CN1046945C - 阿奇霉素磷酸二氢钠复盐及其制剂 - Google Patents

阿奇霉素磷酸二氢钠复盐及其制剂 Download PDF

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Abstract

阿奇霉素磷酸二氢钠复盐，它由阿奇霉素与摩尔数等于阿奇霉素或两倍于阿奇霉素的磷酸二氢钠结合而成，分子式为C38H72N2O12·2Na(H2PO4)·yH2O，其中y＝0，1，2，3，4，5，6；具有水溶性好、不易吸潮、水溶液pH值酸度接近人体血液pH值等特点。以阿奇霉素磷酸二氢钠复盐为主药可制成各种口服及注射制剂，这些制剂适用于阿奇霉素的全部适应症。

Description

阿奇霉素磷酸二氢钠复盐及其制剂
本发明涉及新大环内酯类抗生素阿奇霉素磷酸二氢钠复盐及以该复盐为主药制成的制剂，属于化学和药品领域。
阿奇霉素(Azithromycin)为新大环内酯类抗生素，具有抗菌作用强、作用时间长、不良反应少等特点，由于它在水中的溶解度很小，无法直接制成溶液剂和注射剂，所以目前该药上市剂型多为胶囊、颗粒剂等固体口服制剂，而无溶液剂和注射剂，因此从80年代以来一直有人在研究解决上述问题的办法，主要研究结果如下：(1)阿奇霉素与酸成盐，该盐水溶性很好，但极易吸潮，在湿度为75％条件下放置24小时吸水变成液体，且水溶液酸度较大(PH值多数＜6.0)，低于人体血液的PH值(7.4)；(2)阿奇霉素与金属离子的氯化物形成配合物(也称络合物)，但形成络合物的金属离子多为过渡金属元素如Cu2+、Zn2+、Co2+、Ni2+等，其氯化物本身毒性较大，形成的配合物虽然保持抗菌活性，但并不适合做人用药。
本发明的目的在于针对上述问题提供一种水溶性好、不易吸潮、水溶液PH值酸度接近人体血液PH值且毒性小的阿奇霉素磷酸二氢钠复盐及以其为主药加适当辅料制成的制剂。
本发明是这样实现的：阿奇霉素磷酸二氢钠复盐是由阿奇霉素(其分子式为C38H72N2O12·nH2O,n=0,1,2)与摩尔数1倍或2倍于它的磷酸二氢盐[其分子式为Mm(H2PO4)x·yH2O，其中M=Na、K、Ca、NH4；x=1,2；y=0,1,2,3,4]在4-40倍的溶剂(水或水与甲醇、乙醇、丙酮中任何一种或一种以上的有机溶剂的混合物)中反应至原料全部溶解，反应溶液减压浓缩后加入有机溶剂如乙醇、异丙醇、二甲亚砜析晶或直接减压抽干或喷雾干燥或冷冻干燥，均可制得阿奇霉素磷酸二氢盐复盐，其分子式为C38H72N2O12·Mm(H2PO4)x·yH2O，其中M=Na、K、Ca、NH4；m=1,2；x=2；y=0,1,2,3,4,5,6。由于上述磷酸二氢盐为医药上允许使用的辅料(其中磷酸二氢钠为常用的冻干赋形剂)，毒性很小(一般公认为是安全的，美国食品与药品管理局1985)，与阿奇霉素结合形成阿奇霉素磷酸二氢盐复盐后，水溶液PH值为7.0-8.0，与人体血液的PH值(7.4)非常接近，对血管无刺激性作用。
以阿奇霉素磷酸二氢盐复盐为主药加入适当辅料可制成片剂、胶囊、颗粒剂、干糖浆、溶液剂、糖浆剂、水针、输液、粉针口服和注射制剂。阿奇霉素磷酸二氢盐复盐加入稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂经混合、制软材、制颗粒、干燥、整粒、压片后可制成阿奇霉素磷酸二氢盐复盐片剂；阿奇霉素磷酸二氢盐复盐加入稀释剂、矫味剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂经混合、制软材、制颗粒、干燥、整粒、灌封后可制成阿奇霉素磷酸二氢盐复盐胶囊、颗粒剂和干糖浆；阿奇霉素磷酸二氢盐复盐加入糖、矫味剂、酸味剂、水等后可制成阿奇霉素磷酸二氢盐复盐溶液剂和糖浆剂；上述制剂辅料中稀释剂可选用淀粉、糖粉、乳糖、糊精、微晶纤维素等，粘合剂可选用淀粉浆、糖浆、胶剂等，崩解剂可选用干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代-羟丙基纤维素等，润滑剂可选用硬脂酸镁、滑石粉等，助流剂可选用微粉硅胶等，矫味剂可选用甜味剂(如天冬甜素、糖精钠等)、芳香剂(如薄荷、果味香精等)等，胶囊剂可不加矫味剂。使用阿奇霉素磷酸二氢盐复盐制成的各种口服制剂崩解快、分散好、吸收完全，优于以阿奇霉素原料药为主药制成的口服制剂。阿奇霉素磷酸二氢盐复盐最好是磷酸二氢阿奇霉素钠盐，加入适量水、针用活性炭混匀后经除炭、除菌过滤、灌封可制成阿奇霉素磷酸二氢盐复盐水针；阿奇霉素磷酸二氢盐复盐最好是磷酸二氢阿奇霉素钠盐，加入适量用氯化钠或葡萄糖配制的等渗水溶液、针用活性炭混匀后经除炭、除菌过滤、灌封可制成阿奇霉素磷酸二氢盐复盐输液；阿奇霉素磷酸二氢盐复盐最好是磷酸二氢阿奇霉素钠盐，加入适量水、针用活性炭混匀后经除炭、除菌过滤后喷雾干燥或冷冻干燥后制成阿奇霉素磷酸二氢盐复盐粉针。
以阿奇霉素磷酸二氢盐钠复盐为原料制成的各种制剂均可用于阿奇霉素的全部适应症。
阿奇霉素磷酸二氢盐复盐具有水溶性好、不易吸潮、水溶液PH值酸度接近人体血液PH值、对血管刺激性小等特点；使用阿奇霉素磷酸二氢盐复盐制成的各种口服制剂崩解快、分散好、吸收完全，优于以阿奇霉素原料药为主药制成的口服制剂；使用阿奇霉素磷酸二氢盐复盐制成的注射制剂稳定性好、水溶液PH值接近人体血液PH值、对血管刺激性小，解决了阿奇霉素原料药不能直接制成注射剂的难题。详见以下测试结果：
一、湿度对阿奇霉素磷酸二氢盐复盐的影响及阿奇霉素磷酸二氢盐复盐水溶液的PH值，见下表：
            条件             相对湿度(75％)            水溶液PH值
化合物                   放置时间         外观         (10％W/V)
磷酸二氢阿奇霉素钠盐       l0天         白色粉末            7.6
磷酸二氢阿奇霉素钾盐       l0天         白色粉末            7.8
磷酸二氢阿奇霉素钙盐       10天         白色粉末            7.2
磷酸二氢阿奇霉素铵盐       l0天         白色粉末            7.7
二、磷酸二氢阿奇霉素钠盐对家兔血管刺激性试验
取家兔8只随机分为两组即试验组和对照组，试验组由兔耳缘静脉缓慢滴注磷酸二氢阿奇霉素钠盐，每日一次，剂量为62.5mg/kg，加5％葡萄糖注射液40ml，滴速1.5ml/min，连续给药三天；对照组给予10％冰醋酸，在对侧兔耳滴注5％葡萄糖注射液为阴性对照，连续给药三天；结果表明：试验组连续用药三天，给药局部未见异常，与对侧注射5％葡萄糖注射液一样，而注射10％冰醋酸后可见血管局部充血、渗出、变厚。
三、磷酸二氢阿奇霉素复盐效价测定结果(短小芽胞杆菌，双碟法)
      复盐名称                  效价(阿奇霉素单位)
 磷酸二氢阿奇霉素钠盐                   700
 磷酸二氢阿奇霉素钾盐                   690
 磷酸二氢阿奇霉素钙盐                   704
 磷酸二氢阿奇霉素铵盐                   689
一、实施例
                      实施例1
阿奇霉素74.9g、二水磷酸二氢钠31.2g加入2000ml水，室温搅拌至原料全部溶解，PH=7.6，喷雾干燥得白色粉末，即磷酸二氢阿奇霉素钠盐[C38H72N2O12·Na2(H2PO4)2]。
                      实施例2
阿奇霉素0.75g、二水磷酸二氢钠0.312g加入8ml水、1ml丙酮，室温搅拌至原料全部溶解，PH=7.6，减压抽至约一半水时，加5ml异丙醇放入冰箱冷藏4小时后过滤结晶45℃下抽真空干燥后得白色固体，即磷酸二氢阿奇霉素钠盐[C38H72N2O12·Na2(H2PO4)2·2H2O]。
                   实施例3
片剂处方：                        10万片用量
磷酸二氢阿奇霉素钠盐(实施例2中)      35.4kg
淀    粉                              8.0kg
糖    粉                              1.5kg
淀粉(冲浆10％)                         适量
干淀粉                                0.5kg
硬脂酸镁                              0.5kg
称取磷酸二氢阿奇霉素钠盐、淀粉、糖粉分别过筛，混合均匀，用10％淀粉浆作粘合剂，混匀后，过14目筛制成颗粒，在40℃下低温干燥，加入干淀粉及硬脂酸镁，经12目筛整粒，压片即得。
                     实施例4
胶囊剂处方：                      10万粒用量
磷酸二氢阿奇霉素钠盐(实施例2中)      35.4kg
淀    粉                              8.0kg
糖    粉                              2.5kg
淀粉(冲浆10％)                         适量
干淀粉                                0.2kg
硬脂酸镁                              0.2kg
称取磷酸二氢阿奇霉素钠盐、淀粉、糖粉分别过筛，混合均匀，用10％淀粉浆作粘合剂，混匀后，过20目筛制成颗粒，在40℃下低温干燥，加入干淀粉及硬脂酸镁，经20目筛整粒，装入胶囊即得。
                         实施例5
颗粒剂处方：
磷酸二氢阿奇霉素钠盐(实施例2中)      17.7kg
乳    糖                              5.0kg
糖    粉                             28.5kg
天冬甜素                              0.8kg
香草香精                              适量
桔味香精                              适量
蒸 馏 水                              适量
称取磷酸二氢阿奇霉素钠盐、乳糖、糖粉分别过筛，混合均匀，用适量水润湿过12目筛制粒，在40℃下低温干燥，经12目筛整粒，灌装封口即得。
                   实施例6
干糖浆处方：
磷酸二氢阿奇霉素钠盐(实施例2中)         17.7kg
糖    粉                                88.5kg
天冬甜素                                 0.8kg
香草香精                                  适量
桔味香精                                  适量
蒸 馏 水                                  适量
称取磷酸二氢阿奇霉素钠盐、乳糖、糖粉分别过筛，混合均匀，用适量水润湿过12目筛制粒，在40℃下低温干燥，经12目筛整粒，灌装封口即得。
                          实施例7
溶液剂处方：
磷酸二氢阿奇霉素钠盐(实施例2中)          70.7g
柠 檬 酸                                  8.0g
蔗    糖                                  200g
天冬甜素                                  1.0g
氯 化 钠                                  1.0g
薄 荷 油                                  适量
桔味香精                                  适量
注射用水                                  适量
配成                                    1000ml
蔗糖加入700ml水加热煮沸，糖全部溶解后趁热过滤，冷却到40℃以下，加入其它主辅料混匀，加水至1000ml，灌装即得。
                     实施例8
糖浆剂处方：
磷酸二氢阿奇霉素钠盐(实施例2中)          70.7g
蔗    糖                                  700g
天冬甜素                                  0.3g
氯 化 钠                                  1.0g
薄 荷 油                                  适量
桔味香精                                  适量
注射用水                                  适量
配成                                    1000ml
蔗糖加入950ml水加热煮沸，糖全部溶解后趁热过滤，冷却到40℃以下，加入其它主辅料混匀，加水至1000ml，灌装即得。
                              实施例9
水针处方：
磷酸二氢阿奇霉素钠盐(实施例2中)         176.8g
注射用水                                  适量
配成                                    1000ml
磷酸二氢阿奇霉素钠盐，加入水、针用活性炭混匀后经除炭、除菌过滤(0.22μm)、无菌条件下灌封可制成阿奇霉素磷酸二氢盐复盐水针。
                              实施例10
输液处方：
磷酸二氢阿奇霉素钠盐(实施例2中)          1.77g
氯化钠                                    9.0g
注射用水                                  适量
配成                                    1000ml
磷酸二氢阿奇霉素钠盐，加入氯化钠、水、针用活性炭混匀后经除炭、除菌过滤(0.22μm)、无菌条件下灌封可制成阿奇霉素磷酸二氢盐复盐输液。
                             实施例11
实施例2中磷酸二氢阿奇霉素钠盐250g加注射用水2500ml混匀后加针用活性炭0.05％(W/V)吸附20分钟，除炭、除菌过滤(0.22μm)于无菌条件下冷冻干燥得白色粉末，无菌分装后即粉针。

Claims (2)

1．阿奇霉素磷酸二氢钠复盐，其特征在于它由阿奇霉素与摩尔数等于阿奇霉素或两倍于阿奇霉素的磷酸二氢盐结合而成，分子式为C38H72N2O12·2Na(H2PO4)·yH2O，其中y=0,1,2,3,4,5,6，阿奇霉素的分子式为C38H72N2O12·nH2O，其中n=0,1,2，磷酸二氢钠的分子式为Na(H2PO4)·yH2O，其中y=0,1,2。
2．阿奇霉素磷酸二氢钠复盐制剂，其特征在于以阿奇霉素磷酸二氢盐复盐为主药加入辅料可制成片剂、胶囊、颗粒剂、干糖浆、溶液剂、糖浆剂、水针、输液、粉针。
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