CN104623694A - 具有可追踪性的聚乙烯亚胺/层片状羟基磷灰石/五-氟尿嘧啶/dna复合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种具有可追踪性的聚乙烯亚胺/层片状羟基磷灰石/五-氟尿嘧啶/DNA复合物的制备方法，以合成的层片状羟基磷灰石为载体同时负载抗癌药物5-FU，并以具有荧光蛋白基因的质粒DNA作为追踪信号来有效治疗癌症的协同体系。本发明利用层片状羟基磷灰石的阴离子交换能力使5-FU的药物分子插层进入层间，同时利用PEI对其表面进行改性后，负载质粒DNA，从而实现了对抗癌药物层片状载体的可追踪性输送。DNA作为一种广泛应用的探针，还未作为二维药物载体的追踪信号使用，因此本发明所制备的药物输送系统不但具有人体内环境的响应能力，还具有可追踪性，这对于癌症的高效治疗起到了很大的促进作用。
Description
技术领域
本发明属于生物医学材料领域，涉及用于癌症治疗的一种具有可追踪性DNA信号的二维响应型纳米载药体系及其制备方法，具体涉及一种以响应型层片状羟基磷灰石为载体的具有可追踪性DNA信号的响应型载药体系的制备。
背景技术
在肿瘤治疗领域，纳米载药系统可实现抗癌药物的靶向和缓释治疗。与游离药物相比，药物缓释体系可以显著提高药物疗效、减少给药剂量以及降低毒性反应。目前，二维纳米层片状的药物载体由于其优良的药物装载、保护和缓释性能受到了广泛关注。但是具有可识别的DNA信号标志的二维响应型纳米载药体系还未见报道。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明提供具有插层结构的层片状羟基磷灰石/五-氟尿嘧啶复合物及相关的聚乙烯亚胺/层片状羟基磷灰石/五-氟尿嘧啶复合物和具有可追踪性的聚乙烯亚胺/层片状羟基磷灰石/五-氟尿嘧啶/DNA复合物。
本发明中的药物载体——层片状羟基磷灰石作为一种非病毒基因载体，它具有成本低，制备工艺简单，能对肿瘤组织微环境做出响应等优点。同时与结构类似的天然层状无机载体(诸如蒙脱土和水滑石等)相比，层片状羟基磷灰石具有优异的生物相容性和较高的药物装载能力，是极具潜力的药物基因载体材料。同时，环境敏感型层片状羟基磷灰石载药体系能对肿瘤组织微环境做出响应，这样就能够有效的将药物带到病灶部位，在肿瘤组织特殊环境的刺激下，迅速的释放药物，以减少药物对正常组织的毒副作用，更好地发挥药效。本发明利用具有标记作用的质粒DNA可以有效追踪响应型层片状羟基磷灰石(HAp)载药体系的迁移过程、层片状羟基磷灰石层间距较大并对阴离子药物具有高装载能力以及聚乙烯亚胺(PEI)具有提高载体转染能力的特点，制备了具有可追踪性的聚乙烯亚胺/层片状羟基磷灰石/五-氟尿嘧啶/DNA复合物，可用于癌症治疗。
为了解决上述技术问题，本发明提出的一种具有插层结构的层片状羟基磷灰石/五-氟尿嘧啶复合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、制备层片状羟基磷灰石：以醇水比为2:1配制浓度为11mg/ml的十二烷基磺酸钠溶液，然后将其加入一玻璃容器中，用磁力搅拌器在60℃搅拌均匀；配制3.3mol/L的硝酸钙水溶液，配置1mol/L的磷酸氢二铵溶液，其中，醇水比为1:1，按照硝酸钙水溶液与磷酸氢二铵溶液体积比为1:2搅拌均匀后先后加入到上述玻璃容器中；随后，向上述玻璃容器中加入2.5mol/L的氢氧化钠溶液，其中，醇水比为1:1，自室温匀速升温至80～85℃，回流反应14h；将玻璃容器封口后在室温下沉积12天；用去离子水清洗后静置3天；离心去除多余水分，在60℃干燥，即得层片状纳米羟基磷灰石粉末；
步骤二、将步骤一中制备的层片状羟基磷灰石加入到浓度为2mg/ml、pH为8～13的氢氧化钠溶液中形成混合溶液A，将所述混合溶液A超声振荡10～15min后，并在搅拌中升高至60℃；随后向混合溶液A中加入五-氟尿嘧啶，其中，五-氟尿嘧啶与层片状羟基磷灰石的质量比为1：1～8；反应8h后离心，使上清液与沉淀分离，将沉淀物在60℃下干燥后研磨，从而形成具有插层结构的层片状羟基磷灰石/五-氟尿嘧啶复合物。
在此基础上，本发明还提出了一种聚乙烯亚胺/层片状羟基磷灰石/五-氟尿嘧啶复合物的自卑方法，是将上述制备得到的层片状羟基磷灰石/五-氟尿嘧啶复合物加入到2～8mg/ml、分子量为1800～20000的聚乙烯亚胺水溶液中形成混合溶液B，所述混合溶液B的浓度为2.5mg/ml，室温下搅拌8～16h，万转离心5～10min后，去除上清液，将沉淀物置于鼓风干燥箱中吹干，研磨后即为聚乙烯亚胺/层片状羟基磷灰石/五-氟尿嘧啶复合物。
本发明最主要的是提出了一种具有可追踪性的聚乙烯亚胺/层片状羟基磷灰石/五-氟尿嘧啶/DNA复合物的制备方法，其步骤包括：将50mg上述制备得到的粉末状的聚乙烯亚胺/层片状羟基磷灰石/五-氟尿嘧啶复合物加入到19ml灭菌高纯水的锥形瓶中，超声分散5min，制备得到悬浊液；然后，将1ml质量浓度为1mg/ml的DNA溶液逐滴加入到的悬浊液中，边加边震荡；最终，将混合液放入25℃恒温摇床中摇动，转速为150rpm，每摇动0.3h，平衡吸附1h，重复6次上述的摇动-平衡吸附过程；静置吸附24h，即获得具有可追踪性的聚乙烯亚胺/层片状羟基磷灰石/五-氟尿嘧啶/DNA复合物。
本发明中制备得到的层片状羟基磷灰石/五-氟尿嘧啶复合物和聚乙烯亚胺/层片状羟基磷灰石/五-氟尿嘧啶复合物均可用于药物缓释。本发明中制备得到的具有可追踪性的聚乙烯亚胺/层片状羟基磷灰石/五-氟尿嘧啶/DNA复合物可以用于癌症治疗中。
本发明具有可追踪性的聚乙烯亚胺/层片状羟基磷灰石/五-氟尿嘧啶/DNA复合物是以响应型层片状羟基磷灰石作为药物载体，携带荧光蛋白基因的质粒DNA作为药物载体的追踪信号，利用基因转染及影像学原理，最终实现利用载药体系发出的荧光信号了解药物载体的移动过程。与其他载药体系相比本发明具有以下优点：
1.本发明提供的荧光蛋白标记的DNA作为层片状羟基磷灰石载药体系的标记信号，能够使二维药物载体具有可追踪性，通过对荧光位置的定位和分析，可以有效表征药物载体的作用部位并评价其有效性。
2.本发明提供的层片状羟基磷灰石作为药物载体，生物相容性良好，相比于天然层状无机载体具有较大的层间距，对于阴离子药物具有较高的装载能力，同时形成的载药复合物具有插层结构，实现了对阴离子药物的有效保护与可控释放。
3.本发明提供的层片状羟基磷灰石载药复合物具有对肿瘤组织微环境具有响应能力，可以实现对药物的可控释放。
4.本发明提供的聚乙烯亚胺改性后的载药复合物负载质粒DNA，可以有效跟踪药物载体进入细胞并及时做出响应，这对于载药体系在癌症治疗中的应用具有重要意义。
附图说明
图1为本发明实施例2制备得到的具有插层结构的层片状羟基磷灰石/五-氟尿嘧啶复合物的体外药物释放曲线图；
图2为本发明实施例1-3制备得到的具有插层结构的层片状羟基磷灰石/五-氟尿嘧啶复合物的热失重曲线；
图3为为本发明实施例3在制备具有插层结构的层片状羟基磷灰石/五-氟尿嘧啶复合物过程中载药前、后层片状羟基磷灰石的X射线衍射图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明技术方案作进一步详细描述，所描述的具体实施例仅仅对本发明进行解释说明，并不用以限制本发明。
本发明是以具有荧光标记的质粒DNA作为层片状羟基磷灰石载药体系的追踪信号。以五-氟尿嘧啶作为模型药物，载药复合物经聚乙烯亚胺改性后可成功负载DNA信号，从而定位药物载体的作用位置。
实施例1、制备具有插层结构的层片状羟基磷灰石/五-氟尿嘧啶复合物，包括以下步骤：
步骤一、制备层片状羟基磷灰石：
称取0.5g十二烷基磺酸钠，加入烧瓶中，然后加入15ml去离子水和30ml无水乙醇，配制出浓度为11mg/ml的十二烷基磺酸钠溶液，用磁力搅拌器在60℃搅拌均匀；
配制15ml浓度为3.3mol/L的硝酸钙水溶液，搅拌均匀后加入上述烧瓶中；加入30ml浓度为1mol/L的磷酸氢二铵水溶液和30ml无水乙醇；随后，加入20ml浓度为2.5mol/L的氢氧化钠水溶液和20ml无水乙醇，自室温匀速升温至80～85℃，回流反应14h。将反应物倒入另外一烧杯中，封口后在室温下沉积12天；用去离子水清洗后静置3天；离心去除多余水分，在60℃干燥，即得层片状纳米羟基磷灰石粉末；
步骤二、取0.1g由步骤一制备得到的层片状羟基磷灰石溶于50ml pH＝13的氢氧化钠溶液中，超声振荡10min后，在搅拌中将温度升高至60℃；随后向该混合溶液中加入0.2g的五-氟尿嘧啶(5-FU)，反应8h后离心，使上清液与沉淀分离，将沉淀物在60℃下干燥后研磨，从而形成具有插层结构的层片状羟基磷灰石/五-氟尿嘧啶复合物(即载药复合物)。
图2中示出了本实施例1所得载药复合物的热失重曲线。
实施例2、制备具有插层结构的层片状羟基磷灰石/五-氟尿嘧啶复合物，包括以下步骤：
步骤一、同实施例1；
步骤二、与实施例1不同仅在于：其中加入的5-FU量由0.2g改为0.5g；最终获得具有插层结构的层片状羟基磷灰石/五-氟尿嘧啶复合物(即载药复合物)。
图1示出了实施例2所得载药复合物的体外药物释放曲线，图2中示出了本实施例2所得载药复合物的热失重曲线。
实施例3、制备具有插层结构的层片状羟基磷灰石/五-氟尿嘧啶复合物，包括以下步骤：
步骤一、同实施例1；
步骤二、与实施例1不同仅在于：其中加入的5-FU量由0.2g改为0.8g；最终获得具有插层结构的层片状羟基磷灰石/五-氟尿嘧啶复合物(即载药复合物)。
图2中示出了本实施例2所得载药复合物的热失重曲线，图3示出了该载药复合物的X射线衍射图。
本发明制备得到的具有插层结构的层片状羟基磷灰石/五-氟尿嘧啶复合物，由于药物分子在层间得到了有效的保护,并且避免了药物在体内的快速分解,因此层片状羟基磷灰石/五-氟尿嘧啶复合物可以应用于药物缓释。
实施例4、制备聚乙烯亚胺/层片状羟基磷灰石/五-氟尿嘧啶复合物，包括以下步骤：
步骤一、制备层片状羟基磷灰石：同实施例1；
步骤二、制备具有插层结构的层片状羟基磷灰石/五-氟尿嘧啶复合物(即载药复合物)，同实施例2；
步骤三、将步骤二制备的载药复合物准确称取0.1g溶于40ml浓度为2.4mg/ml的分子量为1800的聚乙烯亚胺(PEI1800)水溶液中，室温下搅拌12h。将所得的混合溶液万转离心5min后，去除上清液，将沉淀物置于鼓风干燥箱中吹干，研磨后得到的聚乙烯亚胺/层片状羟基磷灰石/五-氟尿嘧啶复合物(PEI/HAp/5-FU)即为改性之后的载药复合物粉末。
本发明实施例制备的层片状羟基磷灰石载五‐氟尿嘧啶的载药复合物分别在模拟胃液(pH 1.2)和模拟肠液(pH 7.4)中的缓释曲线如图1所示。为了分析层片状羟基磷灰石的装载能力，图2示出了实施例1、2和3载药复合物的TG曲线。图3为实施例3制备得到的载药复合物的小角度XRD曲线，可以分析药物的插层反应。表1示出了实施例4改性后的载药复合物Zeta电位测试值。综上，可以得出，聚乙烯亚胺/层片状羟基磷灰石/五-氟尿嘧啶复合物在层片状羟基磷灰石/五-氟尿嘧啶复合物的基础上,有效的提高了表面的正电位、与细胞的结合能力和转染效率。因此，本发明聚乙烯亚胺/层片状羟基磷灰石/五-氟尿嘧啶复合物可作为一种具有可追踪性的药物载体应用于药物缓释。
表1.经聚乙烯亚胺改性前后(实施例4)的载药复合物的Zeta电位。
实施例5、制备一种具有可追踪性的聚乙烯亚胺/层片状羟基磷灰石/五-氟尿嘧啶/DNA复合物，是在实施例4制备得到的改性之后的载药复合物粉末基础上进一步地：
将50mg实施例4制备得到的PEI/HAp/5‐FU粉末加入到19ml灭菌高纯水的锥形瓶中，超声分散5min；然后，将1ml质量浓度为1mg/ml的DNA溶液逐滴加入到PEI/HAp/5‐FU的悬浊液中，边加边震荡；最后，将混合液放入25℃恒温摇床中摇动，转速为150rpm，每摇动0.3h，平衡吸附1h，重复6次上述的摇动‐平衡吸附过程，静置吸附24h，即获得具有可追踪性的聚乙烯亚胺/层片状羟基磷灰石/五-氟尿嘧啶/DNA复合物。上述制备的聚乙烯亚胺/层片状羟基磷灰石/五-氟尿嘧啶/DNA复合物中的DNA分子携带了荧光蛋白基因，进入细胞后表达荧光蛋白基因后可发光，因此聚乙烯亚胺/层片状羟基磷灰石/五-氟尿嘧啶/DNA复合物进入细胞后具有了可追踪性。
测试结果：图1为层片状羟基磷灰石载五-氟尿嘧啶的载药复合物的缓释结果，可以看出层片状羟基磷灰石对药物有控缓释作用，同时具有pH值响应能力。从图2各实施例的TG曲线中可以看出，随着药物浓度的增加，层片状羟基磷灰石层间装载能力也提高，且实施例3中的载药复合物药物装载量最大。图3中XRD结果显示，药物分子进入层片状羟基磷灰石层间，使得(100)晶面间距加大。表1中的数值显示，载药之后复合物的Zeta电位略微增加，经聚乙烯亚胺改性之后的载药复合物(PEI/HAp/5-FU)Zeta电位明显提高，更有利于DNA的吸附。
综上，本发明是以合成的层片状羟基磷灰石为载体同时负载抗癌药物五-氟尿嘧啶(5-FU)并以具有荧光蛋白基因的质粒DNA作为追踪信号来有效治疗癌症的协同体系。本发明利用层片状羟基磷灰石的阴离子交换能力使5-FU的药物分子插层进入层间，同时利用聚乙烯亚胺(PEI)对其表面进行改性后，负载质粒DNA，从而实现了对抗癌药物层片状载体的可追踪性输送。DNA作为一种广泛应用的探针，还未作为二维药物载体的追踪信号使用，因此本发明所制备的药物输送系统不但具有人体内环境的响应能力，还具有可追踪性，这对于癌症的高效治疗起到了很大的促进作用。
尽管上面结合附图对本发明进行了描述，但是本发明并不局限于上述的具体实施方式，上述的具体实施方式仅仅是示意性的，而不是限制性的，本领域的普通技术人员在本发明的启示下，在不脱离本发明宗旨的情况下，还可以做出很多变形，这些均属于本发明的保护之内。
Claims (5)
1.一种具有插层结构的层片状羟基磷灰石/五-氟尿嘧啶复合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一、制备层片状羟基磷灰石：以醇水比为2:1配制浓度为11mg/ml的十二烷基磺酸钠溶液，然后将其加入一玻璃容器中，用磁力搅拌器在60℃搅拌均匀；配制3.3mol/L的硝酸钙水溶液，配置1mol/L的磷酸氢二铵溶液，其中，醇水比为1:1，按照硝酸钙水溶液与磷酸氢二铵溶液体积比为1:2搅拌均匀后先后加入到上述玻璃容器中；随后，向上述玻璃容器中加入2.5mol/L的氢氧化钠溶液，其中，醇水比为1:1，自室温匀速升温至80～85℃，回流反应14h；将玻璃容器封口后在室温下沉积12天；用去离子水清洗后静置3天；离心去除多余水分，在60℃干燥，即得层片状纳米羟基磷灰石粉末；
步骤二、将步骤一中制备的层片状羟基磷灰石加入到浓度为2mg/ml、pH为8～13的氢氧化钠溶液中形成混合溶液A，将所述混合溶液A超声振荡10～15min后，并在搅拌中升高至60℃；随后向混合溶液A中加入五‐氟尿嘧啶，其中，五‐氟尿嘧啶与层片状羟基磷灰石的质量比为1：1～8；反应8h后离心，使上清液与沉淀分离，将沉淀物在60℃下干燥后研磨，从而形成具有插层结构的层片状羟基磷灰石/五‐氟尿嘧啶复合物。
2.一种层片状羟基磷灰石/五-氟尿嘧啶复合物应用于药物缓释。
3.一种聚乙烯亚胺/层片状羟基磷灰石/五-氟尿嘧啶复合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一、制备层片状羟基磷灰石：以醇水比为2:1配制浓度为11mg/ml的十二烷基磺酸钠溶液，然后将其加入一玻璃容器中，用磁力搅拌器在60℃搅拌均匀；配制3.3mol/L的硝酸钙水溶液，配置1mol/L的磷酸氢二铵溶液，其中，醇水比为1:1，按照硝酸钙水溶液与磷酸氢二铵溶液体积比为1:2搅拌均匀后先后加入到上述玻璃容器中；随后，向上述玻璃容器中加入2.5mol/L的氢氧化钠溶液，其中，醇水比为1:1，自室温匀速升温至80～85℃，回流反应14h；将玻璃容器封口后在室温下沉积12天；用去离子水清洗后静置3天；离心去除多余水分，在60℃干燥，即得层片状纳米羟基磷灰石粉末；
步骤二、将步骤一中制备的层片状羟基磷灰石加入到浓度为2mg/ml、pH为8～13的氢氧化钠溶液中形成混合溶液A，将所述混合溶液A超声振荡10～15min后，并在搅拌中升高至60℃；随后向混合溶液A中加入五‐氟尿嘧啶，其中，五‐氟尿嘧啶与层片状羟基磷灰石的质量比为1：1～8；反应8h后离心，使上清液与沉淀分离，将沉淀物在60℃下干燥后研磨，从而形成具有插层结构的层片状羟基磷灰石/五‐氟尿嘧啶复合物；
步骤三、将步骤二制备得到的层片状羟基磷灰石/五‐氟尿嘧啶复合物加入到2～8mg/ml、分子量为1800～20000的聚乙烯亚胺水溶液中形成混合溶液B，所述混合溶液B的浓度为2.5mg/ml，室温下搅拌8～16h，万转离心5～10min后，去除上清液，将沉淀物置于鼓风干燥箱中吹干，研磨后即为聚乙烯亚胺/层片状羟基磷灰石/五‐氟尿嘧啶复合物。
4.一种聚乙烯亚胺/层片状羟基磷灰石/五-氟尿嘧啶复合物应用于药物缓释。
5.一种具有可追踪性的聚乙烯亚胺/层片状羟基磷灰石/五-氟尿嘧啶/DNA复合物的制备方法，其特征在于：步骤如下：
步骤一、将50mg如权利要求3制备得到的粉末状的聚乙烯亚胺/层片状羟基磷灰石/五-氟尿嘧啶复合物加入到19ml灭菌高纯水的锥形瓶中，超声分散5min，制备得到悬浊液；
步骤二、将1ml质量浓度为1mg/ml的DNA溶液逐滴加入到步骤二制得的悬浊液中，边加边震荡；
步骤三、将步骤二的混合液放入25℃恒温摇床中摇动，转速为150rpm，每摇动0.3h，平衡吸附1h，重复6次上述的摇动‐平衡吸附过程；静置吸附24h，即获得具有可追踪性的聚乙烯亚胺/层片状羟基磷灰石/五-氟尿嘧啶/DNA复合物。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20150520 |