CN104603601A - 与拉曼光谱学有关的诊断仪器和方法 - Google Patents

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Abstract

一种用于将拉曼光谱学用于组织测量的诊断仪器的探头，该探头包括：传输光纤，多根收集光纤，以及将来自传输光纤的光透射到测试部位的透镜，其中收集光纤的端部是成斜面的或者成角度的。斜表面可以面向或者背离传输纤维的端部。光学元件用来收集从组织散射的光并且对其滤波，并且分析以便识别异常组织。

Description

与拉曼光谱学有关的诊断仪器和方法
技术领域
本发明涉及特别地但非排他性地用在内窥镜中的将拉曼光谱学用于实时体内组织测量的探头、诊断仪器和方法。
背景技术
拉曼光谱学是一种使用单色光的非弹性或拉曼散射的技术。常规上，单色光源是一种可见或者近红外(“NIR”)范围内的激光器。散射光子的能量响应于改变散射光子的波长的与振动模式的相互作用或者照射的材料中的激发而上移或下移。因此，来自散射光的光谱可以提供关于散射材料的信息。
已知的是使用NIR拉曼光谱学作为用于表征和诊断若干器官中的癌前和癌细胞以及体内组织的潜在技术。该技术是所希望的，因为它可以是无创或者微创的，不需要活检或者其他组织移除。已知的是使用两个波长范围内的NIR拉曼光谱学。第一个是所谓的指纹(“FP”)范围，具有800-1800cm-1的波数，因为大量例如来自蛋白质、DNA和脂类含量的高度特异性双分子信息包含在该光谱区内以用于组织表征和诊断。该波长范围的缺点是，当与常用的785nm激光源一起使用时，照射的组织自发荧光，生成强背景(“AF”)信号。此外，在探测器使用光纤链路的情况下，拉曼信号从光纤中的熔融石英散射。特别地，在使用电荷耦合器件(“CCD”)测量散射光谱的情况下，自发荧光信号可能使CCD饱和并且干扰该波长区域中的相对较弱的拉曼信号的检测。
同样已知的是测量具有范围2800-3700cm-1内的波数的相对较高波数范围(“HW”)内的拉曼散射。该波数范围是所希望的，因为强拉曼信号从蛋白质和脂类中的CH2和CH3部分拉伸振动以及水的OH拉伸振动生成，是表征生物组织所希望的。来自组织自发荧光的背景信号以及来自纤维中的熔融石英的拉曼散射在该范围内也是较少的。
对于实际生物医学和诊断应用而言，为了识别可能的疾病或病理，希望的是可以将拉曼光谱学应用到体内组织，并且尽可能快地生成有用光谱，具有最大的信息量。
特征性地，初癌或者早期癌症典型地在浅组织层启动，并且当以高精度测试初癌或者早期癌症时，希望的是将捕获的拉曼光子限制为来自例如小于500μm的深度的上皮组织或者表面的光子。
在一些情况下，如上面所讨论的组织自发荧光背景信号可能起源于相对较深的组织。这在特别希望对于表面或者上皮组织执行拉曼组织测量时可能是个问题，其中AF信号可能干扰来自表面组织的相对较弱的拉曼信号。在组织具有若干层的情况下，拉曼光子可能起源于不令人感兴趣的层，从而干扰来自受调查层的光谱。当测试初癌时，对于分光镜希望的是尽可能降低或者排除自发荧光光子和/或来自其他组织层的拉曼光子。
发明内容
依照本发明的第一方面，提供了一种用于诊断仪器的探头，该探头包括传输光纤、多根收集光纤以及将来自传输光纤的光透射到测试部位的透镜，其中收集光纤的端部是成斜面的。
收集纤维的每个斜面端部可以包括相对于与收集光纤的纵轴垂直的平面成角度的端面。
该端面可以在背离传输光纤的方向上成角度。可替换地，该端面可以在朝向传输光纤的方向上成角度。
端面的角度可以在0°-25°范围内。
端面的角度可以在0°-20°范围内。
端面的角度可以在10°-15°范围内。
透镜可以与传输光纤的端面隔开。
从透镜到传输光纤的端面的距离可以小于1000μm。
收集光纤可以布置成围绕传输光纤的环。
透镜可以包括球透镜、凸透镜、双凸透镜、轴棱锥透镜、梯度折射率透镜或者由若干透镜组成的透镜系统之一。
探头可以进一步包括与传输光纤关联的窄带滤波器。
窄带滤波器可以包括设置在传输光纤的远端、透镜以及位于传输光纤与透镜之间的板之一上的滤波器。
探头可以进一步包括与收集光纤关联的长通滤波器。
长通滤波器可以设置在收集光纤的远端、透镜以及位于收集光纤与透镜之间的板之一上。
依照本发明的第二方面，提供了一种诊断仪器，其包括单色光源以及依照本发明第一方面的探头，使得来自单色光源的光通过传输光纤传输，以及接收来自收集光纤的光的光谱分析设备，该光谱分析设备包括光栅元件，该光谱分析设备进一步包括光感测设备，其中光栅元件被布置成将光衍射到光感测设备的区域上。
所述诊断仪器可以包括接纳探头的仪器头，其中探头延伸到仪器头的端部之外以便允许将透镜放置成在测量期间与组织直接接触。
光栅元件可以包括透射光栅和反射光栅之一。
所述诊断仪器可以进一步包括处理设备，该处理设备可操作来接收来自光感测设备的数据并且生成输出。
光感测设备可以包括传感器阵列并且数据可以包括像素值。
可以针对饱和检查数据并且如果发现饱和，则拒绝数据。
生成光谱可以包括将相应像素划分面元。
生成光谱可以包括从接收的数据中减去背景信号。
生成光谱可以包括对接收的数据进行平滑。
生成光谱可以包括将多项式曲线拟合到平滑的接收数据并且从平滑的接收数据中减去拟合的曲线。
所述诊断仪器可以可操作来针对污染检查光谱，并且如果光谱有效，则将光谱分类为相应于健康或者异常组织并且相应地生成输出。
依照本发明的第三方面，提供了一种执行活检的方法，包括使用依照本发明第二方面的诊断仪器，测试组织位置，接收相应于健康或者异常组织的光谱分类，以及如果组织异常，则采取样本。
附图说明
本发明的实施例仅仅通过实例的方式参照附图进行描述，其中：
图1A为实施本发明的诊断系统的图解说明，
图1B示出了图1A的内窥镜的仪器头的图解说明，
图1C为图1A的光谱仪的图解说明，
图2A为供图1B的仪器头使用的实施本发明的探头的图解说明，
图2B为供图1B的仪器头使用的实施本发明的另一探头的图解说明，
图2C为供图1B的仪器头使用的实施本发明的另一探头的图解说明，
图2D为供图2C的探头使用的球透镜的侧视图，
图2E为供图1B的仪器头使用的实施本发明的另一探头的图解说明，
图2F为供图1B的仪器头使用的实施本发明的另一探头的图解说明，
图2G为用在图2E和图2F的探头中的板的透视图，
图2H为供图1B的仪器头使用的、结合了半球透镜的实施本发明的另一探头的图解说明，
图2I为供图1B的仪器头使用的、结合了半球透镜的实施本发明的另一探头的图解说明，
图2J为供图1B的仪器头使用的、结合了双凸透镜的实施本发明的另一探头的图解说明，
图2K为供图1B的仪器头使用的、结合了双凸透镜的实施本发明的另一探头的图解说明，
图2L为供图1B的仪器头使用的、结合了双凸透镜的实施本发明的另一探头的图解说明，
图3为供图1B的仪器头使用的已知探头的图解说明，
图4为示出操作图1A的系统的方法的流程图，
图5为更详细地示出图4方法的部分的流程图，
图6为示出探测器内的拉曼散射的光谱，
图7A为示出包括图3探头的仪器的探头的模拟和测量的效能的曲线图，
图7B为示出2层组织模型中的拉曼光子的起源的绘图，
图7C为示出2层组织模型中的拉曼光子的起源的深度的曲线图，
图8A为利用图2A和图3的探头获得的原始光谱的比较，
图8B为利用图2A和图3的探头获得的处理的光谱的比较，
图9为示出在不同的解剖部位处利用图2A和图3的探头获得的拉曼光子对自发荧光光子的比值的曲线图，
图10A示出了使用图2的探头捕获的来自正常和异常组织的光谱，
图10B示出了用于图9A的正常和异常光谱的主分量载荷，以及
图10C为用于区分正常和异常光谱的第一和第二主分量得分的绘图。
具体实施方式
现在特别详细地参照附图，应当强调的是，所示的细节通过实例的方式且仅仅用于说明性地讨论本发明的优选实施例的目的，并且为了提供据信是本发明原理和构思方面的最有用且容易理解的描述的内容而给出。在这点上，没有试图比基本理解本发明所必要的更详细地示出本发明的结构细节，利用附图进行的描述使得如何可以在实践中实施本发明的若干形式对于本领域技术人员是清楚明白的。
在详细地解释本发明的至少一个实施例之前，应当理解的是，本发明在其应用中并不限于以下描述中阐明的或者附图中图示的部件的构造和布置的细节。本发明适用于其他实施例或者以各种不同的方式实施或执行。再者，应当理解的是，本文采用的措辞和术语用于描述的目的并且不应当被认为是限制性的。
现在参照图1A，总体上体现本发明的包括内窥镜系统的诊断仪器示于10。内窥镜本身示于11，并且内窥镜11的仪器头12在图1A中大体图示出。为了提供引导和受测试区域的视觉查看，内窥镜11设有大体示于13处的适当视频系统。来自氙光源14的光传输到内窥镜12的端部的照射窗口15。响应于白色光反射成像、窄带成像或者自发荧光成像，CCD 16和17接收反射的光并且将数据传输至大体上示于18处的视频处理器。视频信息在概略地示于19处的监视器上显示。视频系统13允许视觉检查测试的组织并且将内窥镜引导至希望的位置。
拉曼光谱学设备大体上示于20处。单色激光源示于21处，在本实例中为具有大约785nm的输出波长的300mW二极管激光器。来自激光二极管21的光穿过近侧带通滤波器22，该滤波器包括中心在785nm处的具有±2.5nm的半高全宽的窄带通滤波器。光光通过耦合进入作为纤维束24的部分而提供的传输光纤，该纤维束通往下文中更详细地描述的探头。通过如下文所讨论的多根收集光纤返回的来自组织测试部位的散射光穿过具有～800nm的截止波长的近侧内联收集长通滤波器29。如图1C中所示，来自收集光纤的散射返回光被馈入光谱仪30，被透镜31收集并且穿行到光栅32上，该光栅包括透射式衍射光栅。来自光栅32的衍射光由透镜33聚焦到光感测阵列34上，该阵列在本实例中为包括具有20×20微米的像素间距的1340×400像素阵列的电荷耦合器件(“CCD”)。
在本实例中，来自CCD 34的数据在包括个人计算机35的处理设备上的软件中执行，该个人计算机与CCD 34和激光器21接口并且控制CCD 34和激光器21，执行面元划分，读出CCD 34，并且执行光谱分析。应当清楚明白的是，可以使用具有通用或专用硬件和软件的任何适当组合的任何其他处理设备。异常值检测和诊断步骤中使用的光谱数据库概略地示于35a处。应当清楚的是，可以将该数据库存储在计算机35上或者远程地存储并且根据需要访问。数据实时地进行处理，在本实例中在小于0.1s内处理。由于光谱以～0.5s的积分时间获取，因而系统适合于实时使用。
探头或者“共焦探测器”在图1B中示于23处，并且在图2A和图2B中更详细地示出。探头23延伸到仪器12的端部之外以便使得探头23的端部的透镜能够被放置成与组织接触以允许进行测量。传输光纤25作为纤维束24的部分而提供以便将来自激光二极管21的光传输至组织测试部位T。传输光纤具有200μm的直径和0.22的数值孔径(“NA”)。远侧带通滤波器25a位于传输光纤25的仪器头端处，在本实例中包括沉积在纤维25端部上的涂层。远侧带通滤波器25a具有与近侧带通滤波器22相同的带通特性。激发纤维25传输的光进入与传输光纤25的端部相隔距离d的内窥镜11的端部的球透镜26。如图1B中所示，来自传输光纤25的传输的光由球透镜26聚焦。在球透镜与如此处示于27处的要测试的组织接触的情况下，来自传输纤维25的传输的光在组织T内至少部分地经历拉曼散射，被局限到组织上层T1内的大部分。散射光再次被球透镜26聚焦并且在多根斜面收集光纤28中被接收，所述收集光纤也作为纤维束24的部分而提供以便选择性地捕获来自T1的那些拉曼光子。在本实例中，提供了九根收集光纤，每根具有200μm的直径和0.22的NA。收集光纤28可以布置在任何适当的配置中，例如布置在围绕传输光纤25的环或者圆形布置中，但是这些纤维可以布置成任何其他模式。
在本实例中，球透镜26包括具有大约1.0mm的直径和折射率n＝1.77的蓝宝石球透镜。球透镜可替换地可以根据所需的折射率和透镜特性由任何其他材料制成，该材料例如UV熔融石英(折射率n＝1.46)、硼冕牌玻璃(n＝1.51)、重火石玻璃(n＝1.63)、镧火石玻璃(n＝1.83)或者其他。直径可以小于1mm，例如500μm或者更小，或者可以大于1mm。可以提供没有涂层的透镜，或者透镜可以具有近IR防反射涂层以便降低纤维探测器内的镜面反射。这将减少探测器本身内的后向散射的光子数，从而在提高组织拉曼信号生成和收集效率的同时降低探测探测器内的不希望的拉曼散射和自发荧光。
收集光纤28在仪器头端处设有远侧内联长通滤波器28a。远侧内联长通滤波器28a以与远侧带通滤波器25a类似的方式形成为沉积在每根收集纤维28端部上的涂层，并且具有～800nm的截止波长，从而阻挡来自激光源21的没有经历拉曼散射的光。蓝宝石球透镜26、激发和收集纤维25、28，近侧和远侧带通滤波器22、25a以及远侧和近侧长通滤波器28a、29的配置提供了一种用于选择性地收集来自组织T的后向散射的拉曼光子的好系统。尽管在该实例中，远侧带通滤波器25a和远侧长通滤波器28a二者都被示为纤维端部上提供的涂层，但是这些纤维中的一个或者二者都可以在透镜上或者在如下面更详细地示出的单独的衬底上提供。
每根收集光纤28设有大体示于28b处的斜面端部。每个斜面端部为平面，具有相对于与纤维28的纵轴L垂直的平面的斜角β。端面28b被布置成使得它们背离传输光纤25倾斜，即使得每个端面28b的前沿28c朝向传输光纤25定位，并且使得每个端面28b的后沿28d背离传输光纤25定位。
可替换地，端面可以取向为使得端面28b如图2B中所示朝传输光纤25定向，即使得每个端面28b的前沿28c背离传输光纤25定位，并且使得每个端面28b的后沿28d朝向传输光纤25定位。
在任一实例中，可以依照要测试的特定组织和受调查的层的深度选择控制光传播的斜角β和间距d，并且排除来自更深组织层的拉曼光子和/或NIR自发荧光光子。例如，探头可以被配置成选择性地收集来自小于500μm的深度的上皮组织的光子，但是任何适当的深度范围都可以被选择。典型地，β小于25°，可以为大约20°或者甚至处于范围10-15°内。取决于组织和所需的仪器特性，d可以大于1000μm，小于1000μm，小于600μm或300μm，或者可以甚至为0。可以设想，探头将被制造为具有特定特性，而不是可调节，以便允许实现包含在内窥镜仪器头中的紧凑封装。
探头23足够紧凑，使得它可以被移除和容易地与常规仪器头(例如图1的仪器头11)一起使用。
透镜无需为球透镜。可以使用任何其他适当类型的透镜或者透镜系统，例如作为实例的半球透镜、凸透镜、双凸透镜、轴棱锥透镜或者梯度折射率(“GRIN”)透镜。尽管这里示出了单透镜，但是应当清楚明白的是，可以使用包括可选地不同类型的多个透镜的透镜系统。通过选择透镜类型、斜角β和间距d，可以依照希望的功能控制或者选择焦深和收集体积。斜面纤维端部、透镜类型和间距的组合与仅仅单独使用斜面端部纤维或透镜相比提供了附加的自由度，从而提供对于通过探头的光路的更多控制并且允许设计内窥镜应用中所希望的紧凑探测器。
图2C-2L中示出了探头的可替换配置。
在图2C和图2D中，示出了一种探头，其中滤波器未在传输和收集光纤25、28上提供。相反地，带通滤波器125a和长通滤波器128a在球透镜126上提供。在该实例中，带通滤波器125a包括球透镜126的表面上的圆形元件，并且长通滤波器128a包括围绕带通滤波器125a的环形带。滤波器125a、128a的配置被选择为符合纤维25、28的几何结构和间距d，使得往返各纤维的光路穿过滤波器125a、128a。在该实例中，间距、几何结构和滤波器布置被选择为使得在来自传输光纤28的光锥与长通滤波器128a之间以及在收集光锥与带通滤波器125a之间都没有重叠。
在图2E-2G中，滤波器在位于纤维25、28与透镜26之间的板200上提供。带通滤波器225a包括圆形区域，而长通滤波器228a包括围绕带通滤波器225a延伸的环形带。滤波器225a、228a可以如这里所示的隔开或者可以邻接。在该实例中，板200包括具有至少0.1-0.3mm的厚度的玻璃板，例如石英或蓝宝石，其优选地在受调查的波数范围(例如400-3600cm-1)内拉曼活性较小。滤波器228a不必是连续的，而是可以根据纤维几何结构以及纤维25、28、板200和透镜26之间的间距例如为多个离散的隔开的区域。板200不必是平坦的。
在图2H和图2I中，透镜包括半球透镜326。该半球透镜可以由上面讨论的任何适当的玻璃制成。球透镜326的平面326a朝在该实例中具有间距d＝0的纤维25、28的远端定向。带通滤波器325a和长通滤波器328a在平面326a上形成，滤波器325a、328a的布置取决于纤维、透镜的几何结构和间距d。
在图2J-2L中，示出了具有双凸透镜426的探头，带通滤波器425a和长通滤波器428a的可替换位置被示出。相应地，在图2J中，滤波器425a、428a沉积在透镜426的上表面426a上。在图2K中，滤波器425a、428a像在图2e-2g中那样在邻接传输光纤25的板200上提供。在图2L中，滤波器425a、428a像在图2A中那样沉积在光纤25、28的远端上。
图2A-2L中的配置不是排他性的，并且应当清楚明白的是，可以使用透镜和滤波器布置的任意组合。应当进一步清楚明白的是，滤波器不必在相同元件上提供；例如，一个滤波器可以在板上提供，并且一个在透镜表面上或者在纤维端部上提供或者任意组合。
通常，本实例中的带通滤波器为中心在785nm处的具有±2.5nm的半高全宽的窄带滤波器。长通滤波器具有800nm处的截止波长和800-1200nm范围内的高透射。取决于源波长和希望的收集波长的范围，可以使用可替换的滤波器。
出于比较的目的，图3中23’处示出了供仪器头12使用的已知探头或者“体积探测器”。该已知探头23’包括由收集光纤28’束围绕的中心传输光纤25’。如图3中所示，光纤24’、28’的端部41’、42’基本上对齐，并且在使用中邻接组织测试部位T’。
如上面所讨论的，从组织T、T’散射的光返回到光谱仪30并且被CCD 34捕获，并且拉曼光谱被提取。来自CCD 34的图像数据参照图4和图5以下述方式进行处理。处理方法在图4中示于50处。在步骤51处，设定CCD积分时间、激光功率和温度。来自激光器的光被发送至探头23，并且反射的光例如通过打开一个或多个快门传递至光谱仪30。在设定的CCD曝光时间之后，快门关闭。对来自CCD 34的像素值划分面元并且读出以便最大化每个波长处的信噪比。在步骤52a处，针对饱和检查数据，即是否任何像素值处于最大值处。如果这样，那么在步骤52b处调节CCD 34的积分时间，并且利用在步骤51处获取的更短积分时间获取新图像。在步骤53a处，针对宇宙射线造成的尖峰的特性检查数据，并且如果这样的话，在步骤53b处移除尖峰。
如果信号未饱和，那么在步骤54处如下文中参照图5更详细地讨论的对光谱进行预处理。在步骤55处，执行异常值检测以便检查来自步骤54的光谱与来自组织而不是来自污染物的有效信号相应。如果光谱无效，那么拒绝光谱并且在步骤51处获取新图像。
在本实例中，与概略地示于35a处的存储的光谱数据库或库相比较，使用捕获的光谱的主分量分析(“PCA”)执行异常值检测步骤。光谱库包含来自健康、异常和癌前组织的光谱。PCA是一种通过按照较少数量的变量——主分量，其相对权重以及与特定测量相应的、作为导出的主分量如何好地匹配该测量的度量的每组值的误差项表征数据集合的变化性而分析数据集合的已知方法。在这种情况下，PCA能够将存储的光谱库的高维度降低至较少的变量数，典型地2-5个，这些变量形成可以被存储以供后续使用的模型。通过使用误差项，可以将捕获的光谱评估为真正的光谱或者异常值。在本实例中，计算HotellingT2和Q残差统计。Q残差统计是导出的模型拟合到测量的数据有多好或多差的指示器，而T2统计是测量结果离模型的均值或中心有多远的度量。
当捕获新光谱时，在新光谱上执行PCA，并且计算Hotelling T2和Q残差统计。只有存储的模型的T2和Q残差统计二者的95％或者99％置信区间内的光谱才被接受。将用于这两个统计的95％置信区间中的光谱存储，并且如果用于测量的光谱的Hotelling T2和Q残差统计位于该区域之外，则它们作为异常值被拒绝。应当清楚明白的是，光谱库被选择为使得来自异常组织的真正光谱不被拒绝。
如果光谱有效，那么在步骤56和57处可以执行另外的处理步骤，例如以便识别与癌或者初癌细胞关联或者与其他疾病或病症关联的光谱特性。在该实例中，可以再一次使用存储的光谱库，因为它包含健康、初癌和癌组织的实例，并且可以以适当的方式用来对捕获的光谱分类。可替换地，如果适当或者希望的话，可以将单独的库用于每个步骤。一种适当的技术的实例是概率偏最小二乘判别分析(“PLS-DA”)，尤其是因为目的是将组织分类到两种状态(健康和异常或癌症)之一中。在步骤57处，可以确定与步骤56的结果以及任何其他希望的处理结果关联的病理，并且可以将病理呈现在适当的显示器36或者其他输出上。
现在，参照图5更详细地讨论处理步骤54，所述方法示于60处。在步骤61处，接收划分面元的光谱，并且在步骤62处，减去纤维背景。这是来自光纤内的熔融石英的拉曼散射的光谱分量。纤维背景在测试之前被存储或捕获。这移除了不起源于组织内的返回信号的那个部分。
在步骤63处，通过使用适当的平均窗口或技术对光谱平滑。在本实例中，使用具有5像素窗口宽度的Savitzy-Golay平滑，因为这据发现改进了含噪拉曼光谱中的信号质量。
在步骤64处，将多项式曲线拟合到每个平滑的光谱。拟合的多项式曲线的阶数的选择取决于光谱范围和由组织自发荧光造成的背景信号的形状。在本实例中，在HW区域中拟合三阶多项式并且在FP区域中拟合五阶多项式。
在步骤65处，从相应的平滑的光谱中减去拟合的曲线。这在留下特有的拉曼光谱峰的同时移除了背景信号。
在步骤66处，执行其他处理步骤以便改进光谱的可视化和呈现。光谱可以例如被归一化，使得在每行下存在给定区域，或者组合以便通过对重叠区域平均或者以其他方式给出表观连续的光谱。在步骤67处，输出光谱以便用在图3的诊断和病理步骤56、57中。
图5中所示的步骤并不预期是排他性的，并且可以使用其他的或者附加的处理步骤或技术，例如多重散射校正。作为另一实例，尽管示出了背景减除，但是可能的是可以结合拉曼信号将上皮背景自发荧光信号用于诊断。
有利的是，在图4和图5的处理步骤中，来自透镜26本身的信号可以用作用于激光功率和/或系统吞吐量的内部参考。图6示出了当受785nm二极管激光器激发时使用的蓝宝石球透镜光纤拉曼探测器的背景光谱。起源于远侧球透镜的明显的蓝宝石(Al2O3)拉曼峰可以在417和646cm-1(具有A1g对称性的声子模式)以及380和751cm-1(Eg声子模式)处看到。也存在来自熔融石英纤维的两个主导拉曼分量以及相对较弱的纤维荧光背景。490和606cm-1处表示为D1和D2的熔融石英的尖锐的“缺陷峰”分别被分配给四和三元环中的氧原子的呼吸振动。这些来自光纤拉曼探测器本身的特有背景拉曼峰(短于指纹区域(800-1800cm-1))用作用于组织拉曼测量的内部参考。
图7A-7C图示出散射的拉曼光子的期望起源以及探头23的收集效率。图7A的上面的线示出了探头23的使用蒙特卡罗仿真估计并且使用如上面所描述的拉曼探测器测量的期望收集效能。下面的线示出了捕获的作为间距d的函数的拉曼光子的比例。图7B和图7C示出了拉曼光子的期望起源，其被限制到探头23正下方且主要在小于150μm的深度的锥形体积，即被限制到上皮。与用于体积探测器26’的大约1mm3相比，采样的体积为大约0.01mm3。
图8A和图8B示出了健康胃组织中的共焦和体积探测器的比较的结果，其分别具有40mW和100mW的尖端功率以便在组织T的表面获得可比的辐照度。在图8A中，比较了原始光谱(即步骤64处的背景移除之前)并且示出了强度比值。在图8B中，示出了自发荧光背景移除之后的拉曼光谱。这些曲线图表明，使用共焦探测器，可以获得与利用体积探测器相比更好的信噪比(“SNR”)，并且具有按照大约30％少得多的组织自发荧光，意味着使用本发明的共焦探头抑制了深组织内的自发荧光。进一步发现，利用本发明的共焦探头获得的光谱表现出与体积探头相比大大降低的光谱方差。改进的SNR进一步示于图9中，其中比较了通过共焦探测器和体积探测器在不同解剖部位捕获的拉曼光子对AF光子的比值。使用共焦探测器捕获的比值高得多，证明使用共焦探测器有效地移除了来自深组织的自发荧光信号。这里示出的部位或器官(口腔、舌腹、食管远端和胃贲门)不是排他性的，并且应当清楚明白的是，所述仪器可以适当地用于别处，例如用于检测宫颈癌。
另外，据发现，随着角度β的增大且随着间距d的增大，收集的拉曼光子的数量下降，但是起源于上皮而不是间质的拉曼光子的比值增加。例如，当角度β为大约20°时，探头获取85％的起源于上皮的拉曼光子以及仅仅23％的起源于间质的光子。特别地，当角度β为大约20°且d为0时，发现探头具有大约6的SNR。
因此，本文公开的探头在选择性地排除来自自发荧光和来自其他组织层的光子方面是有效的。该探头提供了一种精确地控制问诊深度的手段，使得探头可以用于具有不同上皮的不同组织类型。通过捕获来自感兴趣表面或组织层的更多信号，提高了对于初癌的灵敏度。所述仪器也具有高收集效率，使得它适合于实时内窥镜检查和诊断或者组织分类。
图10A-10C图示出结合了如上面所描述的探头的诊断仪器依照图4和图5的方法的使用。包括如上面所描述的探头的拉曼内窥镜探测器用来进行体内测量以便检测胃初癌(发育不良)。图10A示出了从正常和发育不良患者获取的平均体内拉曼光谱。光谱的变化(即峰强度和带宽的变化)可以在正常和异常光谱之间看到，特别是在1398、1655和1745cm-1附近看到。图10B示出了主分量载荷，其解析出1004、1265、1302、1445、1665和1745cm-1处的诊断上重要的拉曼峰。如可以在图9C中看到的，具有捕获的光谱方差的二分量主分量分析可以用来在该实例中以85.92％的精度提供发育不良的诊断。
尽管本文描述的仪器是一种具有可视化或者引导装置的内窥镜，但是应当清楚明白的是，本发明可以在诸如胃镜、结肠镜、膀胱镜、气管镜、阴道镜或者腹腔镜等等之类的任何其他仪器或者适当的设备中实现，用于根据本文描述的那些状况诊断或者测试任何其他适当的状况。
本文描述的仪器也可以适合于尤其是针对其中随机样本可能大量负样本并且例如在巴雷特食管中可能耗时且令人沮丧的状况执行活检。该仪器可以用来测试潜在的活检部位，并且该仪器如上面所描述操作来将测试的组织分类为正常的或者异常的。如果接收的分类表明组织是异常的，那么可以使用相同仪器上的附件立即或者随后从部位采取样本。
尽管本文描述的探头预期用在拉曼光谱学中，但是应当清楚明白的是，该探头可以用在诸如荧光或反射光谱学之类的任何其他适当的技术中。
本文描述的探头、诊断仪器和方法可以适合于供我们的共同待决的申请——2013年2月19日提交的GB1302886.5以及2013年7月2日提交的PCT/SG2013/000273中描述的拉曼光谱学设备和方法使用，这些申请的内容通过引用全部被包含。
在上面的描述中，实施例为本发明的实例或实现方式。“一个实施例”、“某个实施例”或者“一些实施例”的不同出现不一定都指相同的实施例。
尽管可能在单个实施例的上下文中描述了本发明的各个不同的特征，但是这些特征也可以单独地或者以任何适当的组合地提供。相反地，尽管为了清楚起见可能在单独的实施例的上下文中描述了本发明，但是本发明也可以在单个实施例中实现。
此外，应当理解的是，本发明可以以各种不同的方式执行或者实施，并且本发明可以在与上面的描述中概述的实施例不同的实施例中实现。
除非另有定义，本文使用的技术和科学术语的含义应当如本发明所属领域的普通技术人员的理解进行通常的理解。

Claims (27)

1.一种用于诊断仪器的探头，该探头包括：
传输光纤，
多根收集光纤，以及
将来自传输光纤的光透射到测试部位的透镜，
其中收集光纤的端部是成斜面的。
2.依照权利要求1的探头，其中收集纤维的每个斜面端部包括相对于与收集光纤的纵轴垂直的平面成角度的端面。
3.依照权利要求2的探头，其中端面在背离传输光纤的方向上成角度。
4.依照权利要求2的探头，其中端面在朝向传输光纤的方向上成角度。
5.依照权利要求3或4的探头，其中端面的角度在0°-25°范围内。
6.依照权利要求5的探头，其中端面的角度在0°-20°范围内。
7.依照权利要求6的探头，其中端面的角度在10°-15°范围内。
8.依照前面的权利要求中任何一项的探头，其中透镜与传输光纤的端面隔开。
9.依照权利要求8的探头，其中从透镜到传输光纤的端面的距离小于1000μm。
10.依照前面的权利要求中任何一项的探头，其中收集光纤布置成围绕传输光纤的环。
11.依照前面的权利要求中任何一项的探头，其中透镜包括球透镜、凸透镜、双凸透镜、轴棱锥透镜、梯度折射率透镜之一。
12.依照前面的权利要求中任何一项的探头，进一步包括与传输光纤关联的窄带滤波器。
13.依照权利要求12的探头，其中窄带滤波器包括设置在传输光纤的远端、透镜以及位于传输光纤与透镜之间的板之一上的滤波器。
14.依照前面的权利要求中任何一项的探头，包括与收集光纤关联的长通滤波器。
15.依照权利要求14的探头，其中长通滤波器设置在收集光纤的远端、透镜以及位于收集光纤与透镜之间的板之一上。
16.一种诊断仪器，包括：
单色光源，
依照前面的权利要求中任何一项的探头，
使得来自单色光源的光通过传输光纤传输，
以及接收来自收集光纤的光的光谱分析设备，
该光谱分析设备包括光栅元件，
该光谱分析设备进一步包括光感测设备，其中光栅元件被布置成将光衍射到光感测设备的区域上。
17.依照权利要求16的诊断仪器，包括接纳探头的仪器头，其中探头延伸到仪器头的端部之外以便允许将透镜放置成与组织直接接触。
18.依照权利要求16或17的诊断仪器，其中光栅元件包括透射光栅和反射光栅之一。
19.依照权利要求16-18中任何一项的诊断仪器，包括处理设备，该处理设备可操作来接收来自光感测设备的数据并且生成包括光谱的输出。
20.依照权利要求19的诊断仪器，其中光感测设备包括传感器阵列并且数据包括像素值。
21.依照权利要求20的诊断仪器，其中针对饱和检查数据并且如果发现饱和，则拒绝数据。
22.依照权利要求20或21的诊断仪器，其中生成光谱包括将相应像素划分面元。
23.依照权利要求18-22中任何一项的诊断仪器，其中生成光谱的步骤包括从接收的数据中减去背景信号。
24.依照权利要求18-23中任何一项的诊断仪器，其中生成光谱的步骤包括对接收的数据进行平滑。
25.依照权利要求18-24中任何一项的诊断仪器，其中生成光谱的步骤包括将多项式曲线拟合到平滑的接收数据并且从平滑的接收数据中减去拟合的曲线。
26.依照权利要求18-25中任何一项的诊断仪器，可操作来针对污染检查光谱，并且如果光谱有效，则将光谱分类为相应于健康或者异常组织并且相应地生成输出。
27.一种执行活检的方法，包括
使用依照权利要求16-26中任何一项的诊断仪器，
测试组织上的位置，
接收相应于健康或者异常组织的光谱分类，以及如果组织异常，则采取样本。
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Assignee: Ente Fu Pte Ltd

Assignor: NATIONAL University OF SINGAPORE

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Denomination of invention: Diagnostic instruments and methods related to Raman spectroscopy

Granted publication date: 20170822

License type: Exclusive License

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