CN104606177A - 左旋(r)沙丁胺醇制剂在治疗皮肤及粘膜创伤溃疡的药物应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及左旋(R)沙丁胺醇的制剂，在治疗因创伤、褥疮、肿瘤、糖尿病或合并感染等导致的皮肤组织损伤、溃疡、化脓、延迟愈合等疾病病中的药物应用。本发明涉及左旋(R)沙丁胺醇药盐制备用于皮肤黏膜表面的制剂。本发明还涉及左旋(R)沙丁胺醇与激素、抗生素和抗炎药物组合的制剂。

Description

左旋(R)沙丁胺醇制剂在治疗皮肤及粘膜创伤溃疡的药物应用

技术领域

本发明涉及药物，具体涉及左旋(R)沙丁胺醇药盐及其组合的制剂，在治疗因创伤、烧伤、褥疮、肿瘤、糖尿病等原因引起的皮肤损伤、溃疡和延迟愈合中的药物应用。

背景技术：

消旋体沙丁胺醇是含有一个手性中心的β受体激动剂，具有相反旋光特性的对映异构体——R(左旋)构型沙丁胺醇和S(右旋)构型沙丁胺醇。药理研究发现：R构型沙丁胺醇和消旋体沙丁胺醇能够缓和肺部气道对一些致痉挛剂引起的的反应，即促进气管平滑机舒张，而S构型沙丁胺醇不仅不能舒张气管平滑肌而且在某些时候还会加剧支气管收缩；通过对人支气管离体实验发现，S构型沙丁胺醇能刺激肥大细胞加速由组胺和白细胞介导素4(LTC4)引起的收缩的可能性，S构型沙丁胺醇还会加剧嗜曙红细胞分泌嗜曙红过氧化酶。另一方面，研究表明左旋沙丁胺醇具有多种抗炎作用，可以在植物凝集素的作用下刺激T细胞，抑制IL-2和干扰素γ的增殖和分泌。现有文献(CN 101203214B)已经报道左旋R沙丁胺醇可以治疗皮肤红斑狼疮症，DEL(盘状红斑狼疮)和SCLE(亚急性红斑狼疮)的治疗显示，给左旋沙丁胺醇组比给安慰剂组硬块明显减少。同时可以治疗其它结缔组织疾病。左旋沙丁胺醇则可能通过刺激T细胞，抑制这类异常自体反应。

红斑狼疮和结缔组织疾病属于自身免疫性疾病。往往与机体自身的体液性抗体或T细胞异常反应有关，不涉及创伤和感染。然而现有文献并未报道左旋沙丁胺醇是否以抑制由于外部创伤、烧伤、烫伤、肿瘤、糖尿病或感染等引起的皮肤组织溃疡和(或合并)细菌性感染，以及可以促进上述原因创伤导致的创面伤口愈合。

发明内容：

与红斑狼疮和结缔组织疾病等自身免疫疾病不同，外部创伤、烧伤、烫伤、肿瘤、糖尿病或感染等引起皮肤组织损伤、溃疡和(或合并)细菌性感染。皮肤溃疡是皮肤或黏膜表面组织的局限性缺损、溃烂，其表面常覆盖有脓液、坏死组织或痂皮，愈后遗有瘢痕，可由感染、外伤、结节或肿瘤的破溃等所致，其大小、形态、深浅、发展过程等也不一致。常合并慢性感染，创口经久不愈。慢性皮肤溃疡是常见病、多发病，病程长、难以治愈。其致病原因可能是外伤、烧伤、烫伤、褥疮、也可能是合并感染、糖尿病和肿瘤癌变，或上述因素的合并出现。

本发明意外的发现，左旋R沙丁胺醇的制剂可以被应用于治疗组织创伤和(或合并)细菌性感染引起的皮肤损伤、溃疡，促进受损组织创面的恢复，从而促进伤口的愈合。左旋R沙丁胺醇(硫酸盐)具有以下结构：

本发明中左旋(R)沙丁胺醇或其药学上可接受的盐，包括与通常的药学上可接受的有机或无机酸形成的盐，包括硫酸盐或硫酸氢盐、盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸二氢盐、甲基磺酸盐、溴化盐、醋酸盐、草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、2-萘基硫酸盐、葡糖酸盐、拧檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐等、丙酮酸盐、羟乙基磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。

左旋R沙丁胺醇还可以制备成外用的膏剂、喷剂、贴剂、粉剂、颗粒剂等外用剂型或用体腔的栓剂、膏剂，以及于皮表肌肉的注射剂或各类缓释剂。

本发明还包括一种全新的与激素类药物的组合使用。本发明中左旋(R)沙丁胺醇以及它药学上可接受的盐，可以和各类皮质类固醇联合使用，以不同比例组合，制成上述各类制剂，外用用于治疗由于创伤、烧伤、烫伤、肿瘤、糖尿病或感染等引起的皮肤组织溃疡和·(或合并)细菌性感染，以及促进上述原因创伤导致的创面伤口愈合。发挥相加或协同的治疗效果。上述皮质类固醇包括：如布地奈德、环索奈德、二丙酸倍氯米松、糠酸莫米松、氟尼缩松、氟替卡松丙酸酯、曲安奈德、、氟替卡松、等以及它们的生理学上可接受的盐或溶剂。

本发明还包括一种全新的与抗炎和免疫调节剂药物的组合使用。即用治疗量的左旋R沙丁胺醇以及其药学上可接受的盐与抗炎或免疫调节剂，如白介素受体拮抗剂、白细胞刺激因子、肿瘤坏死因子(TNF)抗体、干扰素及整合素等等组合使用。

本发明还包括一种全新的与抗生素类药物如氧氟沙星、阿莫西林、红霉素等常用的外用抗生素和其它皮肤创伤治疗化学药、生物药或植物药，表皮生长因子等药物的组合使用。

上述组合制剂组合治疗可以制备成制剂，如膏剂、贴剂、喷剂、粉剂、颗粒剂或体腔内的栓剂或各类缓释剂。外用或体腔内使用用于治疗由于创伤、烧伤、烫伤、肿瘤、糖尿病或感染等引起的皮肤组织溃疡和(或合并)细菌性感染，以及促进上述原因创伤导致的创面伤口愈合。发挥相加或协同的治疗效果。

组合可以是通过同时的、续贯的、或分别的给药方式，从而提高治疗指数或起到药物的正向协同作用。上述抗炎药剂的用量范围可根据症状和年龄以及主药的治疗目标加以调整。

实施例1：

左旋沙丁胺醇乳膏剂的制备

左旋沙丁胺醇乳膏剂的制备方法如下：制备疏水相：准确称量5％的矿脂，10％的石蜡油，5％的明胶，6％单硬脂酸甘油酯、0.5的Tween80，加热至70℃。

制备亲水相：准确称量0.5％左旋沙丁胺醇硫酸盐，5％丙二醇、0.5％苯甲醇，加水至73.5％。加热至70℃。两相混合，在搅拌下冷却该混合物，即为左旋沙丁胺醇膏剂。左旋沙丁胺醇和辅料的比例也可以根据需求而调整，比如从0.01％-99％.沙丁胺醇。

实施例2：

左旋硫酸沙丁胺醇膏剂对小鼠皮肤创伤的实验研究

将60只体重为25-29g的KM小鼠随机分配到A、B、C、D四个实验组，每组15只，在小鼠背部皮肤脱毛区造成急性创伤模型，用圆形打孔器做全层皮肤切除，造成直径为8mm的圆孔(或者两个切口，一个在背部，一个在臀部)。单只分笼饲养。A、B、C、D四组分别涂抹自制的左旋沙丁胺醇软膏、空白辅料和阳性对照药物(氧氟沙星)。给药方式：每天给药一次(外延至2～3mm，厚度约0.5mm)。

每天观察创面形态变化，照相并测量创面直径，记录创面结痂时间和愈合时间。以创面封闭、表面干燥、焦痂脱落、恢复正常为愈合，并记录愈合时间。每5天取附带周围压常组织的创面全层皮肤，经10％福尔马林固定，制备石蜡切片，HE染色，在光镜下观察组织病理改变，重点观察创面肉芽组织生长及再上皮化的变化。

面积计算方法：无菌薄膜描记面积，或用透明硫酸纸描记法测局部创面面积。用image pro图像处理软件计算创口面积(平面测量法)。创面愈合百分比：愈合率＝原创面-现创面/原创面。创面面积做单因素重复测量数据方差分析。

结果：经过数八天的观察，可以发现，小鼠创伤面积愈合的百分比，在给左旋沙丁胺醇组小鼠为85.7％，阳性对照药组为84.5％，而空白辅料组为48.5％。在同一时间段，给药组小鼠的愈合面积明显大于空白辅料小鼠。

以上所述，仅是本发明的说明实施例，并非对本发明作任何形式上的限制，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述揭示的方法及技术内容作出些许的更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。

Claims (8)

1.左旋沙丁胺醇药盐及其组合的制剂，在治疗皮肤及粘膜创伤、溃疡和创面延迟愈合等疾病的药物应用。

2.根据权利要求1所述的左旋沙丁胺醇药盐及其组合的制剂，在治疗皮肤溃疡和创伤疾病的药物应用，其特征在于其中所述的药盐包括硫酸盐或硫酸氢盐、盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸二氢盐、甲基磺酸盐、溴化盐、醋酸盐、草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、2-萘基硫酸盐、葡糖酸盐、拧檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐等、丙酮酸盐、羟乙基磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。。

3.根据权利要求1所述的左旋沙丁胺醇药盐及其组合的制剂，在治疗皮肤溃疡和创伤疾病的药物应用，其特征在于其中所述的组合的制剂为皮质类固醇包括：如布地奈德、环索奈德、二丙酸倍氯米松、糠酸莫米松、氟尼缩松、氟替卡松丙酸酯、曲安奈德、、氟替卡松、等以及它们的生理学上可接受的盐或溶剂。

4.根据权利要求1所述的左旋沙丁胺醇药盐及其组合的制剂，在治疗皮肤溃疡和创伤疾病的药物应用，其特征在于其中所述的组合的制剂为抗炎或免疫调节剂，如白介素受体拮抗剂、白细胞刺激因子、肿瘤坏死因子(TNF)抗体、干扰素及整合素等。

5.根据权利要求1所述的左旋沙丁胺醇药盐及其组合的制剂，在治疗皮肤溃疡和创伤疾病的药物应用，其特征在于其中所述的组合的制剂为抗生素类药物如氧氟沙星、阿莫西林等常用的外用抗生素和其它皮肤创伤治疗化学药、生物药或植物药，表皮生长因子等药物。

6.根据权利要求1所述的左旋沙丁胺醇药盐及其组合的制剂，在治疗皮肤溃疡和创伤疾病的药物应用，其特征在于其中所述的组合的制剂为膏剂、贴剂、擦剂、喷剂、粉剂、颗粒剂、滴剂或体腔内的栓剂或各类缓释剂。

7.根据权利要求1所述的左旋沙丁胺醇药盐及其组合的制剂，在治疗皮肤创伤、溃疡等疾病的药物应用，其特征在于其中所述的皮肤溃疡和创伤疾病为皮肤或黏膜或角膜表面组织的限局性缺损、充血、溃疡，溃烂其表面常覆盖有脓液、坏死组织或痂皮和不愈合创面。

8.根据权利要求1所述的左旋沙丁胺醇药盐及其组合的制剂，在治疗皮肤溃疡和创伤疾病的药物应用，其特征在于其中所述的皮肤溃疡和创伤疾病的致病原因为外伤、烧伤、烫伤、褥疮、也可能是感染、糖尿病和组织癌变，或上述因素的合并出现。