CN104693473A - 一种重复载药微球及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种重复载药微球及其制备方法，该载药微球，是以辛基葡聚糖多孔微球作为包覆载体，利用多孔微球的吸附作用，吸附亲水性药物阿霉素而形成的，其载药量为4.97%～12.81%。本发明制备的多孔微球表面接有的疏水性的辛基在载药过程中相当于“开关”，赋予多孔微球重复载药的性能，即将药物释放完的微球浸泡在有机溶剂中，辛基在有机溶剂中能够再次伸展，从而将微球拉伸成多孔结构，得到辛基葡聚糖多孔微球，并将其应用于药物控制释放，反复多次，研究重复载药微球的性质。

Description

一种重复载药微球及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，更具体的是涉及一种重复载药微球及其制备方法，特别是一种具有亲水性、生物相容性和可生物降解性高分子材料包裹阿霉素载药微球及其制备方法。

背景技术

阿霉素（oxorubicin，Adriamycin），DOX，是一种广普的抗肿瘤药物，对DNA和RNA的合成有抑制作用，尤其是对RNA的抑制作用最强，抗瘤谱较广，对多种肿瘤均有作用，是一种周期非特异性药物，对各种生长周期的肿瘤细胞都有一定的杀灭作用。主要适用于急性白血病，对乳腺癌、肺癌、膀胱癌等癌症都有一定的疗效。DOX的细胞抑制作用是因为其平面蒽环结构插入到核DNA的双螺旋，从而破坏了DNA的复制和转录，尤其是在快速分裂的细胞中效果更显著。然而治疗成功非常有限，主要是由于具有剂量依赖性和不可避免的心脏毒性，后者可以导致加剧的心肌症而造成充血性心脏衰竭。

为了提高药物利用率并减少阿霉素的毒副作用，可以使之包裹在具有可生物降解性的高分子材料制备的微球中，从而制成具有缓释作用的载药微球，增加药效，同时减少给药剂量和次数，降低毒副作用。目前报道的高分子微球的材料种类很多，例如天然材料壳聚糖、葡聚糖和聚乳酸、聚己内酯等。其中由于多糖材料具有亲水性、生物相容性和可降解性，使其在医药领域的应用更广泛。其中，葡聚糖（dextran），又称右旋糖酐，是一种多糖，是通过细菌从蔗糖产生也可化学合成。葡聚糖高度水溶，在弱碱和弱酸性条件下是稳定的，葡聚糖结构上含有大量的羟基，使其具有良好的亲水性和生物降解性，并且可用于耦合反应，葡聚糖还可为多种体内器官中的葡萄糖苷酶（包括葡聚糖酶）降解葡聚糖的这些理化特性以及其来源丰富，成本低，使得其作为蛋白质和药物载体非常具有吸引力。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，采用具有良好的生物相容性和可生物降解性的葡聚糖为原料制备能够包载亲水性药物阿霉素的多孔微球，并通过微球表面接枝的疏水基和有机溶剂之间的相互作用使得微球再生，提供一种重复载药微球及其制备方法。

本发明的技术目的通过下述技术方案予以实现：

重复载药微球，以辛基葡聚糖多孔微球为载体，通过吸附性能吸附亲水性药物阿霉素制备载药微球，将药物释放完的载药微球浸泡在有机溶剂中，通过微球表面的疏水基和有机溶剂之间的相互作用使得微球再生，再次得到具有多孔结构的微球，并测定微球的重复载药性能。

重复载药微球的制备方法，按照下述步骤进行：

步骤1，将葡聚糖溶于去离子水中作为水相，将环氧氯丙烷和司班溶于液体石蜡中作为油相；加热至70℃时，将水相加入油相中搅拌均匀，然后加入氢氧化钠水溶液，反应2小时后升温至90℃，固化5小时后停止反应，将所得产物过滤，洗涤，真空抽滤，其中葡聚糖使用量为5质量份，葡聚糖使用量为3质量份，环氧氯丙烷使用量为5—6质量份，水相和油相的体积比为1：5；

具体来说，将5g葡聚糖（右旋糖酐）溶于10ml去离子水中搅拌至透明作为水相。5ml环氧氯丙烷和3g司班80溶解于50ml液体石蜡中作为油相。水浴加热至70℃时，将油相加入到三口瓶中进行搅拌，然后加入水相进一步搅拌均匀。加入质量分数50%的NaOH溶液3ml，反应2小时后升温至90℃，固化5小时后停止反应。将所得产物过滤，洗涤，真空抽滤。

步骤2，将步骤1制备的葡聚糖微球和辛基缩水甘油醚混合，在碱性条件pH为10—12，温度为60～80℃下反应4～9h制备辛基葡聚糖微球，葡聚糖使用量为1—3质量份，辛基缩水甘油醚使用量为葡聚糖微球质量的5%～17.5%，优选10—15％；

具体来说，将步骤1制备的葡聚糖微球1-3g和5%～17.5%的辛基缩水甘油醚混合，在碱性条件（1mol/mL氢氧化钠水溶液4mL），温度为60～80℃下反应4～9h制备辛基葡聚糖微球。

步骤3，将步骤2制备的辛基葡聚糖微球浸泡在环己烷中，通过辛基和环己烷的相互作用以及环己烷的挥发，制备辛基葡聚糖多孔微球；

具体来说，将步骤2制备的辛基葡聚糖微球浸泡在10～30ml有机溶剂中，通过辛基和有机溶剂的相互作用以及溶剂的挥发，制备辛基葡聚糖多孔微球。

利用本发明制备的重复载药微球对阿霉素进行重复载药，如下：

步骤1，将阿霉素溶于去离子水中，配制成浓度为1mg/ml的溶液，再将上述制备的辛基葡聚糖多孔微球按多孔微球与阿霉素的质量比为10:1～2:1，浸泡在阿霉素溶液中，该体系在转速75rpm，温度37℃的恒温振荡箱中摇动12～24h，冷冻干燥得到载阿霉素的辛基葡聚糖微球；

步骤2，称取1～3mg阿霉素载药微球溶于1～3ml的PBS缓冲溶液中使微球分散，将其装到事前溶胀的透析袋中，将透析袋两端夹紧，将其转移到盛有4～6ml的同样PBS的容器中使透析袋完全浸在PBS中，将该体系在转速为75rpm，温度37℃恒温振荡箱中摇动，过特定时间间隔后，换上新的同样的PBS缓冲溶液，测定换出来的PBS在485nm处的吸光度，从而测定阿霉素载药微球的药物释放行为；

将药物释放完的载药微球浸泡在有机溶剂环己烷中，微球表面上接枝的辛基在有机溶剂中会得到舒展，从而通过辛基和有机溶剂环己烷之间的相互作用将微球再次拉成多孔微球，使得微球再生得到辛基葡聚糖多孔微球，再用前述方法制备载药微球，连续载药5次。

在上述方案中，载药微球释放药物后浸泡在有机溶剂中，有机溶剂作为再生剂，通过疏水基和有机溶剂之间的相互作用再次得到多孔微球。

本发明在制备载药微球时，通过微球表面接枝的疏水基和有机溶剂之间的相互作用制备多孔微球，进而克服了在制备多孔微球过程中由于引入致孔剂而影响微球的孔隙率从而影响微球的载药量，并且表面接枝的疏水基在有机溶剂中舒展而使得微球重新产生大量的孔，进而使得微球再生，并测定微球的重复载药性能，即多孔微球载药表面接有的疏水性的辛基在载药过程中相当于“开关”，赋予多孔微球重复载药的性能，即将药物释放完的微球浸泡在有机溶剂中，辛基在有机溶剂中能够再次伸展，从而将微球拉伸成多孔结构，得到辛基葡聚糖多孔微球。本发明制备多孔微球所需成本较低，且微球制备工艺简单，容易操作，所得微球具有良好的重复载药性能。

附图说明

图1为本发明制备的辛基葡聚糖重复载药微球的扫描电镜图片（1），其中a为第一次载药前的辛基葡聚糖多孔微球的扫描电镜图片，b为微球第一次载药后的扫描电镜图片。

图2为本发明制备的辛基葡聚糖重复载药微球的扫描电镜图片（2），其中a为第二次载药前的辛基葡聚糖多孔微球的扫描电镜图片，b为微球第二次载药后的扫描电镜图片。

图3为本发明制备的辛基葡聚糖重复载药微球的扫描电镜图片（3），其中a为第三次载药前的辛基葡聚糖多孔微球的扫描电镜图片，b为微球第三次载药后的扫描电镜图片。

图4为本发明制备的辛基葡聚糖重复载药微球的扫描电镜图片（4），其中a为第四次载药前的辛基葡聚糖多孔微球的扫描电镜图片，b为微球第四次载药后的扫描电镜图片。

图5为本发明制备的辛基葡聚糖重复载药微球的扫描电镜图片（5），其中a为第五次载药前的辛基葡聚糖多孔微球的扫描电镜图片，b为微球第五次载药后的扫描电镜图片。

图6为本发明制备的辛基葡聚糖重复载药微球连续5次载药的孔隙率变化曲线。

具体实施方式

以下对本发明的实施例作详细说明，本实施方案在本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和过程，但本发明保护范围不限于下述实施例。

实施例1

（1）将5g葡聚糖（右旋糖酐）溶于10ml去离子水中搅拌至透明作为水相。5ml环氧氯丙烷和3g司班80溶解于50ml液体石蜡中作为油相。水浴加热至70℃时，将油相加入到三口瓶中进行搅拌，然后加入水相进一步搅拌均匀。加入质量分数50%的NaOH溶液3ml，反应2小时后升温至90℃，固化5小时后停止反应。将所得产物过滤，洗涤，真空抽滤。

（2）将（1）制备的干态葡聚糖微球2g，40ml体积比为3：1的丙酮与水的混合溶剂倒入250ml三口瓶中，水浴加热至60℃，加入3ml辛基缩水甘油醚和NaOH水溶液（3ml），反应4h，将所得产物过滤。

（3）将（2）制备的微球浸泡在环己烷溶剂中，溶剂挥发后得到辛基葡聚糖多孔微球。

（4）称取（3）得到的干态辛基葡聚糖多孔微球20mg，将2mg的阿霉素溶解在5ml去离子水中，再将多孔微球浸泡在阿霉素溶液中，该体系在转速75rpm，温度37℃的恒温振荡箱中摇动24h，冷冻干燥得到载阿霉素的辛基葡聚糖微球。

（5）称取2mg载药微球溶于1mlPBS缓冲溶液中使微球分散，将其装到事前溶胀的透析袋中，将透析袋两端夹紧，将其转移到盛有5ml的同样PBS的容器中使透析袋完全浸在PBS中，将该体系在转速为75rpm，温度37℃恒温振荡箱中摇动，过特定时间间隔后，换上新的同样的PBS缓冲溶液，测定换出来的PBS在485nm处的吸光度，从而测定阿霉素载药微球的药物释放行为。

（6）将药物释放完的载药微球浸泡在有机溶剂环己烷中使得微球再生，用上述的方法制备载药微球并测定其载药量，连续载药5次。

实施例2

（1）同实施例1中的（1）。

（2）将（1）制备的干态葡聚糖微球2g，40ml体积比为3：1的丙酮与水的混合溶剂倒入250ml三口瓶中，水浴加热至65℃，加入4ml辛基缩水甘油醚和NaOH水溶液（4ml），反应5h，将所得产物过滤。

（3）将（2）制备的微球浸泡在环己烷溶剂中，溶剂挥发后得到辛基葡聚糖多孔微球。

（4）称取（3）得到的干态辛基葡聚糖多孔微球20mg，将5mg的阿霉素溶解在5ml去离子水中，再将多孔微球浸泡在阿霉素溶液中，该体系在转速75rpm，温度37℃的恒温振荡箱中摇动24h，冷冻干燥得到载阿霉素的辛基葡聚糖微球。

（5）称取2mg载药微球溶于1mlPBS缓冲溶液中使微球分散，将其装到事前溶胀的透析袋中，将透析袋两端夹紧，将其转移到盛有5ml的同样PBS的容器中使透析袋完全浸在PBS中，将该体系在转速为75rpm，温度37℃恒温振荡箱中摇动，过特定时间间隔后，换上新的同样的PBS缓冲溶液，测定换出来的PBS在485nm处的吸光度，从而测定阿霉素载药微球的药物释放行为。

（6）将药物释放完的载药微球浸泡在有机溶剂环己烷中使得微球再生，用上述的方法制备载药微球并测定其载药量，连续载药5次。

实施例3

（1）同实施例1中的（1）。

（2）将（1）制备的干态葡聚糖微球2g，40ml体积比为3：1的丙酮与水的混合溶剂倒入250ml三口瓶中，水浴加热至70℃，加入6ml辛基缩水甘油醚和NaOH水溶液（5ml），反应6h，将所得产物过滤。

（3）将（2）制备的微球浸泡在环己烷溶剂中，溶剂挥发后得到辛基葡聚糖多孔微球。

（4）称取（3）得到的干态辛基葡聚糖多孔微球20mg，将5mg的阿霉素溶解在5ml去离子水中，再将多孔微球浸泡在阿霉素溶液中，该体系在转速75rpm，温度37℃的恒温振荡箱中摇动24h，冷冻干燥得到载阿霉素的辛基葡聚糖微球。

（5）称取2mg载药微球溶于1mlPBS缓冲溶液中使微球分散，将其装到事前溶胀的透析袋中，将透析袋两端夹紧，将其转移到盛有5ml的同样PBS的容器中使透析袋完全浸在PBS中，将该体系在转速为75rpm，温度37℃恒温振荡箱中摇动，过特定时间间隔后，换上新的同样的PBS缓冲溶液，测定换出来的PBS在485nm处的吸光度，从而测定阿霉素载药微球的药物释放行为。

（6）将药物释放完的载药微球浸泡在有机溶剂环己烷中使得微球再生，用上述的方法制备载药微球并测定其载药量，连续载药5次。

实施例4

（1）同实施例1中的（1）。

（2）将（1）制备的干态葡聚糖微球1g，40ml体积比为3：1的丙酮与水的混合溶剂倒入250ml三口瓶中，水浴加热至75℃，加入5ml辛基缩水甘油醚和NaOH水溶液（6ml），反应7h，将所得产物过滤。

（3）将（2）制备的微球浸泡在环己烷溶剂中，溶剂挥发后得到辛基葡聚糖多孔微球。

（4）称取（3）得到的干态辛基葡聚糖多孔微球20mg，将10mg的阿霉素溶解在5ml去离子水中，再将多孔微球浸泡在阿霉素溶液中，该体系在转速75rpm，温度37℃的恒温振荡箱中摇动12h，冷冻干燥得到载阿霉素的辛基葡聚糖微球。

（5）称取2mg载药微球溶于1mlPBS缓冲溶液中使微球分散，将其装到事前溶胀的透析袋中，将透析袋两端夹紧，将其转移到盛有5ml的同样PBS的容器中使透析袋完全浸在PBS中，将该体系在转速为75rpm，温度37℃恒温振荡箱中摇动，过特定时间间隔后，换上新的同样的PBS缓冲溶液，测定换出来的PBS在485nm处的吸光度，从而测定阿霉素载药微球的药物释放行为。

（6）将药物释放完的载药微球浸泡在有机溶剂环己烷中使得微球再生，用上述的方法制备载药微球并测定其载药量，连续载药5次。

实施例5

（1）同实施例1中的（1）。

（2）将（1）制备的干态葡聚糖微球2g，40ml体积比为3：1的丙酮与水的混合溶剂倒入250ml三口瓶中，水浴加热至70℃，加入7ml辛基缩水甘油醚和NaOH水溶液（7ml），反应8h，将所得产物过滤。

（3）将（2）制备的微球浸泡在环己烷溶剂中，溶剂挥发后得到辛基葡聚糖多孔微球。

（4）称取（3）得到的干态辛基葡聚糖多孔微球20mg，将2mg的阿霉素溶解在5ml去离子水中，再将多孔微球浸泡在阿霉素溶液中，该体系在转速75rpm，温度37℃的恒温振荡箱中摇动24h，冷冻干燥得到载阿霉素的辛基葡聚糖微球。

（5）称取2mg载药微球溶于1mlPBS缓冲溶液中使微球分散，将其装到事前溶胀的透析袋中，将透析袋两端夹紧，将其转移到盛有5ml的同样PBS的容器中使透析袋完全浸在PBS中，将该体系在转速为75rpm，温度37℃恒温振荡箱中摇动，过特定时间间隔后，换上新的同样的PBS缓冲溶液，测定换出来的PBS在485nm处的吸光度，从而测定阿霉素载药微球的药物释放行为。

（6）将药物释放完的载药微球浸泡在有机溶剂环己烷中使得微球再生，用上述的方法制备载药微球并测定其载药量，连续载药5次。

用扫描电镜观察微球的形貌发现，用有机溶剂再生的微球表面和内部重新形成孔洞；测定投药量对微球载药量的影响，结果表明：载药微球的载药量为4.97%～12.81%，其中案例3制备的阿霉素载药微球的载药量为10.20%；案例4制备的阿霉素载药微球的载药量高达12.81%。

测定微球的重复载药性能，结果表明再生后的微球的孔隙率、载药量、包封率以及体外释放等载药性能与初次使用时差别很小，体现了辛基葡聚糖载药微球短期内良好的物理和化学稳定性能，载药量可以恢复，证明此微球重复使用性能良好。

微球孔隙率的测定

在比重瓶中注满水，称其质量为M₁，再在比重瓶中放入质量为m₁的微球，将瓶盖盖紧，将溢出瓶外的水吸干并测其质量为M₂，然后再将微球过滤称取湿微球的质量为m₂，微球的孔隙率计算公式如下所示：

$V_1=\frac{m_1}{\mathrm{\ρ}}$

$V_2=\frac{m_2-m_1}{d_w}$

$P=\frac{V_2}{V_1+V_2}$

其中，ρ—干态微球的密度（g/mL）

d_w—水的密度（g/mL）

V₁—干态微球的体积（mL）

载药量和包封率的测定

称取2mg冻干后的阿霉素载药微球于离心管中，向离心管加入一定量的PBS溶液，在3000r/min下离心分离5min，以使所有的载药微球沉降，取上清液并用紫外分光光度计测定其在485nm处的吸光度，通过DOX的标准曲线得到溶液中游离的DOX的含量，从而计算微球的载药量及包封率，其载药量和包封率的计算公式如下：

$\mathrm{TDL}=\frac{m_1}{M+m_1}\×100\%$

$\mathrm{ADL}=\frac{m_1-m_2}{M}\×100\%$

$\mathrm{EA}=\frac{\mathrm{ADL}}{\mathrm{TDL}}\×100\%$

其中，TDL—理论载药量（%）

ADL—实际载药量（%）

m₁—投入的药物质量（mg）

m₂—游离的药物质量（mg）

M—微球的质量（mg）

EA—包封率（%）

体外释放

精密称取冻干的DOX载药微球2mg溶于1mL的PBS缓冲溶液中使微球分散，将其装到事前溶胀好的透析袋中，将透析袋两端夹紧，将其转移到盛有4mL的同样PBS的容器中使透析袋完全浸泡在PBS中，将该体系放在转速为75rpm，温度37℃恒温振荡箱中摇动，过特定时间间隔后，换上新的同样的PBS缓冲溶液，测定换出来的PBS在485nm处的吸光度，利用阿霉素的标准曲线换算成溶液中的阿霉素的浓度，从而计算出累计释放量。

重复载药微球的载药量和包封率

重复载药微球的体外释放

本发明所制备的载药微球表面呈现球形，其载药量较高，具有良好的重复使用性能，在载药方面具有较好的发展前景。

以上对本发明做了示例性的描述，应该说明的是，在不脱离本发明的核心的情况下，任何简单的变形、修改或者其他本领域技术人员能够不花费创造性劳动的等同替换均落入本发明的保护范围。

Claims (9)

1.重复载药微球，其特征在于，以辛基葡聚糖多孔微球为载体，按照下述步骤进行：

步骤1，将葡聚糖溶于去离子水中作为水相，将环氧氯丙烷和司班溶于液体石蜡中作为油相；加热至70℃时，将水相加入油相中搅拌均匀，然后加入氢氧化钠水溶液，反应2小时后升温至90℃，固化5小时后停止反应，将所得产物过滤，洗涤，真空抽滤，其中葡聚糖使用量为5质量份，葡聚糖使用量为3质量份，环氧氯丙烷使用量为5—6质量份，水相和油相的体积比为1：5；

步骤2，将步骤1制备的葡聚糖微球和辛基缩水甘油醚混合，在碱性条件pH为10—12，温度为60～80℃下反应4～9h制备辛基葡聚糖微球，葡聚糖使用量为1—3质量份，辛基缩水甘油醚使用量为葡聚糖微球质量的5%～17.5%，优选10—15％；

步骤3，将步骤2制备的辛基葡聚糖微球浸泡在环己烷中，通过辛基和环己烷的相互作用以及环己烷的挥发，制备辛基葡聚糖多孔微球。

2.根据权利要求1所述的重复载药微球，其特征在于，在所述步骤1中，将5g葡聚糖溶于10ml去离子水中搅拌至透明作为水相；5ml环氧氯丙烷和3g司班80溶解于50ml液体石蜡中作为油相；水浴加热至70℃时，将油相加入到三口瓶中进行搅拌，然后加入水相进一步搅拌均匀；加入质量分数50%的NaOH溶液3ml，反应2小时后升温至90℃，固化5小时后停止反应；将所得产物过滤，洗涤，真空抽滤。

3.根据权利要求1所述的重复载药微球，其特征在于，在所述步骤2中，将步骤1制备的葡聚糖微球1-3g和5%～17.5%的辛基缩水甘油醚混合，在碱性条件（1mol/mL氢氧化钠水溶液4mL），温度为60～80℃下反应4～9h制备辛基葡聚糖微球。

4.根据权利要求1所述的重复载药微球，其特征在于，在所述步骤3中，将步骤2制备的辛基葡聚糖微球浸泡在10～30ml有机溶剂中，通过辛基和有机溶剂的相互作用以及溶剂的挥发，制备辛基葡聚糖多孔微球。

5.重复载药微球的制备方法，其特征在于，按照下述步骤进行：

步骤1，将葡聚糖溶于去离子水中作为水相，将环氧氯丙烷和司班溶于液体石蜡中作为油相；加热至70℃时，将水相加入油相中搅拌均匀，然后加入氢氧化钠水溶液，反应2小时后升温至90℃，固化5小时后停止反应，将所得产物过滤，洗涤，真空抽滤，其中葡聚糖使用量为5质量份，葡聚糖使用量为3质量份，环氧氯丙烷使用量为5—6质量份，水相和油相的体积比为1：5；

步骤2，将步骤1制备的葡聚糖微球和辛基缩水甘油醚混合，在碱性条件pH为10—12，温度为60～80℃下反应4～9h制备辛基葡聚糖微球，葡聚糖使用量为1—3质量份，辛基缩水甘油醚使用量为葡聚糖微球质量的5%～17.5%，优选10—15％；

步骤3，将步骤2制备的辛基葡聚糖微球浸泡在环己烷中，通过辛基和环己烷的相互作用以及环己烷的挥发，制备辛基葡聚糖多孔微球。

6.根据权利要求5所述的重复载药微球的制备方法，其特征在于，在所述步骤1中，将5g葡聚糖溶于10ml去离子水中搅拌至透明作为水相；5ml环氧氯丙烷和3g司班80溶解于50ml液体石蜡中作为油相；水浴加热至70℃时，将油相加入到三口瓶中进行搅拌，然后加入水相进一步搅拌均匀；加入质量分数50%的NaOH溶液3ml，反应2小时后升温至90℃，固化5小时后停止反应；将所得产物过滤，洗涤，真空抽滤。

7.根据权利要求5所述的重复载药微球的制备方法，其特征在于，在所述步骤2中，将步骤1制备的葡聚糖微球1-3g和5%～17.5%的辛基缩水甘油醚混合，在碱性条件（1mol/mL氢氧化钠水溶液4mL），温度为60～80℃下反应4～9h制备辛基葡聚糖微球。

8.根据权利要求5所述的重复载药微球的制备方法，其特征在于，在所述步骤3中，将步骤2制备的辛基葡聚糖微球浸泡在10～30ml有机溶剂中，通过辛基和有机溶剂的相互作用以及溶剂的挥发，制备辛基葡聚糖多孔微球。

9.如权利要求1所述的重复载药微球在阿霉素载药和缓释领域的应用，以辛基葡聚糖多孔微球为载体，通过吸附性能吸附亲水性药物阿霉素制备载药微球，将药物释放完的载药微球浸泡在有机溶剂环己烷中，通过微球表面的疏水基和有机溶剂环己烷之间的相互作用使得微球再生，再次得到具有多孔结构的微球。