CN104649933A

CN104649933A - 一种特定立体构型的拟除虫菊酯类化合物及其制备方法和应用

Info

Publication number: CN104649933A
Application number: CN201310578133.2A
Authority: CN
Inventors: 周景梅; 姜友法; 贺书泽; 李纪平; 黄东进; 罗成燕
Original assignee: JIANGSU YOUJIA CHEMISTRY Co Ltd; Jiangsu Yangnong Chemical Co Ltd
Current assignee: JIANGSU YOUJIA CHEMISTRY Co Ltd; Jiangsu Yangnong Chemical Co Ltd
Priority date: 2013-11-18
Filing date: 2013-11-18
Publication date: 2015-05-27

Abstract

本发明提供一种拟除虫菊酯化合物，其结构如式（1）所示，其中，R可以是-CN或H原子。本发明的拟除虫菊酯类化合物可以用于防治农业害虫和动物寄生虫，相对于其不拆分的化合物具有更好的药效。本发明还提供所述的拟除虫菊酯化合物的制备方法和在防治农业害虫或动物寄生虫中的应用。

Description

一种特定立体构型的拟除虫菊酯类化合物及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及拟除虫菊酯化合物，尤其是一种特定立体构型的拟除虫菊酯类化合物及其制备方法和害虫防治上的应用。

背景技术

拟除虫菊酯类化合物是一类仿生合成的杀虫剂，可以用于多种害虫，并且具有较高的杀虫活性。拟除虫菊酯类化合物具有高效、低毒、低残留、环境兼容性好的特点，在害虫的防治领域得到了广泛的应用。

现有技术公开了多种拟除虫菊酯类化合物，如百树菊酯、氰戊菊酯等，虽然这类化合物具有良好的杀虫活性，但是随着长期连续单一使用，害虫对农药产生了抗药性，因此需要开发新的化合物。

另一方面随着人们对环保的要求越来越高，农药的高生物活性体越来越引起人们的重视，拟除虫菊酯通常会有2～8个立体异构体，各异构体间生物活性差异很大，因此需要研究制备最高活性的异构体。从环保的角度看，使用高活性的单一立体异构体可以在不降低药效的前提下减少施用的药量，从而降低对非靶标生物的毒性，提高安全性，减少残留药物环境污染。

拜尔公司在专利EP0050776中提出了具有本发明通式结构的拟除虫菊酯化合物，不过一直未见商品化生产。本发明人经过大量深入研究发现，其酸部分为Z-顺式构型的立体异构体，特别是醇部分进一步为S-氰醇的立体异构体，具有更优异的杀虫活性，其药效是不拆分的化合物的1.5-1.7倍，并且相比商品化的高效氯氟氰菊酯(lambda-Cyhalothrin,CAS NO.91465-08-6，功夫菊酯)对皮肤刺激性更小，适用于防治猫、狗等宠物的体表寄生虫。

发明内容

本发明的目的就是提供一种具有特定立体结构的高活性的拟除虫菊酯化合物，具有更优异的杀虫活性和更低的皮肤刺激性。

本发明的另一目的是提供所述的拟除虫菊酯化合物的制备方法。

本发明的再一个目的是提供所述的拟除虫菊酯化合物在防治害虫中的应用。

本发明的上述目的是通过以下技术方案实现的：

提供一种拟除虫菊酯化合物，其结构如式（1）所示，其中，R可以是-CN或H原子。

本发明所述的拟除虫菊酯化合物，当式（1）中的R为-CN时，所述化合物为α-氰基4-氟-3-苯氧基苄基(Z,cis)-3-(2-氯-3,3,3-三氟-1-丙烯基)-2,2-二甲基环丙烷羧酸酯；进一步优选其醇部分为S-氰醇的立体异构体，结构如下式（2）所示，化学名为(S)-α-氰基4-氟-3-苯氧基苄基(Z,cis)-3-(2-氯-3,3,3-三氟-1-丙烯基)-2,2-二甲基环丙烷羧酸酯，记作化合物一。

本发明所述的拟除虫菊酯化合物，当式（1）中的R为H原子时，所述化合物为4-氟-3-苯氧基苄基(Z,cis)-3-(2-氯-3,3,3-三氟-1-丙烯基)-2,2-二甲基环丙烷羧酸酯，记作化合物二，其结构如下式（3）所示：

本发明还提供所述的拟除虫菊酯化合物的制备方法。

本发明所述的化合物一可以通过(Z,cis)-3-(2-氯-3,3,3-三氟-1-丙烯基)-2,2-二甲基环丙烷羧酸（简称“功夫菊酸”）或其对应的酰卤化合物，与(S)-α-氰基-4-氟-3-苯氧基苄醇发生酯化反应直接得到；还可以通过4-氟-3-苯氧基苯甲醛和功夫酰氯以及氰化钠先经酯化反应后再转位得到。

本发明所述的化合物二可以通过功夫菊酸或其对应的酰卤化合物，与氟醚醇发生酯化反应直接得到。

本发明所述的制备方法中使用的各原料化合物都是现有化合物，或者可以按照现有技术的方法制备得到。

本发明还提供所述的化合物在防治农业害虫或动物寄生虫中的应用。

所述的农业害虫包括小菜蛾。

所述的动物寄生虫优选禽畜体外寄生虫，如蚤（Siphonaptera）、虱（Phthiraptera）、臭虫（Ixodida）、蜱（Cimicidea）等。

本发明的化合物除了可防治小菜蛾等农业害虫外，还可用于防治动物寄生虫，特别是禽畜体外寄生虫，如蚤（Siphonaptera）、虱（Phthiraptera）、臭虫（Ixodida）、蜱（Cimicidea）等。

所述的防治农业害虫或动物寄生虫方面的应用是以本发明化合物作为有效成分制备成各种常规制剂，用于所述害虫的防治。

所述常规制剂可以是本发明拟除虫菊酯化合物本身，或是包含本发明化合物和惰性载体的制剂。

所述包含本发明化合物和惰性载体的制剂通常含有0.001至95重量%的本发明拟除虫菊酯化合物。

可以通过下列方法制备所述常规制剂：

(1)将本发明拟除虫菊酯化合物与液体和/或气体载体混合，并且任选加入制剂用表面活性剂及其它辅剂；

(2)将本发明拟除虫菊酯化合物与粉状固体载体混合，并且任选加入制剂用表面活性剂及其它辅剂；或

(3)用本发明拟除虫菊酯化合物浸渍成形的固体载体；或将本发明化合物与粉状固体载体混合，并且任选加入制剂用表面活性剂及其它辅剂，并将得到的混合物成形。

用于所述制剂的载体实例包括固体载体诸如粘土（例如高岭土、硅藻土、合成的水合二氧化硅、膨润土或酸性白土），滑石，陶瓷，其它无机矿物（例如绢云母、石英、碳酸钙、水合二氧化硅和蒙脱土）；液体载体诸如水，醇类（例如甲醇或乙醇），酮类（例如丙酮或丁酮），芳烃类(例如苯、甲苯、二甲苯、乙苯、甲基萘或苯基二甲苯基乙烷)，脂肪族烃类（例如已烷、环己烷、煤油或气油），酯类（例如乙酸乙酯或乙酸丁酯），腈类（例如乙腈或异丁腈），醚类（例如二异丙醚或二恶烷），酰胺类（例如N,N-二甲基甲酰胺或N,N-甲基乙酰胺），或植物油（例如大豆油或棉子油）；或者气体载体诸如丁烷气，LPG(液化石油气)，二甲醚。

表面活性剂的实例包括烷基硫酸酯、烷基磺酸盐、烷基芳基磺酸盐、烷基芳基醚、聚氧乙烯烷芳醚、聚氧乙烯甘油醚、多元醇醚或糖醇衍生物。

制剂的其它辅剂实例包括固着剂、分散剂和/或稳定剂，典型的有酪蛋白、明胶、多糖（比如淀粉，阿拉伯树胶，纤维素衍生物，褐藻酸），木质素衍生物、皂土、合成的水溶性聚合体（比如聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮）、聚丙烯酸、BHT（2,6-叔丁基-4-甲苯酚）和BHA（2-叔丁基-4-甲氧苯酚和3-叔丁基-4-甲氧苯酚的混合物）。

所述制剂的实例包括油溶液，可乳化的浓缩物，可润湿的散剂，可流动的制剂（例如水性混悬剂和水乳液），粉剂，粒剂，气溶胶等。

本发明化合物特别适宜制成0.5～15%浓度的水乳剂，方法为采用添加1%～15%乳化剂，5%～15%溶剂，2%～10%抗冻剂，其余为水补足，经剪切机剪切搅拌后制成水乳剂。

其中乳化剂可选自环氧乙烷-环氧丙烷嵌段共聚物、乙氧化烷基苯醚、乙氧化烷基醚、烷基苯磺酸钙、环氧乙烷-脂肪伯胺缩合物、烷基聚乙二醇醚、聚氧乙烯山梨糖醇酐酯、聚氧乙烯脂肪酸酯中一种或两种以上的混合物。

溶剂可选自溶剂油100＃、溶剂油150＃、溶剂油200＃、二甲苯等芳烃溶剂。

抗冻剂可选自乙二醇、丙二醇、甘油、尿素中一种或两种以上的混合物。

本发明所述化合物制剂在防治动物寄生虫时的应用方法，是将所述制剂稀释后，用于禽畜洗浴，防治体外寄生虫，洗浴时有效成分浓度在5～30ppm时能有效防除体外寄生虫。上述制剂中还可以视情况需要添加现有的驱除剂、香精等辅助成分。

所述驱除剂的实例包括3,4-蒈烷二醇（3,4-caranediol），N,N-二乙基-间-甲苯酰胺（N,N-diethyl-m-toluamide），1-甲基丙基-2-(2-羟基乙基)-1-哌啶羧酸酯，对-薄荷烷-3,8-二醇（p-menthane-3,8-diol），植物精华油如牛膝草油(hyssop oil)等。

附图说明

图1是本发明实施例1制备的化合物的质谱图。

图2是本发明实施例3制备的化合物的质谱图。

具体实施方式

下面用实施例的形式详细解释本发明的技术方案和效果，但本发明并不限于以下实施例。以下%含量未经特殊说明均指质量分数。

实施例1

在一只200ml的四口瓶中，投入(S)-α-氰基-4-氟-3-苯氧基苄醇23.5g，吡啶9.4g，溶于80ml甲苯，投毕搅拌，0～5℃下滴加(Z,cis)-3-(2-氯-3,3,3-三氟-1-丙烯基)-2,2-二甲基环丙烷羧酰氯（功夫酰氯）26.0g，滴毕升至20℃反应4小时。然后加入40ml水溶盐，再用50ml5%盐酸洗涤1次，再用50ml5%NaHCO₃溶液洗涤1次，50ml水洗三次至中性，分出油层在10mmHg负压下加热至100℃脱净溶剂甲苯，得到本发明化合物一(S)-α-氰基-4-氟-3-苯氧基苄基(Z,cis)-3-(2-氯-3,3,3-三氟-1-丙烯基)-2,2-二甲基环丙烷羧酸酯45.1g，含量94.9%，为黄色固体，该化合物的分子式：C₂₃H₁₈ClF₄NO₃，分子量467.84，核磁共振氢谱(1H(ppm)CDCl3)1.11(s,6H);1.06-1.45(m,2H);6.25(s,1H);6.83-6.89(m,3H);6.92-7.22(m,5H);6.06(d,1H).质谱分子离子峰M=467，参见图1。

实施例2

在一只200ml的四口瓶中，投入甲苯80g，氰化钠5g，水15g，投毕搅拌溶解后降温，降温到到0-5℃，同时滴加4-氟-3-苯氧基苯甲醛21.5g，(Z,cis)-3-(2-氯-3,3,3-三氟-1-丙烯基)-2,2-二甲基环丙烷羧酰氯26.1g，滴加毕常温反应5小时。然后加入40ml水溶盐，再用50ml5%盐酸洗涤1次，再用50ml5%NaHCO₃溶液洗涤1次，50ml水洗三次至中性，分出油层在10mmHg负压下加热至100℃脱净溶剂甲苯，得到47g黄色固体。将上述固体投入到装有50异丙醇的反应瓶中，再加入三乙胺1.6g，25℃常温反应24小时，再降温到10℃下保温反应48小时，然后降温到0-5℃保温1小时，过滤，得到34g本发明化合物一(S)-α-氰基-4-氟-3-苯氧基苄基(Z,cis)-3-(2-氯-3,3,3-三氟-1-丙烯基)-2,2-二甲基环丙烷羧酸酯，含量96.0%。

实施例3

在一只200ml的四口瓶中，投入4-氟-3-苯氧基苄醇21.8g，吡啶9.5g，溶于80ml甲苯，投毕搅拌，0～5℃下滴加(Z,cis)-3-(2-氯-3,3,3-三氟-1-丙烯基)-2,2-二甲基环丙烷羧酰氯（功夫酰氯）26.1g，滴毕升至20℃反应4小时。然后加入40ml水溶盐，再用50ml5%盐酸洗涤1次，再用50ml5%NaHCO₃溶液洗涤1次，50ml水洗三次至中性，分出油层在10mmHg负压下加热至100℃脱净溶剂甲苯，得到本发明化合物二4-氟-3-苯氧基苄基(Z,cis)-3-(2-氯-3,3,3-三氟-1-丙烯基)-2,2-二甲基环丙烷羧酸酯44g，含量95.8%，为黄色膏状固体，该化合物的分子式：C₂₂H₁₉ClF₄O₃，分子量442.83，核磁共振氢谱(1H(ppm)CDCl3)1.11(s,6H);1.06-1.51(m,2H);5.34(s,2H);6.83-6.89(m,3H);6.92-7.22(m,5H);6.08(d,1H).质谱分子离子峰M=442，参见图2。

对比实施例1

在一只200ml的四口瓶中，投入甲苯80g，氰化钠5g，水15g，投毕搅拌溶解后降温，降温到到0-5℃，同时滴加4-氟-3-苯氧基苯甲醛21.6g，3-(2-氯-3,3,3-三氟-1-丙烯基)-2,2-二甲基环丙烷羧酰氯26.1g，滴加毕常温反应5小时。然后加入40ml水溶盐，再用50ml5%盐酸洗涤1次，再用50ml5%NaHCO₃溶液洗涤1次，50ml水洗三次至中性，分出油层在10mmHg负压下加热至100℃脱净溶剂甲苯，得到本发明对比化合物一α-氰基-4-氟-3-苯氧基苄基-3-(2-氯-3,3,3-三氟-1-丙烯基)-2,2-二甲基环丙烷羧酸酯47g，含量95.5%。

对比实施例2

按照实施例2中步骤，将起始原料的酰氯替换为不拆分的3-(2-氯-3,3,3-三氟-1-丙烯基)-2,2-二甲基环丙烷羧酰氯得到本发明的对比化合物二4-氟-3-苯氧基苄基-3-(2-氯-3,3,3-三氟-1-丙烯基)-2,2-二甲基环丙烷羧酸酯43.4g，含量95.1%。

制剂实施例1

称取本发明化合物一或二各2.5份，200＃溶剂油（埃克森美孚石油化工公司）8份，环氧乙烷-环氧丙烷嵌段共聚物12份，乙二醇5份，蒸馏水72.5份，经剪切机剪切15min后制成2.5%的水乳剂。

制剂实施例2

将5份本发明化合物一或二、3份合成水合二氧化硅细粉、0.3份PAP（磷酸一异丙酯和磷酸二异丙酯的混合物）和91.7份300目的滑石粉的混合物用液汁搅拌器搅拌以获得粉剂。

制剂实施例3

将0.6份本发明化合物一或二、5份二甲苯、3.4份脱臭煤油和1份Atmos300(乳化剂，Atlas化学公司(Atlas Chemical Co.)的产品）的混合溶液和50份水填充在气溶胶容器中。然后将阀门连接到容器并且通过该阀门在4个大气压下将40份推进剂（液化石油气）进料到容器中，以获得水性气雾剂。

应用实施例一：防治十字花科蔬菜（甘蓝）害虫生测试验

方法：将本发明化合物一(S)-α-氰基-4-氟-3-苯氧基苄基(Z,cis)-3-(2-氯-3,3,3-三氟-1-丙烯基)-2,2-二甲基环丙烷羧酸酯、本发明化合物二4-氟-3-苯氧基苄基(Z,cis)-3-(2-氯-3,3,3-三氟-1-丙烯基)-2,2-二甲基环丙烷羧酸酯和对比化合物一及对比化合物二分别用丙酮溶解到1%浓度后分别用0.5‰吐温-80的清水稀释7个梯度浓度，以清水处理作空白对照，采用浸叶法测定，将直径2cm甘蓝叶片浸入药液中10秒后取出风干，每个培养皿中放置3片，设3个重复，挑取三龄小菜蛾幼虫，每个培养皿中挑取10头，然后放入25℃光照培养箱中，48小时后分别调查存活虫数，计算死亡率、通过7个浓度梯度的死亡率数据，计算出毒力回归方程，最终得到LC50。测定结果如下（表1）

表1小菜蛾药效结果

样品	毒力回归方程	LC50（mg/l）
			本发明化合物一	Y＝2.7811X＋1.2460	22.378
对比化合物一	Y＝1.7948X＋2.2181	35.483
			本发明化合物二	Y＝2.9573X＋1.2583	18.417
对比化合物二	Y＝2.0243X＋1.9591	31.781

从结果可以看出本发明化合物药效远好于对比化合物。

应用实施例二：防止宠物寄生虫生测试验

方法：采用猫栉首蚤（Ctenocephalides felis）为靶标，在直径60mm，高15mm的有盖玻璃培养皿中，平铺滤纸，将本发明化合物一、二和对照溴氰菊酯用丙酮溶解到2%浓度后分别采用0.5‰吐温-80的脱氯自来水稀释2000倍，每个培养皿中加入2ml稀释药液，此时刚好浸润滤纸而不会使靶标被淹没，每个培养皿放入10只猫栉首蚤，重复3组，在25±1℃环境下观察24小时死亡率，设立空白对照，空白仅加入2ml脱氯自来水，试验结果见表2。

表2

处理	浓度	24小时平均死亡率%
			空白	—	0%
本发明化合物一	10ppm	93.3%
			本发明化合物二	10ppm	100%
功夫菊酯	10ppm	56.7%

从表2的结果可以看出本发明化合物在10ppm左右还能有效防除体外寄生虫，且活性高于功夫菊酯。

应用实施例三：眼部和皮肤刺激性试验

将本发明化合物一、二和对照功夫菊酯按照国家标准对急性毒性中眼部和皮肤刺激性进行测试，结果如下表3：

表3

处理	兔眼部刺激性	兔皮肤刺激性
			本发明化合物一	弱刺激性	无刺激性
本发明化合物二	弱刺激性	无刺激性
			功夫菊酯	轻度刺激	弱刺激性

从上述表3结果中可以看出本发明化合物对眼部的刺激性优于功夫菊酯，因此相比较而言更适合用于牲畜或宠物防治寄生虫。

Claims

1.一种拟除虫菊酯化合物，其结构如式（1）所示，其中，R可以是-CN或H原子

2.权利要求1所述的拟除虫菊酯化合物，其特征在于：所述的式（1）中的R为-CN，所述化合物为α-氰基4-氟-3-苯氧基苄基(Z,cis)-3-(2-氯-3,3,3-三氟-1-丙烯基)-2,2-二甲基环丙烷羧酸酯。

3.权利要求2所述的拟除虫菊酯化合物，其特征在于：所述化合物醇部分为S构型，其结构如下式（2）所示，化学名为(S)-α-氰基4-氟-3-苯氧基苄基(Z,cis)-3-(2-氯-3,3,3-三氟-1-丙烯基)-2,2-二甲基环丙烷羧酸酯，

4.权利要求1所述的拟除虫菊酯化合物，其特征在于：所述的式（1）中的R为H原子，所述化合物为4-氟-3-苯氧基苄基(Z,cis)-3-(2-氯-3,3,3-三氟-1-丙烯基)-2,2-二甲基环丙烷羧酸酯，其结构如下式（3）所示：

5.权利要求3所述的拟除虫菊酯化合物的制备方法，其特征在于：通过(Z,cis)-3-(2-氯-3,3,3-三氟-1-丙烯基)-2,2-二甲基环丙烷羧酸或其对应的酰卤化合物，与(S)-α-氰基-4-氟-3-苯氧基苄醇发生酯化反应直接得到；或者，通过4-氟-3-苯氧基苯甲醛和功夫酰氯以及氰化钠先经酯化反应后再转位得到。

6.权利要求4所述的拟除虫菊酯化合物的制备方法，其特征在于：通过(Z,cis)-3-(2-氯-3,3,3-三氟-1-丙烯基)-2,2-二甲基环丙烷羧酸或其对应的酰卤化合物，与氟醚醇发生酯化反应直接得到。

7.权利要求1所述的拟除虫菊酯化合物在防治农业害虫或动物寄生虫中的应用，其特征在于：以权利要求1所述的拟除虫菊酯化合物作为有效成分制备成各种常规制剂，用于所述的农业害虫或动物寄生虫的防治；所述常的规制剂是权利要求1所述的拟除虫菊酯化合物本身，或是包含权利要求1所述的拟除虫菊酯化合物和惰性载体的制剂。

8.权利要求7所述的应用，其特征在于：所述的农业害虫是小菜蛾；所述的动物寄生虫是禽畜体外寄生虫。

9.权利要求8所述的应用，其特征在于：所述的禽畜体外寄生虫包括蚤、虱、臭虫或蜱。

10.权利要求7所述的应用，其特征在于：所述的包含权利要求1所述的拟除虫菊酯化合物和惰性载体的制剂含有0.001至95重量%的权利要求1所述的拟除虫菊酯化合物。