CN104703592A

CN104703592A - 治疗轻度和中度阿尔茨海默病的方法

Info

Publication number: CN104703592A
Application number: CN201380051206.0A
Authority: CN
Inventors: C·奥兰迪; D·J·克拉克; I·M·格里梅斯; M·C·瓦尔卡西-洛佩兹; M·J·考斯图拉
Original assignee: Trans Tech Pharma Inc
Current assignee: vTv Therapeutics LLC
Priority date: 2012-10-05
Filing date: 2013-10-02
Publication date: 2015-06-10
Also published as: IL237730B; SG10201702648YA; AU2013327450B2; HK1207004A1; NZ739521A; CN110292638A; AU2018203434A1; NZ705813A; JP6894940B2; CA2886785C; CA2886785A1; SG11201502210VA; EP2903606A1; BR112015007641A8; EA201590687A1; JP6566868B2; JP2019163301A; MX2015003732A; IN2015DN03734A; AU2013327450A1

Abstract

本发明涉及使用[3-(4-{2-丁基-1-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-苯氧基)-丙基]-二乙胺(“化合物I”)或其药学上可接受的盐的治疗方法。在不同的实施方案中，所述治疗方法包括治疗阿尔茨海默型轻度至中度痴呆、糖尿病、失眠症和其它适应征。本发明还涉及包含化合物I或其药学上可接受的盐的药物组合物。

Description

治疗轻度和中度阿尔茨海默病的方法

发明领域

本发明涉及治疗患有轻度至中度阿尔茨海默型痴呆的个体的方法，通过施用有效量的[3-(4-{2-丁基-1-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-苯氧基)-丙基]-二乙胺(“化合物I”)来进行。本发明还涉及抑制具有轻度至中度阿尔茨海默病的个体的高级糖基化终产物(RAGE)的受体与RAGE配体的相互作用的方法。本发明还涉及治疗糖尿病和葡萄糖代谢减少、包括患有轻度至中度阿尔茨海默病的个体的糖尿病和葡萄糖代谢减少的方法。另外，本发明涉及治疗个体、包括那些患有轻度至中度阿尔茨海默病的个体的失眠症或睡眠起始潜伏期的方法。

发明背景

RAGE和疾病的治疗

高度聚糖化作用终产物的受体(RAGE)是细胞表面分子的免疫球蛋白超家族的成员。RAGE的胞外(N-末端)结构域包括3个免疫球蛋白-型区、1个V(可变)型结构域、随后是2个C-型(恒定)结构域(Neeper等人,J.Biol.Chem.267:14998-15004(1992))。单一跨膜跨度结构域和短的高度带电荷的胞质尾跟随胞外结构域。可以通过使RAGE蛋白水解分离N-末端胞外结构域，生成由V和C结构域组成的可溶性RAGE(sRAGE)。

RAGE在大多数组织中表达，特别是，可在胚胎发生期间在皮质神经元中找到(Hori等人，(1995))。增加的RAGE水平也在老化组织中发现(Schleicher等人，J.Cl in.Invest.99(3):457-468(1997))和在糖尿病性视网膜、脉管系统和肾中发现(Schmidt等人，Nature Med.1:1002-1004(1995))。在不同组织和器官中的RAGE活化导致许多病理生理后果。RAGE牵涉包括如下的各种病况：急性和慢性炎症(Hofmann等人，Cel l 97:889-901(1999))，糖尿病晚期并发症的发展如增加的血管渗透性(Wautier等人，J.Cl in.Invest.97:238-243(1996))，肾病(Tei l let等人，J.Am.Soc.Nephrol.11:1488-1497(2000))，动脉粥样硬化(VIassara等人，The Finnish Medical Society DUODECIM,Ann.Med.28:419-426(1996))，和视网膜病(Hammes等人，Diabetologia42:603-607(1999))。RAGE也牵涉阿尔茨海默病(Yan等人，Nature 382:685-691(1996))，勃起机能障碍和牵涉肿瘤的侵入和转移(Taguchi等人，Nature 405:354-357(2000))。

高级糖基化终产物(AGEs)涉牵各种障碍，包括与糖尿病和正常衰老相关的并发症。将蛋白质或脂质与醛糖糖类一起温育导致非酶的糖化和蛋白质上的氨基氧化，形成Amadori加合物。随着时间推移，这些聚合物进行另外的重排、脱水和与其它蛋白质交联，形成称作AGEs的复合物。促进AGEs形成的因素包括延迟的蛋白质转换(例如作为在淀粉样变性中)、具有高赖氨酸含量的大分子蓄积和高血糖水平(例如作为在糖尿病中)(Hori等人,J.Biol.Chem.270:25752-761,(1995))。

AGEs展示出与微脉管系统、单核细胞和巨噬细胞、平滑肌细胞、间质细胞和神经元的内皮细胞上的细胞表面受体的特异性和可饱和的结合。

除AGEs以外，其它化合物可以结合到RAGE上并抑制生理配体与RAGE的相互作用。在正常发育中，RAGE与两性蛋白相互作用，两性蛋白是介导培养的胚胎神经元中轴突生长的多肽(Hori等人，(1995))。RAGE也显示可与EN-RAGE相互作用，EN-RAGE是基本相似于钙粒蛋白的蛋白质(Hofmann等人，(1999))。也已经表明，RAGE可与β-淀粉状蛋白相互作用(Yan等人，Nature 389:689-695(1997)；Yan等人，Nature382:685-691(1996)；Yan等人，Proc.Natl.Acad.Sci,94:5296-5301(1997))。

配体如AGEs、S100/钙粒蛋白/EN-RAGE、β-淀粉状蛋白、CML(Νε-羧甲基赖氨酸)、和两性蛋白对RAGE的结合已经表明可用来改进各种基因的表达。例如，在RAGE和它的配体之间的许多细胞类型相互作用中，产生氧化应激，该氧化应激因此导致自由基敏感性转录因子NF-κΒ的活化和NF-κΒ调节基因，如细胞因子IL-Ιβ、TNF-a等的活化。

如上所述，RAGE拮抗剂用于治疗糖尿病并发症。已经证实最终导致高级糖基化终产物(AGEs)形成的大分子的非酶糖基化在炎症部位上、在肾衰竭中、高血糖症和其它与全身或局部氧化性应激相关的病症的存在下得以增强(Dyer,D等人,J.Clin.Invest.,91:2463-2469(1993)；Reddy,S.等人,Biochem.,34:10872-10878(1995)；Dyer,D.等人,J.Biol.Chem.,266:11654-11660(1991)；Degenhardt,T.等人,CellMol.Biol,44:1139-1145(1998))。AGEs在脉管系统中蓄积可以在局部发生，如在具有与透析相关的淀粉样变性的患者中发现的AGE-B2-免疫球蛋白组成的关节淀粉样蛋白中(Miyata,T等人,J.Clin.Invest,92:1243-1252(1993)；Miyata,T等人,J.Clin.Invest,98:1088-1094(1996))，或一般以具有糖尿病的患者的脉管系统和组织为典型(Schmidt,A-M等人Nature Med,1:1002-1004(1995))。具有糖尿病的患者中AGEs随时间的推移的进行性蓄积启示内源性清除机制不能在AGE沉积部位上有效地起作用。这样蓄积的AGEs具有通过许多机制改变细胞特性的能力。尽管RAGE以低水平在正常组成和脉管系统中表达，但是在其中受体的配体蓄积的环境中，已经证实RAGE变成得到增量调节(Li,J.等人,J.Biol.Chem.,272:16498-16506(1997)；Li,J.等人,J.Biol.Chem.,273:30870-30878(1998)；Tanaka,N.等人,J.Biol.Chem,.275:25781-25790(2000))。RAGE表达在糖尿病单核吞噬细胞中的内皮、平滑肌细胞和浸润单核吞噬细胞中增加。此外，在细胞培养物中的研究已经证实AGE-RAGE相互作用导致血管内平衡中重要的细胞特性改变。

RAGE拮抗剂还用于治疗淀粉样变性(amyloidoses)和/或阿尔茨海默病。RAGE显然是细胞表面受体，该受体结合β-折叠原纤维物质，与亚单位的组成无关(淀粉样蛋白-β肽、Αβ、支链淀粉、血清淀粉样蛋白A、朊病毒-衍生的肽)(Yan,S.-D.等人.,Nature,382:685-691(1996)；Yan,S-D等人,Nat.Med,6:643-651(2000))。已经证实淀粉样蛋白沉积导致RAGE表达增强。例如，在具有阿尔茨海默病的患者脑中，RAGE表达在神经元和神经胶质中增加(Yan,S.-D等人Nature 382:685-691(1996))。Αβ与RAGE相互作用的结果显然在神经元与小神经胶质细胞上十分不同。而作为Αβ-RAGE相互作用的结果，小神经胶质细胞变活化，正如细胞因子运动性和表达增强所反映出的，早期RAGE-介导的神经元活化在随后的时间被细胞毒性取代(superceded)。RAGE在Αβ细胞相互作用中的作用的另外的证据涉及抑制Αβ-诱导的大脑血管收缩和在该受体被阻断时肽通过血脑屏障转移至脑实质(Kumar,S等人,Neurosci.Program,p141(2000))。已经证实抑制RAGE-淀粉样蛋白相互作用减少细胞RAGE和细胞应激标记表达(以及NF-kB活化)，并且减少淀粉样蛋白沉积(Yan,S-D等人,Nat.Med,6:643-651(2000))，从而启示RAGE-淀粉样蛋白相互作用在为淀粉样蛋白富集的环境中细胞特性的干扰(甚至在早期阶段)以及在淀粉样蛋白蓄积中的作用。

发明概述

本发明提供了治疗轻度至中度阿尔茨海默病的方法，通过对有此需要的受试者施用有效量的[3-(4-{2-丁基-1-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-苯氧基)-丙基]-二乙胺(“化合物I”)或其药学上可接受的盐来进行。

在一个实施方案中，以小于20mg/天的用量施用化合物I或其药学上可接受的盐。

在另一个实施方案中，以1mg/5kg受试者体重/天－1mg/50kg受试者体重/天施用化合物I或其药学上可接受的盐。

在另一个实施方案中，本发明提供了抑制具有轻度至中度阿尔茨海默病的受试者的高级糖基化终产物受体(RAGE)与RAGE配体的相互作用的方法，包含对有此需要的受试者施用小于20mg/天的用量的化合物I或其药学上可接受的盐.

在另一个实施方案中，本发明提供了治疗糖尿病的方法，包含对有此需要的受试者施用小于20mg/天的用量的化合物I或其药学上可接受的盐。

本发明还提供了抑制与具有轻度至中度阿尔茨海默病的受试者的退化(regress ion)相关的葡萄糖代谢减少的方法，包含对有此需要的受试者施用小于20mg/天的用量的化合物I或其药学上可接受的盐。

在另一个实施方案中，本发明提供了降低受试者的血糖水平的方法，包含对有此需要的受试者施用小于20mg/天的用量的化合物I或其药学上可接受的盐。

在另一个实施方案中，本发明还提供了治疗失眠症的方法，包含对有此需要的受试者施用小于20mg/天的用量的化合物I或其药学上可接受的盐。

在另一个实施方案中，治疗失眠症的方法在具有轻度至中度阿尔茨海默病的受试者中进行。

本发明还提供了减少睡眠起始潜伏期的方法，包含对有此需要的受试者施用小于20mg/天的用量的化合物I或其药学上可接受的盐。

在另一个实施方案中，治疗睡眠起始潜伏期的的方法在具有轻度至中度阿尔茨海默病的受试者中进行。

在另一个实施方案中，本发明提供了降低具有轻度至中度阿尔茨海默病的受试者的不良事件频率的方法，包含对有此需要的受试者施用小于20mg/天的用量的化合物I或其药学上可接受的盐。

在任意上述实施方案的另一个实施方案中，还可以施用适量的乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)或美金刚。

本发明还提供了药物组合物，其包含1mg－20mg的化合物I或其药学上可接受的盐。

在另一个实施方案中，该药物组合物包括乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)。

在另一个实施方案中，该药物组合物包括美金刚。

附图简述

图1展示对于安慰剂与使用5mg化合物I治疗之间小于或等于22.8的基线处得到ADAS-cog评分的受试者ADAS-cog小组的从ADAS-cog中的基线改变的示意图。

图2对于施用安慰剂的组和施用5mg化合物I的组的卡普兰-迈耶曲线，其中将事件定义为，对于目前具有低基线ADAS-cog的受试者小组在任意时间时获得的ADAS-cog增加为7点或7点以上，其中低是在最低25％的研究群体中的受试者中。

图3显示与施用的化合物I剂量无关的受试者的浓度-驱动分类的示意图。

图4显示比较安慰剂治疗的受试者与研究中的受试者随时间变化的分布的示意图，所述研究测量的平均pk浓度在8－15ng/ml化合物I。

图5a显示对于5mg剂量组将浓度(ng/ml)与BMI(kg/m²)回归的回归分析的示意图。

图5b显示对于20mg剂量组将浓度(ng/ml)与BMI(kg/m²)回归的回归分析的示意图。

图5c显示对于5mg剂量组将浓度(ng/ml)与体重(kg)回归的回归分析的示意图。

图5d显示对于20mg剂量组将浓度(ng/ml)与体重(kg)回归的回归分析的示意图。

图6a显示从存在高葡萄糖值的受试者的葡萄糖基线的平均改变的示意图，其中将高定义为在基线处为100mg/ml或以上。注意与安慰剂比较排除了回归到平均值。

图6b显示从存在高葡萄糖热值的受试者的葡萄糖基线的平均改变的示意图，其中将高定义为最高为在基线处的葡萄糖热值的三分之一(33％)。注意与安慰剂比较排除了回归到平均值。

图6c显示从存在高葡萄糖热值的受试者的葡萄糖基线的平均改变的示意图，其中将高定义为最高为在基线处的葡萄糖热值的25％。注意与安慰剂比较排除了回归到平均值。

图6d显示从存在正常或低葡萄糖热值的受试者的葡萄糖平均值的示意图，其中取小组作为在基线处的葡萄糖热值的下半部分(50％)中的所有受试者(使用去掉中间值定义小组)。

图7-显示使用剂量组的时间与特别关注的不良事件(失落、精神混乱状态、嗜睡、头晕)关系的卡普兰-迈耶曲线。

图8显示使用浓度组的时间与特别关注的不良事件(失落、精神混乱状态、嗜睡、头晕)关系的卡普兰-迈耶曲线。

详细描述

本发明显示，具有轻度至中度阿尔茨海默病的受试者与安慰剂对比可以得益于使用化合物I的剂量依赖性治疗。此外，本发明显示，使用化合物I治疗可以降低葡萄糖水平并且可以抑制与具有轻度至中度阿尔茨海默病的受试者退化相关的葡萄糖代谢减少。另外，发明提供了治疗受试者、包括那些具有轻度至中度阿尔茨海默病的受试者的失眠症或睡眠起始潜伏期的方法，通过给受试者提供有效量的化合物I或其药学上可接受的盐来进行。

本发明基于来自平行三-臂阶段2的研究结果，以便在具有轻度至中度阿尔茨海默病的受试者中评价与安慰剂对比两种剂量的化合物I的安全性、耐受性和效能。该研究在横跨美国的40个不同研究地点进行。

在本发明的研究中，有399位受试者(133位/组)，将他们随机给予安慰剂或每日20mg施用的化合物I(每日60mg的负荷剂量6天后)或每日5mg施用的化合物I(每日15mg的负荷剂量6天后)。

研究探访在筛选、基线(筛选后4周内)、然后是4周、3、6、9、12、15、18个月时进行，其中在21个月时进行安全性随访。探访包括临床和安全性评价、为血浆生物标记和药代动力学分析的血液抽取和为评价依从性的药丸计数。在基线和随后3次每月探访时得到初步(临床)结果测量值，并且在基线和6个月间隔时得到二次临床结果测量值。在基线、12和18个月时得到脑MRIs。在基线和12个月时对1个小组的受试者进行用于CSF生物标记的腰椎穿刺术。

关键合格标准包括年龄在50岁或以上、具有可能为阿尔茨海默病的诊断、具有14－26的细微精神状态检查(MMSE)评分并且是一般健康状况良好的受试者。受试者可以没有促成痴呆的中风证据。另外的选择标准包括在随机选择前使用稳定剂量的乙酰胆碱酯酶抑制剂和/或美金刚治疗至少4个月和有可利用的医疗护理提供者充当填报人的角色并且监督研究用药。淘汰标准包括不受控制的高血压、不稳定的心脏病或肺疾病、糖尿病、在过去的2年内体重低于40kg或100kg以上、长期应用非类固醇抗炎药或免疫抑制剂、增加QTc或抑制CYP 34A的药物、ECG或QTc(QTcB或QTcF)显著异常或对于女性任意筛选12-导联ECG大于450msec或对于男性大于430msec。此外，在过去5年内无癌症治疗、药物或酒精滥用或严重精神病史。女性不能有分娩可能性。在筛选前受试者不能服用另一种研究药物3个月。

初步效能测量值为70-点ADAS-cog。ADAS-cog用于评价认知缺损的选择区域的严重性(记忆力、语言、方向、推理和行为)。评分范围从0到70，其中较低的评分表示严重性较低，而70的评分代表最为恶化的认知缺损。其在评价和接下来具有轻度至中度阿尔茨海默病的患者中的改变中的应用已经广泛地得到验证。初步安全性测量值包括不良事件报告、血尿检验和ECG测量值。二次临床测量值包括临床痴呆评级笔盒(Clinical Dementia Rating Sum of Boxes)(CDR-sb)；阿尔茨海默病协作研究日常生活能力量表(Alzheimer’s Disease Cooperative StudyActivities of Daily Living Scale)(ADCS-ADL)；神经精神量表(Neuropsychiatric Inventory)(NPI)；和MMSE。受试者还接受一套神经心理测验，包括：数字符号替换测验(Digit Symbol SubstitutionTest)、向前和向后数字广度测验(Forward and Backward Digit SpanTest)、对照口述语词联想试验(Controlled Oral Word AssociationTest)、Stroop色-词干扰测验(Stroop Color Word interference Test)和接龙试验(Trail-Making Test)(A和B部分)。医疗护理提供者接收生活质量调查表和资源利用计划表。

在基线和12个月时，使用1.5T扫描器，使用基于ADNI研究中的那些的标准化获取参数进行脑MRI，并且用于容量分析。通过在基线和12个月后进行腰椎穿刺术得到脑脊髓液，用于分析阿尔茨海默病-相关生物标记。进行载脂蛋白E(APO-E)基因分型，并且将DNA存库用于对所涉及的受试者进行药物基因组研究。在每次探访时检测血浆的研究药物水平并且储存用于生物标记研究。此外，在基线时进行完整的身体和神经系统检查，并且在随访时进行生命体征和简单检查。在每次探访时进行临床实验室研究和尿分析。在全部探访时得到心电图(ECGs)并且在中心读取(由心脏病学家进行QTc分析)。由地点研究人员根据严重性和因果关系分类不良事件并且使用标准方法报告给ADCS和资助人。如果受试者决定从本研究中退出或由地点研究人员中断，则早期的终止探访在14天内按照计划进行，包括与基线探访类似的临床和安全性评价。

定义

尽管本发明宽范围内举出的数值范围和参数是近似值，但是具体实施例中举出的数值可尽可能地以精确方式报道。然而，任意的数值自身因在其相应试验测量值中发现的标准偏差而导致必然包含误差。

所谓重量百分比是指用组合物中的一种成分的具体重量除以该组合物中所有成分的总重。重量百分比可以互换地使用且是指与重量/重量百分比或％(重量/重量)或按质量计的百分比或质量百分比近似相同。

还应注意，作为在本说明书中使用的，除非特别地和明确地限于一种指示物，否则单数形式"一种(a)"、"一种(an)"和"该(the)"包括复数指示物。

在另一个实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐的剂量或血液水平可以是在以足够水平治疗阿尔茨海默病的足够时间下足以抑制RAGE的生物功能。

化合物I是指[3-(4-{2-丁基-1-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-苯氧基)-丙基]-二乙胺。化合物I是美国专利US7,361,678和US7,884,219的主题。

可以使用化合物I的不同盐和异构体。术语"盐"可以包括游离碱的酸加成盐或加成盐。可以用于形成药学上可接受的酸加成盐的酸的实例包括：无机酸，例如盐酸、硫酸或磷酸；和有机酸，例如乙酸、马来酸、琥珀酸或柠檬酸等。可以通过常规方式制备所有这些盐(或其它类似的盐)。盐的性质并不关键，只要它是无毒性的且基本上不会干扰期望的药理学活性。用于本发明方法的优选盐是盐酸盐。

术语"药学上可接受的"在与本发明组合物结合使用时是指这样的组合物的分子本体和其它成分，它们是生理学可耐受的且在施用于哺乳动物(例如人)时典型地不会产生不需要的反应(毒性或副作用)。优选地，本文所用的术语"药学上可接受的"是指由联邦或州政府管理局批准的或美国药典或用于哺乳动物且更具体地是用于人的一般公认的药典中列出的。Berge等人Journal of Pharmaceutical Science,Vol.66(1),pp.1-19(1977)。

适用于本发明的药物组合物的术语"载体"是指与活性化合物(例如1-氨基环己烷衍生物)一起施用的稀释剂、赋形剂或媒介物。这样的药用载体可以是无菌液体，例如水、盐水溶液、葡萄糖水溶液、甘油水溶液和油，包括凡士林、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、矿物油等。适合的药用载体描述在E.W.Martin的"Remington's Pharmaceutical Sciences",第18版中。

本文所用的术语"受试者"或"有此需要的受试者"是指哺乳动物。在一个实施方案中，该术语是指被诊断为轻度至中度阿尔茨海默病的人。

"轻度至中度阿尔茨海默病"可以通过诊断、根据神经和交流障碍和中风国家研究所/阿尔茨海默病和相关障碍协会(National Institute ofNeurological and Communicative Disorders and Stroke/theAlzheimer’s Disease and Related Disorders Association)(NINCDS-ADRDA)标准评价为"可能的阿尔茨海默病"。

"轻度至中度"的诊断充分属于使用标准依据的本领域普通技术人员的范围，包括上下文中公开的临床评价等级。作为实例，下列有关标准化细微精神状态检查(MMSE；0-30等级)的数值范围已经用于诊断轻度至中度、中度和中度至重度阿尔茨海默病。

在本研究中如通过10－22的MMSE评分并且还根据来自使用治疗轻度至中度阿尔茨海默病的其它治疗剂(例如多奈哌齐)的研究中的10-26所确定的诊断轻度至中度阿尔茨海默病。在具有小于10的MMSE评分的受试者中诊断严重阿尔茨海默病。

因此，对于具有上述范围内的较高评分、例如MMSE上的约21－26的受试者诊断为"轻度"阿尔茨海默病。

应注意，MMSE等级并非诊断轻度阿尔茨海默病的唯一方式，而是代表一种便利性。也不应将权利要求视为需要使用所进行的MMSE分级对受试者"进行分级"的步骤。在一个实施方案中，如果该患者根据MMSE评分进行评分，具有轻度阿尔茨海默病的受试者是评分为21或以上的患者。如果使用不同的等级，则"轻度"阿尔茨海默病可以被定义为基于评分诊断为阿尔茨海默病或可能为阿尔茨海默病，所述评分显然不与为同一等级建立的中度至重度阿尔茨海默病的评分范围重叠。

在一个实施方案中，将轻度阿尔茨海默病定义为具有小于或等于23的ADAS-cog评分的个体。

术语“意向性治疗原则(intent to treat principle)”是指推定可以通过基于治疗受试者的意向(即计划的治疗方案)而不是实际给出的治疗方案评价来最佳地评价治疗方针的效果的原理。所产生的结果是应随访、评价和分析分入治疗组的作为该组成员的受试者，而与他们对计划的疗程的依从性无关。注意ITT原则是指一种方法(如何)，而不是分析群体(是谁)。还应注意，ITT分析一般被接受为最确实的分析，即它们得到随机选择的支持，且基于受试者行为特征排除受试者(例如与试验药物的依从性)与ITT原则不一致，因为得不到随机选择支持。还应注意，基于群体特征的小组分析(例如基线处的AD严重性)得到随机选择支持并且被视为是确实的。

术语“全分析组(FAS)”是指尽可能地接近意向性治疗原则所指的理念的受试者组。它来源于通过最小化并且消除两端的受试者的全部随机选择的受试者组。FAS包括接受至少一种剂量的试验药物并且具有至少一种基线后评价的全部受试者。FAS的数据组包括无论是使用治疗还是脱离治疗的全部采集的数据(与治疗的依从性无关)。注意治疗中断后受试者的观察结果仍然包括在ITT纯分析中，认为所接受的、特别是使用具有长半衰期的化合物治疗影响治疗后采集的评价，与受试者是否仍然采取积极的疗法无关。

术语“治疗中(on treatment)”是指在最终剂量的28天内采集的数据。首次剂量的试验药物治疗与最终剂量的试验药物治疗之间采集的全部数据以及在最终剂量的试验药物治疗的28天内采集的全部数据被视为治疗中。”

术语“脱离治疗”是指在最终剂量的试验药物治疗后29天或之后的数据采集。

术语“试验药物治疗”是指在无论是活性成分还是安慰剂的临床试验中的全盲式药物治疗。

术语“基线后”是指在基线后采集的全部数据，与是在治疗中还是脱离治疗无关。

术语“每一方案组(确认的病例，有效样本，可评价的受试者样本)”或“每一治疗组”是指依从所述方案的受试者小组生成的数据组，根据基础科学模型，足以确保这些数据能够显示治疗作用。依从性覆盖例如暴露于治疗、测量值的可利用性和不存在主要的方案违背性这样的考量。注意每一治疗分析基于行为特征排除受试者并且一般得不到随机选择支持。这样的分析可能是有用的，但一般不与ITT分析同样确切。

术语“统计学分析计划(SAP)”是指包含在截断保护α之前计划的分析的文件。它更具有专业性且详细阐述了方案中描述的分析的主要特征，且包括用于执行主要和次要变量和其它数据的统计学分析的详细程序。SAP一般是在截断前标记，并且在截断后修改SAP，例如基于受试者的因果行为的未计划的分析(例如治疗依从性)。

术语“失控”是指临床试验中因任何原因不能继续进行试验他/她需要根据研究方案进行最终探访的受试者。特别地，在这些研究中，受试者是失控的，此时该受试者的最后一次探访在第18个月之前进行。

术语“治疗效果”是指归因于临床试验中治疗的效果。在大部分临床试验中，所关注的治疗效果是两种或多种治疗的对比(或差别)。注意治疗效果不包括安慰剂效果。随机化活性成分治疗组与安慰剂组之间的差别一般被视为对照临床试验中的治疗效果。

术语“治疗突发事件”是指在未进行预治疗或相对于预治疗状态恶化的治疗过程中突发的观察结果或事件。

术语“治疗突发不良事件”是指在首次剂量的试验药物(在首次剂量的试验药物之前不存在)后观察到或报告的任何不利事件或代表预先存在的病情加剧的任何不利事件。加剧包括严重性或频度的任何增加。

术语“泛化、一般化”是指可以从参与本试验的受试者到更宽泛的患者群体和更宽泛的临床情况中合理地推断临床试验发现的程度。

本文所用的术语"治疗(treatment)"是指针对受试者所患有的指定病症或障碍的治疗全谱，包括缓解或改善因该障碍导致的症状的一种或多种，到延缓该障碍发作或进展。

本文所用的术语"治疗(treat)"是指减轻或缓解受试者的疾病的至少一种症状。例如，术语"治疗"可以包含减轻或缓解认知缺损(例如记忆力和/或方向受损)或总体功能缺损(日常生活活动)和/或减缓或逆转ADL中的进行性恶化或具有轻度至中度阿尔茨海默病的个体的认知缺损。

在本发明含义范围内，术语"治疗(treat)"还可以指延缓存在与阿尔茨海默病相关的另外的症状的患者的疾病进展，例如、但不限于使用上述定义的ADAS-cog、MMSE、ADCS-ADL标准、CDR-sb或NPI总体标准的一种或多种鉴定的那些。本文所用的术语"延缓进展"是指与未治疗的受试者相比比预期的受试者疾病的发展或持续或恶化减缓。例如，可以通过与未治疗的患者(代表预期的疾病进展)中的那些措施相比，得到比例如在治疗患者中的认知性能措施中的预期的恶化减缓，确定针对阿尔茨海默病的这种延缓进展。可以使用例如阿尔茨海默病评定量表(Alzheimer’s Disease Assessment Scale(ADAS-cog)或阿尔茨海默病协同研究-日常生活活动(Alzheimer’s Disease CooperativeStudy-Activities of Daily Living)(ADCS-ADL)确定认知性能。例如，具有轻度阿尔茨海默病的受试者中的典型疾病进展在约6个月的时间期限内在ADAS-cog上有约1－约3个点的增加。然而，疾病进展是高度个体化的且还依赖于例如患者初始病情这样的因素。

在一个具体的实施方案中，术语"治疗"还可以指增加具有轻度至中度阿尔茨海默病的患者的葡萄糖代谢率或抑制代谢率的进一步下降，这与退化(regression)相关。还可以通过比较治疗患者中的葡萄糖代谢与未治疗患者中的葡萄糖代谢评价这一点。与未治疗患者相比治疗患者中的葡萄糖代谢下降的减少或比治疗患者中预期的葡萄糖代谢下降减慢或稳定预示伴随治疗的有益性。

在另一个具体的实施方案中，术语“治疗”还可以指改善与具有轻度至中度阿尔茨海默病的患者中的失眠症或睡眠起始潜伏期相关的症状，这与退化相关。

本文所用的术语"治疗有效量"是指有效地改善或延缓与轻度至中度阿尔茨海默病相关的症状、行为或事件的化合物I的用量或剂量。或者，治疗有效量足以导致有此需要的个体中与阿尔茨海默病相关的临床显著的情况或参数改善(根据使用上述标准组的一种或多种的主治医师的判断)。在另一个实施方案中，本文所用的治疗有效量表示所寻求的引起受试者治疗应答的化合物I或其药学上可接受的盐的用量。在一个实施方案中，治疗应答可以是拮抗RAGE。

将"应答者"定义为未进展且ADAS-cog中从基线至18个月的改变小于或等于7的患者。

术语"约"和"近似地"一般应指对于指定测量值的性质或精确度确定的用量的可接受的误差或变异程度。典型地，误差或变异程度在指定数值或数值范围的20百分比(％)、优选10％且更优选在5％范围内。除非另有描述，否则本文给出的数量是近似值，即，如果没有特别地描述，则可以推定术语"约"或"近似地"。

制剂、剂量和施用

本发明还提供了包含化合物I的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物组合物。本文所用的术语"药物组合物"表示可以施用于哺乳动物宿主的组合物，例如通过口服、局部、胃肠外、通过吸入喷雾剂或通过直肠，以包含常用无毒性载体、稀释剂、佐剂、媒介物等的单位剂型的形式。本文所用的术语"胃肠外"包括皮下注射、静脉内、肌内、胸骨内注射(intraci sternal)或通过输注技术。

包含本发明化合物的药物组合物可以是适合于口服应用的形式，例如，为片剂、药片、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳剂、硬胶囊或软胶囊或糖浆剂或酏剂。

欲用于口服应用的组合物可以根据任意公知方法制备且这样的组合物可以包含选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的一种或多种试剂，以便提供药学上美观和适口的制剂。片剂可以包含活性成分与适合于制备片剂的无毒性药学上可接受的赋形剂的混合物。这些赋形剂可以是，例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是不包衣的或可以通过公知技术将它们包衣，以延缓在胃肠道中崩解和吸收，且由此在较长期限内提供持续作用。例如，可以使用延时材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。还可以通过美国专利US 4,356,108；和US4,265,874中所述的技术将它们包衣，以形成用于控释的渗透治疗片剂。

还可以将用于口服应用的制剂制成硬胶囊，其中将活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合；或制成软胶囊，其中将活性成分与水或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。

水性混悬液可以包含活性化合物与适合于制备水性混悬液的赋形剂的混合物。这样的赋形剂是助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍树胶和阿拉伯树胶；分散剂或湿润剂可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂或烯化氧与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯；或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，例如十七乙烯氧基鲸蜡醇；或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯；或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。水性混悬液还可以包含一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。

可以通过将活性成分混悬于植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或矿物油例如液体石蜡配制油性混悬液。油性混悬液可以包含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入例如上述举出的那些甜味剂和环烷基，以提供适口的口服制剂。可以通过添加抗氧化剂例如抗坏血酸对这些组合物防腐。

适合于通过添加水制备水性混悬液的可分散粉末和颗粒提供了活性化合物于分散剂或湿润剂、助悬剂和一种或多种防腐剂的混合物。适合的分散剂或湿润剂以上述已经举出的那些为示例。还可以存在另外的赋形剂，例如甜味剂、矫味剂和着色剂。

本发明的药物组合物还可以是水包油型乳剂形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油或矿物油，例如液体石蜡或其混合物。适合的乳化剂可以是天然存在的树胶，例如阿拉伯树胶或黄蓍树胶；天然存在的磷脂类，例如大豆、卵磷脂和衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的酯或偏酯，例如去水山梨糖醇单油酸酯；和所述偏酯于环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。乳剂还可以包含甜味剂和矫味剂。

可以用甜味剂例如甘油、病二醇、山梨醇或蔗糖配制糖浆剂和酏剂。这样的制剂还可以包含缓和剂、防腐剂和矫味剂和着色剂。药物组合物可以是无菌可注射水或油混悬液的形式。可以根据公知方法、使用适合的分散剂或湿润剂和上述助悬剂配制这种混悬液。无菌可注射制剂还可以是在无毒性胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，例如，为在1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的媒介物和溶剂中，可以使用的有林格液和等渗氯化钠溶液。此外，可以将无菌的固定油便利地用作溶剂或助悬介质。为了这一末端，可以使用合成的单酸甘油酯类或二脂酰甘油酯类应用任意温和的固定油。此外，脂肪酸例如油酸应用于制备可注射制剂。

组合物还可以是用于本发明化合物直肠施用的栓剂形式。可以通过混合药物于适合的无刺激性赋形剂制备这些组合物，其在常温下为固体，而在直肠温度下为液体，且由此可以在直肠中熔化以释放药物。例如，这样的材料包括可可脂和聚乙二醇。

对于局部应用而言，关注包含本发明化合物的霜剂、软膏剂、凝胶剂、溶液或混悬液、洗剂、眼膏剂和滴眼液或滴耳剂、浸渍的敷料和气雾剂等。这些局部用制剂可以包含适合的常用添加剂，例如防腐剂、辅助药物渗透的溶剂和在软膏剂和霜剂中的软化剂。这些制剂还可以包含相容性常用载体，例如霜剂或软膏剂基质和用于洗剂的乙醇或油醇。这样的载体可以以占制剂约.1％－约99％存在。更通常地，其构成制剂的至多约80％。为了这一应用目的，局部施用应包括口腔洗剂和含漱液。

为了通过吸入施用，便利地以气雾剂形式从加压药包或喷雾器中递送本发明的化合物，其中使用适合的抛射剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、四氟乙烷、七氟丙烷、二氧化碳或其它适合的气体。

在加压气雾剂的情况中，可以通过安装阀门以递送计量的用量确定剂量单位。可以配制包含本发明化合物和适合的粉末基质例如乳糖或淀粉的粉末混合物的例如用于吸入器或吹入器的明胶胶囊和药筒。

下列制备描述中列出的设备和参数是可以用于制备药物制剂的设备和参数的代表。用于制备药物制剂的实际设备和参数可变。

可以将化合物(游离碱形式)过筛并且于近似等量的微晶纤维素一起称出。以几何学方式用微晶纤维素稀释该混合物。可以将该混合物、任意其余的微晶纤维素、一水合乳糖、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅和淀粉1500加入到搅拌机中并且混合。可以取出少部分混合物，与硬脂酸镁合并，并且返回到搅拌机中且混合。可以包囊得到的混合物并且施用。可以调整化合物、微晶纤维素和/或一水合乳糖的重量百分比，以制备具有较高或较低用量化合物的剂量。例如，下表中的配方A可以用于制备5mg/剂量的胶囊剂，而配方B可以用于制备20mg/剂量的胶囊剂。

在一个实施方案中，治疗阿尔茨海默病的方法包含对有此需要的受试者施用小于20mg/天的用量的化合物I或其药学上可接受的盐。可以以约1mg/天－小于20mg/天范围的剂量施用化合物I或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述剂量约为1mg/天－约19mg/天、或约1mg/天－约18mg/天、或约1mg/天－约17mg/天、或约1mg/天－约16mg/天、或约1mg/天－约15mg/天、或约1mg/天－约14mg/天、或约1mg/天－约13mg/天、或约1mg/天－约12mg/天、或约1mg/天－约11mg/天、或约1mg/天－约10mg/天、或约1mg/天－约9mg/天、或约1mg/天－约8mg/天、或约1mg/天－约7mg/天、或约1mg/天－约6mg/天、或约1mg/天－约5mg/天、或约1mg/天－约4mg/天、或约1mg/天－约3mg/天、或约1mg/天－约2mg/天。在其它实施方案中，所述剂量约为5mg/天或约4mg/天或约3mg/天或约2mg/天。

在一些实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐在受试者中的血清浓度约为1ng/ml－约65ng/ml、或约1ng/ml－约60ng/ml、或约1ng/ml－约55ng/ml、或约1ng/ml－约50ng/ml、或约1ng/ml－约45ng/ml、或约1ng/ml－约40ng/ml、或约1ng/ml－约35ng/ml、或约1ng/ml－约30ng/ml、或约1ng/ml－约25ng/ml、或约1ng/ml－约20ng/ml、或约1ng/ml－约15ng/ml、或约1ng/ml－约10ng/ml。在其它实施方案中，在受试者中的血清浓度为8－约15ng/ml。在其它实施方案中，在受试者中的血清浓度约为12.5ng/ml。

在另一个实施方案中，根据在选自如下的评价的至少一种中的改善或无恶化或恶化速率降低确定治疗阿尔茨海默病的方法：阿尔茨海默病评价量表-认知分量表(ADAS-cog)；临床痴呆评级笔盒(CDR-sb)；阿尔茨海默病协作研究日常生活能力量表(ADCS-ADL)；神经精神量表(NPI)；和细微精神状态检查(MMSE)。在一些实施方案中，治疗导致ADAS-cog评分中的恶化速率降低。在其它实施方案中，治疗导致ADAS-cog评分的恶化速率平均降低2－5个点。

在其它实施方案中，治疗阿尔茨海默病的方法包含对有此需要的受试者施用1mg/5kg受试者体重/天－1mg/50kg受试者体重/天的用量的化合物I或其药学上可接受的盐。施用化合物I或其药学上可接受的盐的施用量约为1mg/10kg/天或1mg/15kg/天或1mg/20kg/天或1mg/25kg/天或1mg/30kg/天或1mg/35kg/天或1mg/40kg/天或1mg/45kg/天。在其它实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐的施用量为1mg/20kg/天。在其它实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐的施用量约为0.2mg/kg/天－0.02mg/kg/天。在其它实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐的施用量约为0.1mg/kg/天或约0.09mg/kg/天或约0.08mg/kg/天或约0.07mg/kg/天或约0.06mg/kg/天或约0.05mg/kg/天或约0.04mg/kg/天或约0.03mg/kg/天。

在一些实施方案中，提供了抑制具有轻度至中度阿尔茨海默病的受试者的高级糖基化终产物(RAGE)的受体与RAGE配体相互作用的方法，通过对有此需要的受试者施用小于20mg/天的用量的化合物I或其药学上可接受的盐来进行。在一个实施方案中，RAGE配体可以是可溶性β-淀粉样蛋白、不溶性β-淀粉样蛋白、s100b,钙粒蛋白、EN-RAGE、HMGB1(高速泳动族框1)、aphoterin或羧甲基赖氨酸之一。化合物I或其药学上可接受的盐的施用剂量范围约为1mg/天－小于20mg/天。在一些实施方案中，所述剂量约为1mg/天－约19mg/天、或约1mg/天－约18mg/天、或约1mg/天－约17mg/天、或约1mg/天－约16mg/天、或约1mg/天－约15mg/天、或约1mg/天－约14mg/天、或约1mg/天－约13mg/天、或约1mg/天－约12mg/天、或约1mg/天－约11mg/天、或约1mg/天－约10mg/天、或约1mg/天－约9mg/天、或约1mg/天－约8mg/天、或约1mg/天－约7mg/天、或约1mg/天－约6mg/天、或约1mg/天－约5mg/天、或约1mg/天－约4mg/天、或约1mg/天－约3mg/天、或约1mg/天－约2mg/天。在其它实施方案中，所述剂量约为5mg/天或约4mg/天或约3mg/天或约2mg/天。

在一个实施方案中，施用化合物I或其药学上可接受的盐治疗轻度阿尔茨海默病。在一些实施方案中，可以将轻度阿尔茨海默病定义为存在ADAS-cog评分小于或等于23的受试者。

在其它实施方案中，用化合物I或其药学上可接受的盐治疗用于治疗糖尿病，通过对有此需要的受试者施用小于20mg/天的用量来进行。在其它实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐的施用剂量约为1－约20mg/天。化合物I或其药学上可接受的盐的施用剂量范围可以约为1mg/天－小于20mg/天。在一些实施方案中，所述剂量约为1mg/天－约19mg/天、或约1mg/天－约18mg/天、或约1mg/天－约17mg/天、或约1mg/天－约16mg/天、或约1mg/天－约15mg/天、或约1mg/天－约14mg/天、或约1mg/天－约13mg/天、或约1mg/天－约12mg/天、或约1mg/天－约11mg/天、或约1mg/天－约10mg/天、或约1mg/天－约9mg/天、或约1mg/天－约8mg/天、或约1mg/天－约7mg/天、或约1mg/天－约6mg/天、或约1mg/天－约5mg/天、或约1mg/天－约4mg/天、或约1mg/天－约3mg/天、或约1mg/天－约2mg/天。在其它实施方案中，所述剂量约为5mg/天或约4mg/天或约3mg/天或约2mg/天。在其它实施方案中，该方法包括治疗具有轻度至中度阿尔茨海默病的患者的糖尿病。

在一些实施方案中，施用化合物I或其药学上可接受的盐可以降低有此需要的受试者的HbA1C水平。在其它实施方案中，施用化合物I或其药学上可接受的盐可以将有此需要的受试者的HbA1C的量降低至少0.1个百分点或0.2个百分点或0.3个百分点或0.4个百分点或0.5个百分点或0.6个百分点或0.7个百分点或0.8个百分点或0.9个百分点或1个百分点。在其它实施方案中，施用化合物I或其药学上可接受的盐可以将有此需要的受试者的HbA1C水平降低至7％以下。在其它实施方案中，HbA1C水平可以降至5－6.5％的水平。

在一些实施方案中，本发明提供了抑制与具有轻度至中度阿尔茨海默病的受试者的退化(regression)相关的葡萄糖代谢减少的方法，通过对有此需要的受试者施用小于20mg/天的用量的化合物I或其药学上可接受的盐来进行。化合物I的施用剂量范围可以约为1mg/天－小于20mg/天。在一些实施方案中，所述剂量约为1mg/天－约19mg/天、或约1mg/天－约18mg/天、或约1mg/天－约17mg/天、或约1mg/天－约16mg/天、或约1mg/天－约15mg/天、或约1mg/天－约14mg/天、或约1mg/天－约13mg/天、或约1mg/天－约12mg/天、或约1mg/天－约11mg/天、或约1mg/天－约10mg/天、或约1mg/天－约9mg/天、或约1mg/天－约8mg/天、或约1mg/天－约7mg/天、或约1mg/天－约6mg/天、或约1mg/天－约5mg/天、或约1mg/天－约4mg/天、或约1mg/天－约3mg/天、或约1mg/天－约2mg/天。

在其它实施方案中，所述剂量约为5mg/天或约4mg/天或约3mg/天或约2mg/天。在其它实施方案中，施用化合物I或其药学上可接受的盐用于降低血糖水平。在其它实施方案中，受试者患有轻度至中度阿尔茨海默病。在其它实施方案中，受试者血糖水平降低了至少5mg/dl、或至少10mg/dl、或至少15mg/dl、或至少20mg/dl或5mg/dl－20mg/dl。在其它实施方案中，受试者初次(naive)血糖水平高于100ng/dl。

在其它实施方案中，施用化合物I或其药学上可接受的盐用于治疗失眠症，通过对有此需要的受试者施用小于20mg/天的用量的化合物I或其药学上可接受的盐来进行。化合物I的施用剂量范围可以约为1mg/天－小于20mg/天。在一些实施方案中，所述剂量约为1mg/天－约19mg/天、或约1mg/天－约18mg/天、或约1mg/天－约17mg/天、或约1mg/天－约16mg/天、或约1mg/天－约15mg/天、或约1mg/天－约14mg/天、或约1mg/天－约13mg/天、或约1mg/天－约12mg/天、或约1mg/天－约11mg/天、或约1mg/天－约10mg/天、或约1mg/天－约9mg/天、或约1mg/天－约8mg/天、或约1mg/天－约7mg/天、或约1mg/天－约6mg/天、或约1mg/天－约5mg/天、或约1mg/天－约4mg/天、或约1mg/天－约3mg/天、或约1mg/天－约2mg/天。在其它实施方案中，所述剂量约为5mg/天或约4mg/天或约3mg/天或约2mg/天。在其它实施方案中，来自失眠症的受试者患有轻度至中度阿尔茨海默病。在其它实施方案中，施用化合物I或其药学上可接受的盐用于减少睡眠起始潜伏期。在其它实施方案中，具有睡眠起始潜伏期的受试者还具有轻度至中度阿尔茨海默病。在另一个实施方案中，睡眠起始潜伏期减少了1-5分钟或5-10分钟。

在一些实施方案中，使用化合物I或其药学上可接受的盐治疗降低了具有轻度至中度阿尔茨海默病的受试者的不良事件频率。在一些实施方案中，所述不良事件包括失落、头晕、精神混乱状态和嗜睡。在其它实施方案中，所述不良事件可以是精神病的不良事件。精神病不良事件可以包括激动、抑郁症、焦虑、攻击行为和多动。化合物I或其药学上可接受的盐的施用剂量范围可以约为1mg/天－小于20mg/天。在一些实施方案中，所述剂量约为1mg/天－约19mg/天、或约1mg/天－约18mg/天、或约1mg/天－约17mg/天、或约1mg/天－约16mg/天、或约1mg/天－约15mg/天、或约1mg/天－约14mg/天、或约1mg/天－约13mg/天、或约1mg/天－约12mg/天、或约1mg/天－约11mg/天、或约1mg/天－约10mg/天、或约1mg/天－约9mg/天、或约1mg/天－约8mg/天、或约1mg/天－约7mg/天、或约1mg/天－约6mg/天、或约1mg/天－约5mg/天、或约1mg/天－约4mg/天、或约1mg/天－约3mg/天、或约1mg/天－约2mg/天。在其它实施方案中，所述剂量约为5mg/天或约4mg/天或约3mg/天或约2mg/天。

在任意上述实施方案中，施用化合物I或其药学上可接受的盐还可以额外包括使用乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)治疗。所述AChEI可以包括盐酸多奈哌齐(donepezil)、盐酸加兰他敏(galantamine)、酒石酸利伐斯的明(rivastigmine)或盐酸他克林(tacrine)。在其它实施方案中，施用化合物I或其药学上可接受的盐还可以包括施用美金刚治疗。在一些实施方案中，受试者在施用化合物I或其药学上可接受的盐前已经接受使用AChEI或美金刚治疗至少4个月。

本发明的另一个实施方案包括药物组合物，其包括1mg－20mg的化合物I或其药学上可接受的盐和AChEI。在其它实施方案中，该药物组合物可以包括1mg－20mg的化合物I或其药学上可接受的盐和美金刚。所述AChEI可以包括盐酸多奈哌齐、盐酸加兰他敏、酒石酸利伐斯的明或盐酸他克林。在一些实施方案中，所述AChEI是盐酸多奈哌齐，其存在量为5mg－23mg。在其它实施方案中，所述AChEI是盐酸加兰他敏，其存在量为16mg－24mg。在其它实施方案中，所述AChEI为酒石酸利伐斯的明，其存在量为6mg－12mg。在其它实施方案中，所述AChEI为盐酸他克林，其存在量为40mg。在其它实施方案中，美金刚以5mg－20mg存在。所述药物组合物可以包括约1mg/天－约19mg/天、或约1mg/天－约18mg/天、或约1mg/天－约17mg/天、或约1mg/天－约16mg/天、或约1mg/天－约15mg/天、或约1mg/天－约14mg/天、或约1mg/天－约13mg/天、或约1mg/天－约12mg/天、或约1mg/天－约11mg/天、或约1mg/天－约10mg/天、或约1mg/天－约9mg/天、或约1mg/天－约8mg/天、或约1mg/天－约7mg/天、或约1mg/天－约6mg/天、或约1mg/天－约5mg/天、或约1mg/天－约4mg/天、或约1mg/天－约3mg/天、或约1mg/天－约2mg/天的化合物I。

在其它实施方案中，使用化合物I或其药学上可接受的盐治疗减少了在脑脊髓液(CSF)中发现的可溶性Aβ的量。在一些实施方案中，Aβ的可溶性形式为同种型1-40。在其它实施方案中，Aβ的可溶性形式为同种型1-42。在其它实施方案中，Aβ的可溶性形式为同种型1-38。在其它实施方案中，使用化合物I或其药学上可接受的盐治疗改变了CSF中同种型1-40与同种型1-42的量之间的比例。

在一些实施方案中，观察结果为，当20-mg-剂量组中的受试者中断治疗时，其ADAS-cog评分显示改善。众所周知阿尔茨海默病是变性疾病，且患者无法自主缓和。探索分析证实使用20mg化合物I治疗的受试者在终点探访(停止治疗后)时显示从基线改变，这些改变优于安慰剂组中从基线的改变。这一发现与化合物I对患者的潜在疾病状态具有有益作用的推断一致。与较高浓度化合物I相关的症状可能掩蔽了所述改善，而当药物浓度降至更有益的范围时，治疗的有益作用可以突显。

实施例

实施例1

评价具有轻度至中度阿尔茨海默病的参与者中使用化合物I治疗18个月的效能和安全性的双盲、安慰剂对照、随机选择的多中心研究

使用三臂设计本研究：60mg/天的负荷剂量持续6天后20mg/天；15mg/天的负荷剂量持续6天后5mg/天；和安慰剂。本研究以平衡比例(1:1:1)随机选择具有轻度-中度阿尔茨海默病的N＝399患者。20-mg-剂量组在间断分析时终止。随后基于在原始方案中计划的无用分析提早终止本研究。

本研究的统计学分析包括在方案和统计学分析计划中计划的分析且还包括探查和研究分析。在患者的研究治疗的终止后，指示该患者继续参与研究探访并且持续采集数据。统计学分析包括数据组，其包括全部可得到的数据(治疗中和脱离治疗)和治疗中数据，其中将“治疗中”定义为在最终剂量当日的28天内。脱离治疗数据反映出根据随机选择方案指定的治疗；因此，基于随机选择群体并且遵循意向性原则的治疗中和脱离治疗分析是有效的。

统计学分析比较了5-mg-剂量组(n＝131；平均年龄＝74岁；53％女性)与安慰剂组(n＝132；平均年龄＝72岁；57％女性)。不完全研究中的失控率对于5mg化合物I和安慰剂分别为48％和52％。使用针对具有治疗中数据的全部随机选择的患者的末次观测值转结(last-observation-carried-forward)对ADAS-cog中从基线到终点进行标准意向性治疗进行协方差分析(针对基线调整)，导致最小二乘法平均值为6.4和8.7(标称p＝0.03)。对于施用5mg化合物I和安慰剂的组的从基线的实际改变平均值分别为6.59(SD＝7.91)和9.00(SD＝9.21)。未调整的分析同样产生了标称p＝0.03，有利于使用5mg化合物I治疗。

对通过探访观察的病例、ADAS-cog中从基线的改变百分比和显示ADAS-cog中增加为7或7以上点(应答者分析)的患者比例的另外的分析同样具有标称p-值，这使得在趋势水平上5-mg化合物I优于安慰剂或更佳。

下表概括了计划的效能分析，将其命名为初步和支持性分析，以确保初步分析结论的可靠。这些分析是在本研究方案中计划的，在统计学分析计划中计划的，并且遵循ICH E9中所述的意向性原则。有关18个月时ADAS-cog的关键结果概述如下：

表1:研究方案中所述的计划的ITT统计学分析概述

实施例2

基于基线处的ADAS-cog，在严重性较低的阿尔茨海默病患者中的药物效果比在严重性较高的阿尔茨海默病患者中更显著

进入本研究基于MMSE；基于ADAS-cog不存在合格标准。因果分析检验了具有比其他个体更显著有益性的个体的特征。判别分析启示一些患者小组对化合物I的应答优于其他小组患者。

对分析的观察结果揭示出研究中阿尔茨海默病严重性较低的患者显示，基于ADAS-cog，来自安慰剂的示意图优于进入时具有更严重疾病的那些。

图1展示出在基线处ADAS-cog评分小于或等于23的受试者小组的ADAS-cog中从基线的改变。

存在轻度痴呆的使用安慰剂治疗的受试者(虚线)显示ADAS-cog中从基线更大的增加，表明阿尔茨海默病的恶化比例高于存在轻度阿尔茨海默病的使用5-mg化合物I治疗的受试者(实线)。样本大小随时间改变，因为患者脱离了本研究。这种分析包括治疗中的全数据，其中将治疗中定义为最终剂量日+28天。使用容纳漏失数据的末次观测值转结，安慰剂组与使用5mg化合物I治疗的组之间的差别在第18个月时具有统计学显著性。

应答者是未进展且在18个月内的进展在ADAS-cog上增加7或7以上的点的受试者。

图2展示出使用安慰剂施药的组和使用5mg化合物I施药的组的卡普兰-迈耶曲线，其中将事件定义为在任意时间点实现ADAS-cog增加为7或7以上。图2中的卡普兰-迈耶曲线显示根据ADAS-cog、通过在ADAS-cog增加7个点时将受试者分类为具有“事件”确定的阿尔茨海默病下降的受试者比例(7个点为进展的参考文献：Vellas等人的出版物,“Long-term changes in ADAS-cog:What is clinically relevant fordisease modifying trails in Alzheimer？”(第11卷,第4期,2007；Journal of Nutrition,Health&Aging))。该分析使用具有实现事件作为吸收状态的马尔科夫链模型公约。低剂量组(5mg，由实线表示)在所有点处均优于安慰剂组(由虚线表示)，且线之间的距离表示使用化合物I治疗在减缓基线处存在轻度阿尔茨海默病的患者中阿尔茨海默病进展方面优于安慰剂。

实施例3

鉴定范围内浓度在患者中的药物效果更显著。浓度水平与体重和BMI高度相关。最佳施药方式是浓度-驱动的。

在每次研究探访时取血样以测定药物水平的波谷浓度。药物浓度分析与通过ADAS-cog评价的应答相关。

使用波谷浓度和ADAS-cog中从基线的改变进行鉴定优化化合物效能的浓度范围的统计学模型化。初步的结果显示7-20ng/ml的范围，其中在本研究中所有其他组中，化合物I-治疗的受试者具有最大应答(在ADAS-cog中从基线的改变最小)。其它分析产生了8－15ng/ml的范围。当将分析扩展以包括4个支持性效能测量值以及ADAS-cog(MMSE、ADL、CDR-sb和NPI)时，鉴定的最佳范围是8-13ng/ml。

为了进行分析，根据在18个月试验期限期间的波谷水平最大值将受试者分入暴露组。使用二分位数截止(tertile cuts)、四分位数截止(quartile cuts)、五分位数截止(quintile cuts)和十分位数截止(decile cut)分析是一致的。PK/PD模型化持续进行以鉴定最佳施药方式。

图3展示出的棒形图显示与施用剂量无关的浓度驱动的受试者分类。在图3中，显示0.7－12.8ng/ml范围内的浓度在从ADAS-cog的基线的LOCF LSMEAN改变中与安慰剂存在标称统计学显著性差异，其中较高评分表示更晚期的阿尔茨海默病。针对12.9－21.0ng/ml的pk浓度的第三个棒形图中的浓度范围在延迟阿尔茨海默病进展方面在统计学意义上也优于安慰剂。

分析结论：当给受试者施用5mg或20mg的化合物I并且由此得到具有8－13ng/ml(包括)的范围的浓度时，显示化合物I优于安慰剂。

当施药方式(dosing paradigm)是浓度驱动的而非使用固定施药时，化合物I的效能在阿尔茨海默病中更为显著。分析显示，如果浓度过低，则效能不明显。然而，如果浓度过高，则显然效能可能被副作用掩盖。当浓度在目标区间时，化合物I优于安慰剂是明显的。

图4显示随时间变化分布的线性示意图，比较安慰剂治疗的受试者与本研究中的受试者，其测定的平均pk浓度在8－15ng/ml的范围。

用安慰剂治疗的受试者(虚线)显示在ADAS-cog中从基线开始较大的增加，表明阿尔茨海默病的恶化比例高于使用具有平均pk浓度范围在8－15ng/ml的化合物I治疗的受试者(实线)。样本大小随时间改变，因为患者脱离本研究。这种分析包括治疗中的全部数据，其中将治疗中定义为最终剂量日+28天。使用容纳漏失数据的末次观测值转结，安慰剂组与使用化合物I这些浓度治疗的组之间的差异在第18个月时具有标称统计学显著性。

表2提供了描述从第6个月开始并且在18-个月研究其余期间维持的安慰剂与使用化合物I治疗之间的统计概括。

表2

使用安慰剂治疗的受试者和使用具有8－15ng/ml平均波谷浓度的化合物I治疗的受试者随时间在ADAS-cog中的平均值和中间值改变的

概括

表2中的数据显示在其测定的平均波谷浓度为8－15ng/ml的受试者中使用化合物I治疗从第6个月开始在统计学上被描述为标称统计学显著性。分析结论表明，在一些浓度范围内，使用化合物I治疗的有益性是明显的。浓度变化分析导致了如下结论：体重和BMI影响浓度。这些分析支持了对于并入体重或BMI的浓度-驱动的治疗的需求。

图5显示浓度对BMI回归的回归分析。将浓度(因变量)针对BMI和体重回归的回归分析显示在全部4种分析中具有统计学显著性的负相关性：具有较低体重或较低BMI的受试者对于同一施用剂量倾向于具有高于具有较高体重或较高BMI值的受试者的浓度。结果对于每种剂量水平都是真实的；因此，这种发现适合于两种剂量水平。这些分析基于所有治疗中可得到的分析，其中将治疗中定义为最终剂量日+28天。这一发现转变成在所述施用剂量中并入体重或BMI的施药方式，从而产生了期望的浓度水平。这些发现与浓度驱动效能且体重或BMI驱动浓度的要求一致。该发现启示在低体重和低BMI下，较低剂量能够比较高剂量更有效。

实施例4

当受试者存在升高的葡萄糖值时用高剂量的化合物I治疗观察到葡萄糖减少

来自使用化合物I的研究的数据的统计学分析得出结论：在葡萄糖值方面存在下降，特别是对于进入具有升高的葡萄糖水平的研究的受试者而言。降低升高的葡萄糖有益于患者，而降低正常或较低水平的葡萄糖值可能具有有害作用。

统计学分析显示，在本研究中，具有较高葡萄糖值的受试者在使用20mg化合物I治疗时与安慰剂相比下降。在基线具有较低葡萄糖值的受试者未显示葡萄糖的明显下降。

图6a-d显示在葡萄糖方面从基线的平均改变由使用在第3、6和9个月时可得到的全部数据的治疗组展示。通过取具有100mg/dl或以上的基线值的全部受试者、在上三分之一中的全部受试者(俩分位数截止)、在最上面25％中的全部受试者(四分位数截止)和在最上面20％中的全部受试者(五分位数截止(未显示))确定小组。图6-d展示出具有较低或正常值的受试者，其中通过中间值截止的组确定小组，且该小组是具有基线值低于组中间值(下半部分)的全部受试者。在第9个月后，退出率导致数据对于有意义的分析而言过于稀疏。使用高-剂量(20mg)化合物I治疗的组显示葡萄糖明显下降，这在治疗组中具有统计学显著性(p<0.05)，且使用2-样本t-检验显示与安慰剂相比也具有统计学显著性差异(p<0.05)。对于具有正常或具有低基线葡萄糖值的受试者而言，不存在与使用化合物I治疗相关的下降。在治疗组中在基线处的差异不具有统计学显著性。在进入具有低于研究群体中间值的葡萄糖值的研究的受试者小组中研究与使用化合物I治疗相关的下降的对比不具有统计学显著性(p>0.15)。

实施例5

使用5mg化合物I治疗延迟或降低了特别关注的不良事件发生率

不良事件

特别关注的不良事件(AESI)涉及潜在的认知缺损：失落、头晕、精神混乱状态和嗜睡。针对使用20mg、5mg和安慰剂治疗的组的至少一种AESI的报告频率分别为50(37％)、49(37％)和44(33％)。具体的AESI未显示与化合物I剂量相关的可辨别模式。

图7展示出使用剂量组的时间与特别关注的不良事件事件关系的卡普兰-迈耶曲线(失落、精神混乱状态、嗜睡、头晕)。

图7显示时间与事件关系曲线，其展示出当受试者从无事件的研究中退出时，使用Kaplan-Meier检查在截止到研究当天时受试者无事件的比例。该分析使用具有实现作为吸收状态的事件的马尔科夫链模型公约。低剂量组(5mg，由虚线表示)在所有点处均优于安慰剂组(表示为间断的点-虚线)且线之间的距离表示相对于安慰剂使用5mg化合物I治疗在减少具有AESI的可能性方面的有益性。

图8展示出使用浓度组的时间与特别关注的不良事件事件关系的卡普兰-迈耶曲线(失落、精神混乱状态、嗜睡、头晕)。时间与事件关系曲线展示出当受试者从无事件的研究中退出时，使用Kaplan-Meier检查在截止到研究当天时受试者无事件的比例。该分析使用具有完成作为吸收状态的事件的马尔科夫链模型公约。在第3个月后的所有点处，具有小于14.6ng/dl的浓度的组(表示为虚线)优于安慰剂组(表示为实线)，且线之间的距离表示相对于安慰剂使用低浓度的化合物I治疗在减少具有AESI的可能性方面的有益性。

在完成本发明不同目的中描述了本发明的不同实施方案。应认为这些实施方案仅是本发明原理的示例。可以在不脱离本发明精神和范围的情况下进行大量变型混及其修改，这对本领域技术人员而言是显而易见的。

Claims

1.治疗阿尔茨海默病的方法，包含对有此需要的受试者施用小于20mg/天的用量的3-(4-{2-丁基-1-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-苯氧基)-丙基]-二乙胺或其药学上可接受的盐。

2.权利要求1的方法，其中以约1mg/天－小于20mg/天范围的剂量施用[3-(4-{2-丁基-1-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-苯氧基)-丙基]-二乙胺。

3.权利要求2的方法，其中所述剂量为约5mg/天或约4mg/天或约3mg/天或约2mg/天。

4.上述权利要求任一项的方法，其中该治疗方法还包含对所述受试者施用乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)。

5.权利要求4的方法，其中所述AChEI选自盐酸多奈哌齐、盐酸加兰他敏、酒石酸利伐斯的明和盐酸他克林。

6.上述权利要求任一项的方法，其中该治疗方法还包含对所述受试者施用盐酸美金刚。

7.上述权利要求任一项的方法，其中[3-(4-{2-丁基-1-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-苯氧基)-丙基]-二乙胺或其药学上可接受的盐在受试者中的血清浓度为：

约1ng/ml－约65ng/ml、或约1ng/ml－约60ng/ml；或

约1ng/ml－约55ng/ml、或约1ng/ml－约50ng/ml；或

约1ng/ml－约45ng/ml、或约1ng/ml－约40ng/ml；或

约1ng/ml－约35ng/ml、或约1ng/ml－约30ng/ml；或

约1ng/ml－约25ng/ml、或约1ng/ml－约20ng/ml；或

约1ng/ml－约15ng/ml、或约1ng/ml－约10ng/ml。

8.权利要求7的方法，其中受试者中的血清浓度为约8－约15ng/ml。

9.权利要求8的方法，其中受试者中的血清浓度为约12.5ng/ml。

10.上述权利要求任一项的方法，其中根据在选自如下的评价的至少一种中的改善或无恶化或恶化速率降低确定治疗：阿尔茨海默病评定量表认知分量表(ADAS-cog)、临床痴呆评级笔盒(CDR-sb)、阿尔茨海默病协作研究日常生活能力量表(ADCS-ADL)；神经精神量表(NPI)和细微精神状态评价(MMSE)。

11.权利要求10的方法，其中该治疗导致ADAS-cog评分中的恶化速率降低。

12.权利要求11的方法，其中该治疗导致ADAS-cog评分的恶化速率平均降低2－5个点。

13.治疗阿尔茨海默病的方法，包含对有此需要的受试者施用1mg/5kg受试者体重/天－1mg/50kg受试者体重/天的用量的[3-(4-{2-丁基-1-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-苯氧基)-丙基]-二乙胺或其药学上可接受的盐。

14.权利要求13的方法，其中以1mg/20kg/天的用量施用治疗。

15.在具有轻度至中度阿尔茨海默病的受试者中抑制高度聚糖化作用终产物的受体(RAGE)与RAGE配体相互作用的方法，包含对有此需要的受试者施用小于20mg/天的用量的[3-(4-{2-丁基-1-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-苯氧基)-丙基]-二乙胺或其药学上可接受的盐。

16.权利要求15的方法，其中RAGE配体选自可溶性β-淀粉样蛋白、不溶性β-淀粉样蛋白、s100b、钙粒蛋白、EN-RAGE、HMGB1(高速泳动族框1)、两性蛋白和羧甲基赖氨酸。

17.权利要求15的方法，其中以1－约20mg/天范围的剂量施用[3-(4-{2-丁基-1-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-苯氧基)-丙基]-二乙胺或其药学上可接受的盐。

18.权利要求17的方法，其中所述剂量为约5mg/天或约4mg/天或约3mg/天或约2mg/天。

19.权利要求15－18任一项的方法，其中该治疗方法还包含对所述受试者施用乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)。

20.权利要求19的方法，其中所述AChEI选自盐酸多奈哌齐、盐酸加兰他敏、酒石酸利伐斯的明和盐酸他克林。

21.权利要求15－20任一项的方法，其中该治疗方法还包含对所述受试者施用盐酸美金刚。

22.权利要求1－21任一项的方法，其中该方法治疗轻度阿尔茨海默病。

23.权利要求22的方法，其中将轻度阿尔茨海默病定义为给予小于或等于23的ADAS-cog评分的受试者。

24.治疗糖尿病的方法，包含对有此需要的受试者施用小于20 mg/天的用量的[3-(4-{2-丁基-1-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-苯氧基)-丙基]-二乙胺或其药学上可接受的盐。

25.权利要求24的方法，其中以约1－约20mg/天范围的剂量施用[3-(4-{2-丁基-1-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-苯氧基)-丙基]-二乙胺。

26.权利要求25的方法，其中所述剂量为约5mg/天或约4mg/天或约3mg/天或约2mg/天。

27.权利要求24－26任一项的方法，其中该治疗方法还包含对所述受试者施用乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)。

28.权利要求27的方法，其中所述AChEI选自盐酸多奈哌齐、盐酸加兰他敏、酒石酸利伐斯的明和盐酸他克林。

29.权利要求24－28任一项的方法，其中该治疗方法还包含对所述受试者施用盐酸美金刚。

30.抑制与具有轻度至中度阿尔茨海默病的受试者的恢复相关的葡萄糖代谢减少的方法，包含对有此需要的受试者施用小于20 mg/天的用量的[3-(4-{2-丁基-1-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-苯氧基)-丙基]-二乙胺或其药学上可接受的盐。

31.权利要求30的方法，其中所述剂量为约5mg/天或约4mg/天或约3mg/天或约2mg/天。

32.权利要求30－31任一项的方法，其中该治疗方法还包含对所述受试者施用乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)。

33.权利要求32的方法，其中所述AChEI选自盐酸多奈哌齐、盐酸加兰他敏、酒石酸利伐斯的明和盐酸他克林。

34.权利要求30－33任一项的方法，其中该治疗方法还包含对所述受试者施用盐酸美金刚。

35.降低受试者中血糖水平的方法，包含对有此需要的受试者施用小于20mg/天的用量的[3-(4-{2-丁基-1-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-苯氧基)-丙基]-二乙胺或其药学上可接受的盐。

36.权利要求35的方法，其中所述剂量为约5mg/天或约4mg/天或约3mg/天或约2mg/天。

37.权利要求35－36任一项的方法，其中该治疗方法还包含对所述受试者施用乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)。

38.权利要求37的方法，其中所述AChEI选自盐酸多奈哌齐、盐酸加兰他敏、酒石酸利伐斯的明和盐酸他克林。

39.权利要求35－38任一项的方法，其中该治疗方法还包含对所述受试者施用盐酸美金刚。

40.权利要求35的方法，其中所述受试者患有轻度至中度阿尔茨海默病。

41.权利要求35的方法，其中所述受试者的血糖水平降低了至少5mg/dl、或至少10mg/dl、或至少15mg/dl、或至少20mg/dl或5－20mg/dl。

42.权利要求35的方法，其中所述受试者的初次葡萄糖水平高于100mg/dl。

43.治疗失眠症的方法，包含对有此需要的受试者施用小于20mg/天的用量的[3-(4-{2-丁基-1-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-苯氧基)-丙基]-二乙胺或其药学上可接受的盐。

44.权利要求43的方法，其中所述剂量为约5mg/天或约4mg/天或约3mg/天或约2mg/天。

45.权利要求43－44任一项的方法，其中该治疗方法还包含对所述受试者施用乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)。

46.权利要求45的方法，其中所述AChEI选自盐酸多奈哌齐、盐酸加兰他敏、酒石酸利伐斯的明和盐酸他克林。

47.权利要求43－36任一项的方法，其中该治疗方法还包含对所述受试者施用盐酸美金刚。

48.治疗具有轻度至中度阿尔茨海默病的受试者的失眠症的方法，包含对有此需要的受试者施用小于20mg/天的用量的[3-(4-{2-丁基-1-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-苯氧基)-丙基]-二乙胺或其药学上可接受的盐。

49.权利要求48的方法，其中所述剂量为约5mg/天或约4mg/天或约3mg/天或约2mg/天。

50.权利要求48－49任一项的方法，其中该治疗方法还包含对所述受试者施用乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)。

51.权利要求50的方法，其中所述AChEI选自盐酸多奈哌齐、盐酸加兰他敏、酒石酸利伐斯的明和盐酸他克林。

52.权利要求48－51任一项的方法，其中该治疗方法还包含对所述受试者施用盐酸美金刚。

53.减少睡眠起始潜伏期的方法，包含对有此需要的受试者施用小于20mg/天的用量的[3-(4-{2-丁基-1-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-苯氧基)-丙基]-二乙胺或其药学上可接受的盐。

54.权利要求53的方法，其中所述剂量为约5mg/天或约4mg/天或约3mg/天或约2mg/天。

55.权利要求53－54任一项的方法，其中该治疗方法还包含对所述受试者施用乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)。

56.权利要求55的方法，其中所述AChEI选自盐酸多奈哌齐、盐酸加兰他敏、酒石酸利伐斯的明和盐酸他克林。

57.权利要求53－56任一项的方法，其中该治疗方法还包含对所述受试者施用盐酸美金刚。

58.减少具有轻度至中度阿尔茨海默病的受试者的睡眠起始潜伏期的方法，包含对有此需要的受试者施用小于20mg/天的用量的[3-(4-{2-丁基-1-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-苯氧基)-丙基]-二乙胺或其药学上可接受的盐。

59.权利要求58的方法，其中所述剂量为约5mg/天或约4mg/天或约3mg/天或约2mg/天。

60.权利要求58－59任一项的方法，其中该治疗方法还包含对所述受试者施用乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)。

61.权利要求60的方法，其中所述AChEI选自盐酸多奈哌齐、盐酸加兰他敏、酒石酸利伐斯的明和盐酸他克林。

62.权利要求58－61任一项的方法，其中该治疗方法还包含对所述受试者施用盐酸美金刚。

63.降低具有轻度至中度阿尔茨海默病的受试者的不良事件频率的方法，包含对有此需要的受试者施用小于20mg/天的用量的[3-(4-{2-丁基-1-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-苯氧基)-丙基]-二乙胺或其药学上可接受的盐。

64.权利要求63的方法，其中所述剂量为约5mg/天或约4mg/天或约3mg/天或约2mg/天。

65.权利要求63－64任一项的方法，其中该治疗方法还包含对所述受试者施用乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)。

66.权利要求65的方法，其中所述AChEI选自盐酸多奈哌齐、盐酸加兰他敏、酒石酸利伐斯的明和盐酸他克林。

67.权利要求63－66任一项的方法，其中该治疗方法还包含对所述受试者施用盐酸美金刚。

68.权利要求63的方法，其中所述不良事件选自失落、头晕、精神混乱状态和嗜睡；或选自激动、抑郁症、焦虑、攻击性和多动。

69.降低有此需要的受试者中HbA1C水平的方法，包含施用小于20mg/天的用量的[3-(4-{2-丁基-1-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-苯氧基)-丙基]-二乙胺或其药学上可接受的盐。

70.权利要求69的方法，其中以约1mg/天－小于20mg/天范围的剂量施用[3-(4-{2-丁基-1-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-苯氧基)-丙基]-二乙胺或其药学上可接受的盐。

71.权利要求70的方法，其中所述剂量为约5mg/天或约4mg/天或约3mg/天或约2mg/天。

72.权利要求69的方法，其中施用[3-(4-{2-丁基-1-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-苯氧基)-丙基]-二乙胺或其药学上可接受的盐将有此需要的受试者的HbA1C的量减少了至少0.1个百分点或0.2个百分点或0.3个百分点或0.4个百分点或0.5个百分点或0.6个百分点或0.7个百分点或0.8个百分点或0.9个百分点或1个百分点。

73.权利要求69的方法，其中施用[3-(4-{2-丁基-1-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-苯氧基)-丙基]-二乙胺或其药学上可接受的盐将有此需要的受试者的HbA1C的量减少至小于7％。

74.权利要求69－73任一项的方法，其中该治疗方法还包含对所述受试者施用乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)。

75.权利要求74的方法，其中所述AChEI选自盐酸多奈哌齐、盐酸加兰他敏、酒石酸利伐斯的明和盐酸他克林。

76.权利要求69－75任一项的方法，其中该治疗方法还包含对所述受试者施用盐酸美金刚。

77.药物组合物，包含1mg－20mg的[3-(4-{2-丁基-1-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-苯氧基)-丙基]-二乙胺或其药学上可接受的盐和乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)。

78.权利要求77的药物组合物，其中所述AChEI选自盐酸多奈哌齐、盐酸加兰他敏、酒石酸利伐斯的明和盐酸他克林。

79.权利要求78的药物组合物，其中所述AChEI是以5－23mg存在的盐酸多奈哌齐。

80.权利要求78的药物组合物，其中所述AChEI是以16－24mg存在的盐酸加兰他敏。

81.权利要求78的药物组合物，其中所述AChEI是以6－12mg存在的酒石酸利伐斯的明。

82.权利要求78的药物组合物，其中所述AChEI是以40mg存在的盐酸他克林。

83.药物组合物，包含1mg－20mg的[3-(4-{2-丁基-1-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-苯氧基)-丙基]-二乙胺或其药学上可接受的盐；以及盐酸美金刚。