试验

将原辅料按照一定比例混合，暴露置光照(4500±500lx)条件下10天取样，测定各项指标，结果见表4。

表4 原辅料相容性试验光照(4500±500lx)10天

以上结果表明蒙脱石+聚维酮碘在光照(4500±500lx)条件下与原辅料相容性；经光照(4500±500lx)条件下10天相容性试验，结果显示各原辅料性状、含量，其中聚维酮碘的含量降低，所得蒙脱石+聚维酮碘混合物应避光保存。

3、高湿条件原辅料相容性试验

将原辅料按照一定比例混合，暴露置高湿(90％±5％)条件下10天取样，测定各项指标，结果见表5。

表5 原辅料相容性试验高湿(90％±5％)10天

经高湿90％±5％条件下10天相容性试验，结果显示各原辅料性状、有关物质、含量均无变化。因本法为物料暴露于高湿条件下，故水分有所增加，应密封保存。

以上结果表明蒙脱石+聚维酮碘在高湿90％±5％条件下与辅料相容性良好。综合试验结果表明制剂应密封保存。

实验例4：复方蒙脱石聚维酮碘外用散剂对实验性皮肤溃疡促愈作用的实验

1.供试药物

药物与试剂：取实施例1的复方蒙脱石聚维酮碘外用散剂作为供试品，百多邦(中美天津史克制药有限公司生产)，批准文号:国药准字H10930046；生理盐水(上海百特医疗用品有限公司)，批准文号：国药准字H20013250。

2.供试动物

由山东大学非临床研究中心的Ⅱ级中国白家兔45只，体重1.8～2.5kg/只

3.饲养条件

将动物置于管理条件为温度21～25℃、湿度50～70％、通风次数12～16次/小时、照明时间为8小时/天(9:00～17:00)的饲养室内，饮用水是自来水可自由摄取。

4.方法和结果

家兔皮肤溃疡模型制作方法及分组选择体重为1.8～2.5kg重的Ⅱ级同龄中国白家兔45只,在家兔左侧臀部剪去3cm×3cm的毛，再用8％(w/w)的硫化钠将毛脱尽，常规消毒后，用2％(2mg/ml)利多卡因局部麻醉，手术切除直径2cm×2cm的皮肤全层1块，用金黄色葡萄球菌(含50亿个/mL)感染创面，术后第3天溃疡形成后，切取局部组织在显微镜下观察，均见炎性渗出物及坏死组织，坏死达肌层。随机分为治疗组(复方蒙脱石聚维酮碘外用散剂组)、对照组(百多邦组)和空白组(生理盐水组),每组15只，分别外用复方蒙脱石聚维酮碘外用散剂、百多邦、生理盐水换药。

5.观察方法

(1)动态观察溃疡面坏死组织脱落及周围组织生长情况；

(2)换药3次和6次溃疡面收缩情况；

(3)各组溃疡愈合的时间。

6.实验结果

造模3、6、9d观察情况造膜后进行肉眼观察并切取创缘及创面组织，进行病理切片镜检，动态观察溃疡面坏死组织脱落及周围组织生长情况。

(1)第3天肉眼观察:治疗组可见少量分泌物，坏死组织部分脱落，周围有少量新鲜肉芽组织。对照组可见较多分泌物，坏死组织小部分脱落，周围有少量肉芽组织。空白组可见大量分泌物，坏死组织无明显脱落，周围无新生肉芽组织。镜检结果。(见表6)

(2)第6天肉眼观察:治疗组仅见极少量分泌物，坏死组织已脱落，溃疡面缩小，部分愈后。对照组见少量分泌物，坏死组织基本脱落，肉芽组织新鲜。空白组可见较多脓液，坏死组织部分脱落，有新鲜肉芽组织。镜检结果。(见表7)

(3)第9天肉眼观察:治疗组溃疡面已完全愈合。对照组溃疡面变浅，部分愈合。空白组可见少量分泌物，肉芽组织新鲜，溃疡面缩小。镜检结果。(见表8)

表6 3组实验第3d观察情况(例)

组别	n	溃疡	炎细胞	出血	水肿	肉芽组织	愈合
								空白组	15	15	15	9	6	0	0
对照组	15	15	15	6	6	6	0
								治疗组	15	15	15	3	3	15	0

表7 3组实验第6d观察情况(例)

组别	n	溃疡	炎细胞	出血	水肿	肉芽组织	愈合
								空白组	15	15	15	0	0	6	0
对照组	15	15	15	0	0	15	0
								治疗组	15	12	12	0	0	12	3

表8 3组实验第9d观察情况(例)

组别	n	溃疡	炎细胞	出血	水肿	肉芽组织	愈合
								空白组	15	15	15	0	0	15	0
对照组	15	9	9	0	0	9	6
								治疗组	15	0	0	0	0	0	15

以上实验结果表明，复方蒙脱石聚维酮碘外用散剂对家兔实验性皮肤溃疡有促进愈合的作用。

换药3次和6次后溃疡面收缩率(见表9～10)

表9 治疗3次后各组溃疡面收缩比较(x±s)

组别	n	收缩面积(mm2)
			空白组	15	85.6±14.8a
对照组	15	99.5±18.3a
			治疗组	15	191.3±17.4

注:治疗组、对照组与空白组比较，^aP<0.01(q检验)

表10 治疗6次后各组溃疡面收缩比较(x±s)

组别	n	收缩面积(mm2)
			空白组	15	19.3±4.7a
对照组	15	21.5±4.5a
			治疗组	15	127.6±11.3

注:治疗组、对照组与空白组比较,^aP<0.01(q检验)

上述两表方差分析表明：各治疗方法促进溃疡面收缩比较差异有统计学意义，其中以治疗组最快，对照组次之，空白组则大大慢于其它两组，q检验分别比较两表，治疗组、对照组与空白组溃疡面收缩率差异有统计学意义(P<0.01)；而空白组与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)。各组溃疡愈合时间比较(见表11)

表11 各组溃疡愈合时间比较(x±s)

组别	n	收缩面积(mm2)
			空白组	15	7.3±1.2a
对照组	15	10.0±1.5ab
			治疗组	15	17.2±2.1

注:治疗组、对照组与空白组比较，^aP<0.01；治疗组与对照组比较^bP<0.05

方差分析结果表明:各组溃疡愈合时间差异有统计学意义(P<0.05),其中以治疗组最短。q检验结果:治疗组、对照组与空白组差异有统计学意义(P<0.01),治疗组与对照组差异亦有统计学意义(P<0.05)。

7.结论

(1)复方蒙脱石聚维酮碘外用散剂是由蒙脱石、聚维酮碘药物经加工研制而成。蒙脱石具有生肌之功，且能促使疮面肉芽组织生长，使之愈合；对痢疾杆菌、伤寒杆菌、金黄色葡萄球菌，溶血性链球菌等多种致病细菌均有抑制作用；聚维酮碘有对多种细菌、芽胞、病毒、真菌等有杀灭作用。其作用机制是本品接触创面或患处后，能解聚释放出游离碘发挥杀菌作用。特点是对组织刺激性小，适用于皮肤、黏膜感染。可用于小面积皮肤、黏膜创口的消毒。具有收湿生肌之功，有抑菌、收敛、防腐、保护创面的作用。两药合用，具有收湿生肌之功，有抑菌、收敛、防腐、保护创面的作用。因此，具有促进溃疡愈合的作用。

(2)本实验表明该药能促进溃疡愈合，并初步表明其促进溃疡愈合的机理有以下几方面：

①抗感染作用；我们在实验性家兔溃疡模型中发现，复方蒙脱石聚维酮碘外用散剂治疗第3d、6d、9d的病理切片中发现炎性细胞逐渐减少至消失，复方蒙脱石聚维酮碘外用散剂第6d病理切片中也发现治疗组虽有小溃疡存在，但感染已得到控制，炎症消失；而对照组溃疡趋于愈合，但仍有少量炎性细胞；

②改善局部血液循环；我们在家兔皮肤溃疡模型应用复方蒙脱石聚维酮碘外用散剂治疗后的病理切片中显示毛细血管量增多，且管径较粗，血运较好；

③促进吞噬细胞的渗出、增生；在实验性皮肤溃疡的换药过程中，我们发现用复方蒙脱石聚维酮碘外用散剂换药后，疮面出现了较多脓液，但并不加重溃烂，反而出现新鲜肉芽组织，肉芽颗粒粗大而鲜红，显然是吞噬细胞释放出血管生成和成纤维细胞生成因子，使肉芽的血管大量增生血运良好的结果；

④促进生肌长皮作用；在实验性家兔皮肤溃疡模型外用复方蒙脱石聚维酮碘外用散剂后，切片中我们发现疮面新生肉芽组织增多，色泽鲜红，上皮组织增生活跃，溃疡面的收缩比对照组和空白组快。由于复方蒙脱石聚维酮碘外用散剂具有控制感染，改善局部血液循环，促进吞噬细胞的渗出、增生，促进生肌长皮的作用，使新生的肉芽组织逐渐机化填充了溃疡面，并由新生的上皮组织覆盖，从而完成了溃疡愈合的过程。

实验例5：复方蒙脱石聚维酮碘外用散剂治疗慢性皮肤溃疡的临床实验

1临床资料：观察病例共20例,男13例，女7例，年龄在58～75岁；上肢溃疡6例,腰背部溃疡6例,下肢溃疡8例；溃疡面积最大35CM×10CM，最小3CM×2CM。病因；感染性坏死3例、创伤并发感染4例、下肢静脉曲张溃疡5例、褥疮感染8例。

2治疗方法：

2.1药物：取实施例1的复方蒙脱石聚维酮碘外用散剂作为供试品

2.2用法：在用药前首先清洁创面；如创面边缘有凹凸不平之增生疤痕,或肉芽组织已老化，应将其切除，若创面感染分泌物较多,可用抗生素纱条局部外敷，若创面隆起，肉芽组织水肿时，可用生理盐水湿敷，待肉芽水肿减轻或局部脓性分泌物清除后，再外敷复方蒙脱石聚维酮碘外用散剂。根据创面大小，取适量复方蒙脱石聚维酮碘外用散剂撒敷于创面上，用无菌敷料覆盖加压包扎即可，一般2～3天换药1次，若创面较小者可4～6天换药1次。撒敷复方蒙脱石聚维酮碘外用散剂后，局部可能有疼痛，不必处理。若创面分泌物较少，一般48小时后可干燥形成痂皮；若敷药后，创面有黄色分泌物积存时，应在2～3天内更换敷药，直到创面干燥，无分泌物时，方可延长换药时间，待痂皮完全形成后，即可停止换药，让其自行脱落。

3治疗结果：见表12：

表12 临床实验结果

20例患者均治愈，其中换药1～2次创面愈合3例；换药3～5次创面愈合4例，换药6～8次创面愈合4例；换药9～10次创面愈合4例，换药10次以上创面愈合5例，敷药次数最多者18次。

4结论：慢性皮肤溃疡，由于长期不愈而给患者带来极大痛苦。中医学认为，慢性皮肤溃疡是由于湿热结聚，气滞血疲，使经络气血疲阻，而导致气血运行失常，不能营养肌肤所致。故在治疗本病时，复方蒙脱石聚维酮碘正是根据慢性皮肤溃疡的病机特点组方的。蒙脱石有润养肌肤、解毒生肌之功效，为吸附、收敛之药，能吸附毒物、细菌，对创面具有保护作用，常用于疮疡溃烂外不敛口之症。聚维酮碘有对多种细菌、芽胞、病毒、真菌等有杀灭作用。其作用机制是本品接触创面或患处后，能解聚释放出游离碘发挥杀菌作用。特点是对组织刺激性小，适用于皮肤、黏膜感染。可用于小面积皮肤、黏膜创口的消毒。两药合用，具有收湿生肌之功，有杀菌、收敛、防腐、保护创面的作用。因此，具有促进溃疡愈合的作用。由于收敛作用，使创面干燥、结痴，并能保护创面，因而对于分泌物较多，潮湿、糜烂及肉芽组织生长不良的慢性、迁延性创面效果尤为显著。两药合用，则更有利于促进肉芽组织的健康生长和创面修复，是创伤及手术后等继发感染或坏死、烧伤、下肢静脉曲张所致溃疡的较为理想的外用药物。

综上所述，复方蒙脱石聚维酮碘外用散剂在治疗皮肤溃疡过程中，具有痛苦小、愈合快、疗效好、使用简便、费用低廉的优点，值得临床广泛推广使用。

实验例6：复方蒙脱石聚维酮碘外用散剂的长期稳定性试验

将实施例1制备的复方蒙脱石聚维酮碘外用散剂在上市规定的贮存条件下进行长期稳定性试验，考察复方蒙脱石聚维酮碘外用散剂在运输、保存、使用过程中的稳定性特征，从而作为确定有效期和贮存条件的依据。将采用铝塑包装的复方蒙脱石聚维酮碘外用散剂样品，放置于25℃±2℃、RH60％±10％的恒温、恒湿箱中放置24个月，分别于0、3、6、9、12、18、24个月取样，检测各项质量指标。结果见表13。

表13 复方蒙脱石聚维酮碘外用散剂长期稳定性试验

结果：经长期稳定性24个月的考察，结果显示与0月比较各项指标无明显变化，表明复方蒙脱石聚维酮碘外用散剂在25℃±2℃、RH60％±10％条件下稳定性良好，在规定的各项条件下生产、包装、贮存、运输均不会对本品的质量产生不利影响，可保障临床用药安全有效。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步的说明，但不限于此。

实施例原料说明：

原料名称	生产企业	执行标准
			蒙脱石	山东仙河药业有限公司	中国药典2010版二部增补版
聚维酮碘	海南南杭药业有限公司	中国药典2010版二部
			羟丙基纤维素	湖南尔康制药有限公司	中国药典2010版二部

实施例中所涉及的装置和设备均为散剂生产通用设备，市场可购。说明如下：

干热灭菌柜(型号HDA500)南京长江药机制造有限公司有售；全自动环氧乙烷灭菌柜：型号(200L)滑县红太阳医疗器械有限公司有售；混料机(型号SYH-800)、万能高效粉碎机(型号30B)常州市腾龙药化设备有限公司有售；散剂分装机(型号DXDC-F60)万德汇丰包装机械公司有售。

实施例1：复方蒙脱石聚维酮碘外用散剂的制备

1、原辅材料投料量配比(w/w)：

蒙脱石                      75份

聚维酮碘                      3份

羟丙基纤维素                  27份

2、按照如下方法制备

(1)按配比称取蒙脱石、聚维酮碘、羟丙基纤维素备用；

(2)将蒙脱石放入干热灭菌柜内，温度为250℃灭菌，灭菌时间为120min，降至室温备用；

(3)取羟丙基纤维素，粉碎，过325目的药用筛备用；

(4)将步骤(3)的物料在环氧乙烷灭菌柜进行灭菌，温度为40℃，压力为50Kpa，灭菌时间为6h，备用；

(5)在无菌区内，将聚维酮碘步骤(2)、步骤(4)的物料投入混料机中进行混合即得；

(6)包装，检验，入库。

复方蒙脱石聚维酮碘外用散剂检测结果：

1.鉴别：(1)蒙脱石(2)蔗糖；均呈阳性。

2.含量(w/w)：蒙脱石99.32％，聚维酮碘含碘量11.02％。

3.复方蒙脱石蔗糖外用散剂其它指标均符合规定。

实施例2：复方蒙脱石聚维酮碘外用散剂的制备

1、原辅材料投料量配比(w/w)：

蒙脱石                            85份

聚维酮碘                          4份

羟丙基纤维素                      35份

2、按照如下方法制备

(1)按配比称取蒙脱石、聚维酮碘、羟丙基纤维素备用；

(2)将蒙脱石放入干热灭菌柜内，温度为350℃灭菌，灭菌时间为120min，降至室温备用；

(3)取羟丙基纤维素，粉碎，过325目的药用筛备用；

(4)将步骤(3)的物料在环氧乙烷灭菌柜进行灭菌，温度为60℃，压力为35Kpa，灭菌时间为6h，备用；

(5)在无菌区内，将聚维酮碘步骤(2)、步骤(4)的物料投入混料机中进行混合即得；

(6)包装，检验，入库。

复方蒙脱石聚维酮碘外用散剂检测结果：

1.鉴别：(1)蒙脱石(2)蔗糖；均呈阳性。

2.含量(w/w)：蒙脱石99.01％，聚维酮碘含碘量10.00％。

3.复方蒙脱石聚维酮碘外用散剂其它指标均符合规定。

实施例3：复方蒙脱石聚维酮碘外用散剂的制备

1、原辅材料投料量配比(w/w)：

蒙脱石                        80份

聚维酮碘                      3.5份

羟丙基纤维素                  30份

2、按照如下方法制备

(1)按配比称取蒙脱石、聚维酮碘、羟丙基纤维素备用；

(2)将蒙脱石放入干热灭菌柜内，温度为250℃灭菌，灭菌时间为120min，降至室温备用；

(3)取羟丙基纤维素，粉碎，过325目的药用筛备用；

(4)将步骤(3)的物料在环氧乙烷灭菌柜进行灭菌，温度为50℃，压力为35Kpa，灭菌时间为3h，备用；

(5)在无菌区内，将聚维酮碘步骤(2)、步骤(4)的物料投入混料机中进行混合即得；

(6)包装，检验，入库。

复方蒙脱石聚维酮碘外用散剂检测结果：

1.(1)蒙脱石(2)蔗糖；均呈阳性。

2.含量(w/w)：蒙脱石99.00％，聚维酮碘含碘量9.60％。

3.复方蒙脱石聚维酮碘外用散剂其它指标均符合规定。

Claims (8)

1.一种治疗皮肤溃疡的复方蒙脱石聚维酮碘外用散剂，其特征在于，由以下原料按质量份制成：

蒙脱石        70～90份

聚维酮碘      3～5份

羟丙基纤维素  27～45份。

2.如权利要求1所述的复方蒙脱石聚维酮碘外用散剂，其特征在于，由以下原料按质量份制成：

蒙脱石        75～85份

聚维酮碘      3～4份

羟丙基纤维素  27～35份。

3.如权利要求2所述的复方蒙脱石聚维酮碘外用散剂，其特征在于，由以下原料按质量份制成：

蒙脱石75份

聚维酮碘3份

羟丙基纤维素27份。

4.如权利要求2所述的复方蒙脱石聚维酮碘外用散剂，其特征在于，由以下原料按质量份制成：

蒙脱石        85份

聚维酮碘      4份

羟丙基纤维素  35份。

5.如权利要求2所述的复方蒙脱石聚维酮碘外用散剂，其特征在于，由以下原料按质量份制成：

蒙脱石        80份

聚维酮碘      3.5份

羟丙基纤维素  30份。

6.如权利要求1～5任一项所述的所述复方蒙脱石聚维酮碘外用散剂的制备方法，包括如下步骤：

(1)按配比称取蒙脱石、聚维酮碘、羟丙基纤维素备用；

(2)将蒙脱石放入干热灭菌柜内，温度为250～350℃灭菌，灭菌时间为120min，降至室温备用；

(3)取羟丙基纤维素，粉碎，过325目的药用筛备用；

(4)将步骤(3)的物料在环氧乙烷灭菌柜进行灭菌，温度为40～60℃，压力为35～50Kpa，灭菌时间为3～6h，备用；

(5)在无菌区内，将聚维酮碘步骤(2)、步骤(4)的物料投入混料机中进行混合即得；

(6)包装，检验，入库。

7.如权利要求1～5任一所述的复方蒙脱石聚维酮碘外用散剂在制备治疗皮肤溃疡的药物中的应用。

8.如权利要求7所述的应用，其中所述的皮肤溃疡包括褥疮溃疡、烫伤溃疡、小腿部溃疡、帯状疱疹后溃疡、糖尿病性溃疡、术后溃疡。