CN104603194A - 包含有机液体稀释剂和低粘度纤维素醚的组合物 - Google Patents

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Abstract

一种包含有机液体稀释剂和至少一种非离子型纤维素醚的液体组合物在较长的时间周期内能稳定存在，其中纤维素醚以2重量％的水溶液在20℃测量时具有最多为2.33mPa·s的粘度。所述液体组合物可通过喷雾干燥法制备固体分散体，所述固体分散体包含至少一种活性成分和至少一种纤维素醚。另外，固体分散体可以通过混合和挤出至少一种活性成分，至少一种粘度至多2.33mPa·s的纤维素醚和任选的一种或多种辅料获得。

Description

包含有机液体稀释剂和低粘度纤维素醚的组合物
技术领域
本发明涉及一种包含有机液体稀释剂和纤维素醚的液体组合物以及一种包含活性成分在纤维素醚中的固体分散体。
背景技术
大量的已知药物是低水溶性的，因此需要复杂的技术来制备合适的剂型。许多研究都集中在药学上可接受的水溶性聚合物与低水溶性药物的组合使用。水溶性聚合物使用的目的是降低药物的结晶度，从而减少溶解药物所需的活化能，以及建立药物分子周围的亲水性环境，从而提高药物本身的溶解度来提高其生物利用度-即个体的体内吸收。然而，水溶性聚合物与低水溶性药物的简单共混通常不能降低药物的结晶度，也不能提高药物的溶解度。
G.van den Mooter，G.Van den Mooter,“The use of amorphous soliddispersions:A formulation strategy to overcome poor solubility and dissolutionrate”,Drug Discov Today:Technol(2011),doi:10.1016/j.ddtec.2011.10.002，讨论了非晶态固体分散体的制备过程，通过提高分散的速度和程度来增加难溶性药物的生物利用度。制备非晶态固体分散体最广泛的两种生产方法为喷雾干燥和挤出，特别是热熔挤出。前者的过程，从包含药物和有机溶剂或有机溶剂和水作为载体的溶液开始。通过喷嘴使溶液雾化，随后溶剂快速蒸发(数量级毫秒)，快速蒸发溶剂有助于固体分散体形成无定形状态。
Dallas B.Warren等人(Journal of Drug Targeting,2010；18(10):704–731)研究了水溶性纤维素醚如羧甲基纤维素(CMC)，甲基纤维素(MC)，羟乙基纤维素(HEC)，和羟丙基甲基纤维素(HPMC)作为聚合物沉淀抑制剂，改善水难溶性药物的吸收。
S.L.Raghavan等人(International Journal of Pharmaceutics 212(2001)213–221)研究了HPMC，MC，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和聚乙二醇(PEG400)对醋酸氢化可的松(HA)结晶性的影响。
国际专利申请WO2008/047201公开了固体分散体，其包含水溶性差的可离子化的药物，一种阳离子物种，和分散的聚合物，如羟丙基甲基纤维素(HPMC)。根据实施例，药物和HPMC(E3Prem LV；购自陶氏化学公司，Midland，MI)与水和甲醇混合形成喷雾溶液。在HPMC中的药物的固体喷雾干燥分散体由所述溶液产生。
不幸的是，包含一种有机液体稀释剂和纤维素醚的组合物通常不能稳定存储，而是在长时间贮存后表现出巨大的粘度增加。通过将液体组合物在低于室温下存储可以避免粘度增加，但这会造成储存工艺复杂化并且增加成本，往往不可取。此外，观察到的粘度增加，往往限制了纤维素醚在液体组合物中可达到的含量，从而增加了运输成本和溶剂回收成本。
基于高度的重要性和大量的水难溶性药物，本发明的目的是提供新的液体组合物，其包含有机液体稀释剂和可以加入活性成分，如水溶性差的药物的纤维素醚，该液体组合物可喷雾干燥生产含活性成分于纤维素醚中的固体分散体。本发明的一个优选的目的是提供含有有机液体稀释剂和纤维素醚的新的液体组合物，比已知的类似的有机液体稀释剂和纤维素醚的液体组合物具有更好的储存稳定性。本发明另一个优选的目的是获得包含有机液体稀释剂和纤维素醚的液体组合物，其可以提高活性成分在喷雾干燥所述液体组合物获得的固体分散体中的溶解度。
发明内容
令人惊讶的是，已经发现，含有有机液体稀释剂和一种非离子型纤维素醚组合物的贮存稳定性可以增加，如果其中涉及的纤维素醚具有非常低的粘度。
因此，本发明的一个方面是一种液体组合物包含有机液体稀释剂和至少一种非离子型纤维素醚，其中纤维素醚以2重量％的水溶液在20℃测量时具有至多2.33mPa·s的粘度。
本发明的另一方面是使用上述定义的液体组合物制备包含至少一种活性成分在至少一种纤维素醚中的固体分散体。
本发明的另一方面是包含至少一种活性成分在至少一种纤维素醚中的固体分散体，其中纤维素醚以2重量％的水溶液在20℃测量时具有至多2.33mPa·s的粘度。
本发明的另一方面是制备固体分散体的方法，包括混合a)至少一种以2重量％的水溶液在20℃测量时具有至多2.33mPa·s的粘度纤维素醚，b)一种或多种活性成分和c)一种或多种任选的添加剂，以及将混合物挤出的步骤。
本发明的另一方面是制备固体分散体的方法，该方法包括提供如上述定义的液体组合物和从液体组合物中除去液体稀释剂的步骤。
本发明的另一方面是一种涂覆剂型的方法，包括将如上述定义的液体组合物和剂型接触的步骤。
本发明的另一方面是制备胶囊的方法，包括使如上述定义的液体组合物与浸渍插针接触的步骤。
具体实施方式
本发明的液体组合物包括至少一种粘度至多2.33mPa·s，优选1.20到2.26mPa·s，更优选1.20到2.00mPa·s，最优选1.20到1.80的纤维素醚，在20℃下2重量％的水溶液中测量。据了解，粘度值的确定为20℃，2％重量的纤维素醚水溶液。2％重量的纤维素醚水溶液的制备是根据美国药典(USP35，“Hypromellose”，3467-3469页)按照DIN 51562-1:1999-01(1999，1月)通过乌氏粘度测量。
纤维素醚是非离子型，通常为水溶。一种水溶性纤维素醚是指在25℃和1个大气压下，纤维素醚在100克的蒸馏水中具有至少2克的溶解度。非离子型纤维素醚优选是羟烷基烷基纤维素或烷基纤维素。非离子型水溶性纤维素醚的非限制性实例包括C1-C3-烷基纤维素，如甲基纤维素；C1-C3-羟烷基-C1-3-烷基纤维素，如羟乙基甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素或乙基羟乙基纤维素；羟基-C1-3-烷基纤维素，如羟乙基纤维素或羟丙基纤维素；混合羟基-C1-C3-烷基纤维素，如羟乙基羟丙基纤维素，混合C1-C3-烷基纤维素，如甲基乙基纤维素，或三纤维素醚，如乙基羟丙基甲基纤维素，乙基羟乙基甲基纤维素，羟乙基羟丙基甲基纤维素或烷氧基羟乙基羟丙基纤维素，烷氧基基团是直链或支链的，含有2到8个碳原子。
在一个实施例中，纤维素醚是甲基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟乙基甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟丁基甲基纤维素，或乙基羟乙基纤维素。优选的纤维素醚是羟丙基甲基纤维素(HPMC)或甲基纤维素(MC)。
纤维素醚优选具有从1.0到2.5，更优选为1.1至2.4，最优选地从1.5到2.2，特别是从1.6到2.05的DS(烷基)。纤维素醚的烷基取代度，DS(烷基)，是被烷基取代的羟基基团的平均数，优选每个葡糖酐单元的甲基基团数。确定DS(烷基)，术语“被烷基取代的羟基基团”不仅包括直接键合到纤维素主链的碳原子上的烷基化的羟基，还包括羟烷基化反应后形成的烷基化的羟基。
纤维素醚一般具有0～1.10，优选0.05至0.90，更优选0.12至0.75，最优选0.15至0.60，特别是0.21到0.50的MS(羟烷基)。被羟烷基的取代度由MS(摩尔取代)描述。MS(羟烷基)是通过醚键结合到每个葡糖酐单元上的羟烷基基团的平均数。在羟烷基化反应中，侧链上会出现多重取代。
术语“被烷基取代的羟基”或“被羟烷基取代的羟基”是指羟基的氢原子被烷基或羟烷基基团取代。
MS(羟烷基)和DS(烷基)的总和优选为至少1.5，更优选至少1.7，更优选至少1.9，并且优选至多2.9，或至多2.7，或至多2.5。
甲基纤维素(MC)中甲氧基含量％是根据美国药典测定(USP35，“Methylcellulose”，第3868-3869页)。羟丙基甲基纤维素(HPMC)中甲氧基含量％和羟丙基含量％是根据美国药典测定(USP35，“Hypromellose”，第3467-3469页)。得到甲氧基含量％和羟丙基含量％随后被换算成甲基取代基的取代度(DS)和羟丙基取代基的摩尔取代度(MS)。在换算中将盐残留量考虑在内。基于这些方法，本领域技术人员知道如何确定其他纤维素醚的MS(羟烷基)和DS(烷基)值。
其他除甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素之外的醚，例如羟乙基甲基纤维素(HEMC)的醚取代的测定可以通过K.L.Ketterer,W.E.Kester,D.L.Wiederrich和J.A.Grover在下文中所描述方法实现，通过Zeisel-Gas色谱测定纤维素醚的烷氧基取代，Analytical Chemistry,Vol.51,No.13,Nov 1979,2172-76。
上述纤维素醚及其生产方法在国际专利申请WO2009061821A2中记载。
本发明的组合物在25℃和大气压力下为液体，除包含至少一种如上所述的纤维素醚之外，还包含有机液体稀释剂。这里术语“有机液体稀释剂”是指在25℃和大气压力下为液体的有机溶剂，或两种或多种有机溶剂的混合物。优选的有机液体稀释剂是具有一个或多个杂原子如氧，氮或卤素例如氯的极性有机溶剂。更优选的有机液体稀释剂是醇，例如多官能醇，如甘油，或优选单官能醇，如甲醇，乙醇，异丙醇或正丙醇；醚，如四氢呋喃，酮，如丙酮，甲基乙基酮，或甲基异丁基酮；酯类，如醋酸乙酯；卤代烃类，如二氯甲烷；或腈，如乙腈。更优选有机液体稀释剂具有1至6，最优选1至4个碳原子。本发明的液体组合物还可以包含水；然而，该液体组合物应该包含大于50，优选至少65，更优选至少75重量％的有机液体稀释剂，和小于50，更优选为35，最优选25重量％的水，基于有机液体稀释剂和水的总重量。优选的任选混有少量的水的有机液体稀释剂的具体例子是：甲醇，四氢呋喃，二氯甲烷，80～95重量％的甲醇和20～5重量％的水的混合物，80～95重量％的四氢呋喃和20～5重量％的水的混合物，55～85重量％的丙酮和45～15重量％的水的混合，15～85重量％的丙酮和85～15重量％的甲醇的混合物，15～85重量％的甲基乙基酮和85～15重量％的甲醇的混合物，30～50重量％的丙烯腈和70～50重量％的C1-4-一元醇如甲醇，乙醇，异丙醇，或正丙醇的混合物；30～50重量％的甲醇和70～50重量％的四氢呋喃或乙酸乙酯的混合物，或70～90重量％的乙醇和10～30重量％的四氢呋喃或乙酸乙酯的混合物。
本发明的包含有机液体稀释剂和上述纤维素醚的液体组合物具有令人惊讶的贮存稳定性。已经发现，含有上述以2重量％的水溶液在20℃下测量时粘度最多为2.33mPa·s纤维素醚的液体组合物，比含有有机液体稀释剂和具有较高粘度的类似纤维素醚的液体组合物具有更好的长时间储存稳定性。当本发明的液体组合物包含有机液体稀释剂和10重量％的上述纤维素醚，基于液体组合物的总重量计，25℃下，在制备30分钟后通常具有10～4000mPa·s，特别具有50～1500mPa·s，最特别具有100～1000mPa·s的粘度。当包含10重量％的上述纤维素醚的本发明液体组合物在25℃保存至少16小时，其粘度通常不大于液体组合制备后在25℃下，30分钟后粘度的15倍，优选不大于10倍。因此，本发明包含一种有机液体稀释剂和上述纤维素醚的液体组合物在室温储存时不会有不希望的粘度增加。粘度增加趋势的减弱使得上述至少一种纤维素醚在含有有机液体稀释剂的液体组合物中具有较高的浓度，同时保持该液体组合物的流动性。如果本发明的组合物直接用于液体形式，例如悬浮的形式，可喷雾组合物，或下文所述的糖浆，增加的储存稳定性是特别重要的。然而，如果稀释液从液体组合物中除去来生产如下文所述的各种剂型，增加的储存稳定性也很重要。增加的储存稳定性可以提高加工窗口，即，从液体组合物的制备到其进一步处理的可能的时间段。
本发明的液体组合物作为活性成分的赋形剂体系，特别是用于制备活性成分的赋形剂系统的中间体，如化肥，除草剂和杀虫剂，或生物活性成分，如维生素，草药和矿物质补充剂和药物。因此，本发明的液体组合物优选包含一种或多种活性成分，最优选一种或更多种药物。术语“药物”具有一般传统含义，表示对动物，尤其是人类具有有益的预防和/或治疗性质的化合物。优选地，该药是一种“低溶解性药物”，即药物在生理相关的pH值(例如，pH 1-8)的水中的溶解度为约0.5毫克/毫升或更少。药物的水溶解度越低，本发明越具有更大的实用价值。因此，本发明的组合物中对于小于0.1毫克/毫升或低于0.05毫克/毫升或低于0.02毫克/毫升，甚至小于0.01毫克/毫升的水溶解度的低溶解度药物是首选的，其中水溶性(mg/mL)是指在任何生理相关的水溶液(例如，pH值为1至8的溶液)，包括USP模拟的胃肠缓冲液中观察到的最小值。
包含在本发明的液体组合物和本发明的固体分散体中的纤维素醚能够保持低水溶性活性成分的浓度，如水溶性差的药物在过饱和溶液水平。与没有上述纤维素醚相比，水溶性差的活性成分在水溶液中能保持更高的浓度。水溶性差的活性成分在水溶液中的过饱和程度取决于多种因素，如物理稳定性和给定的活性成分的溶解速率。Dwayne T.Friesen等人在MOLECULARPHARMACEUTICS VOL.5,NO.6,1003-1019,2008的文章中根据Tm/Tg比率相对log P的物理性质图对物理化学性质结构多样的化合物进行分类。logP值是衡量化合物亲脂性的标准，定义为当两相相互平衡时，(1)药物在辛醇相的浓度与(2)药物在水相中的浓度，两者以10为底的对数比例，是一种被广泛接受的疏水程度的表征。log P可以实验测定或使用现有技术的方法计算。当使用log P的计算值时，使用任何普遍接受的计算log P的方法来计算最高值。计算的log P值通常涉及如Clog P，Alog P和Mlog P的计算方法。log P也可以使用碎裂法估计，例如Crippen's碎裂法(27J.Chem.lnf.Comput.Sci.21(1987))；Viswanadhan's碎裂法(29J.Chem.lnf.Comput.Sci.163(1989))；或Broto's碎裂法(19Eur.J.Med.Chem.-Chim.Theor.71(1984))。
log P oct / wat = log ( [ solute ] odanol [ solute ] water un - lonlzed )
高log P值的化合物是非常疏水的，往往具有非常低的水溶解度(当熔点高于100℃时，通常小于1微克/毫升)和当置于水中时低的润湿性。
Tm是熔点，Tg是在大气压力下化合物的玻璃化转变温度。Dwayne T.Friesen等人根据Tm/Tg比率对log P的物理性质图将化合物分为四组(Fig.14 on page 1018in MOLECULAR PHARMACEUTICS VOL.5,NO.6,2008)。第一组，组1，由具有相对低Tm/Tg比的(＜1.25K/K)且具有低到中等的log P值(约小于6)的化合物组成；组2化合物具有稍高的Tm/Tg比(1.25-1.4)和低到中等的log P值(约小于6)。组3化合物具有更高的Tm/Tg比(大于1.4)和低到中等的log P值(约小于6)。最后，组4化合物具有高log P值(至少约6)。
本发明的一个优选方面是包括至少一种上述的纤维素醚和另外至少一种上述的活性成分的一种液体组合物或固体分散体，其中活性成分具有1.0至1.8的Tm/Tg比例，优选1.1至1.6，更优选为1.15至1.5，最优选从1.25至1.40，其中熔融温度Tm和玻璃化转变温度Tg均尾开氏温度。活性成分的适宜log P值为1～11，优选1.5～8，最优选2～6。
本发明中活性成分不需要是低溶解度的活性成分，虽然低溶解度的活性成分是本发明中优选的一类。在需要使用的环境中表现出可预期的水溶解度的活性成分，可能有高达1至2毫克/毫升，甚至高达20至40毫克/毫升的水溶解度。有用的低溶解度药物在国际专利申请WO 2005/115330，第17–22页列出。
本发明的液体组合物优选包含1至40重量％，更优选2.5至30重量％，最优选5至30重量％，特别是7至30重量％的至少一种上述纤维素醚，40至99重量％，更优选54.9至97.4重量％，最优选65至94.5重量％，特别是60至90重量％的i)有机液体稀释剂或ii)与少量水混合的有机稀释剂，水的量如之前所描述，以及0到40％，更好是从0.1到40％，最好是从0.5到25％，特别是从3到15％的活性成分，基于液体组合物的总重量。
本发明的一个方面是液体组合物，其包含至少一种上述的纤维素醚，一种或多种活性成分，以及可选的一种或多种以液体形式使用的辅料，例如悬浮液，可喷雾组合物，或糖浆。该液体组合物对于，例如，口腔，眼，外用，直肠或鼻腔应用是有用的。稀释剂通常是药学上可接受的，如乙醇或甘油，任选混有如上所述少量的水。
本发明的另一个方面是本发明的液体组合物用于制备包含至少一种活性成分的固体分散体，活性成分例如为上所述的药物，在上述至少一种纤维素醚和任意一种或多种辅料中。固体分散体是通过从组合物中除去液体稀释剂制备。稀释剂是液体有机稀释剂，如上所述，任选地与少量水混合；即，当该组合物包括水作为任选的添加剂时，从液体组合物中除去有机液体稀释剂和水以制备本发明的固体分散体。
一种从液体组合物中除去液体稀释剂的方法是通过将液体组合物浇铸成膜或通过施加包含活性成分的液体组合物到固体载体上制备胶囊。制备固体分散体优选的方法是通过喷雾干燥。术语“喷雾干燥”是指将液体混合物破碎成小液滴(雾化)，然后快速除去溶剂的过程，喷雾干燥装置有一个将液滴的溶剂蒸发的强大动力装置。喷雾干燥工艺和喷雾干燥设备在Perry'sChemical Engineers'Handbook中有一般性描述，第20～54至20-57页(第六版1984)。对喷雾干燥工艺和设备更详细的综述可参见Marshall的“雾化和喷雾干燥”，50Chem.Eng.Prog.Monogr.系列2(1954)和Masters，喷雾干燥手册(1985，第四版)。一种有用的喷雾干燥方法在国际专利申请WO2005/115330中描述，第34页第7行-第35页第25行。
本发明的另一个方面是本发明的液体组合物可以用于涂布剂型，如片剂，颗粒剂，球剂，胶囊，锭剂，栓剂，阴道栓剂或植入剂型，以形成涂覆组合物。如果本发明的液体组合物包含活性成分，如药物，则药物层可以实现，即，根据不同的最终用途和不同的释放动力学，该剂型和涂层可以包含不同的活性成分。
本发明的另一个方面是本发明的液体组合物可用于制备胶囊的方法，该过程包括使液体组合物与浸渍插针接触的步骤。
另外，本发明的固体分散体可通过如下步骤制备，i)混合a)至少一种上述的纤维素醚，b)一种或多种活性成分和c)任选的一种或多种添加剂，和ii)使共混物挤出。此处术语“挤出”包括喷射模塑法，熔体浇铸法和压缩模塑法。用于挤出含有活性成分如药物的组合物的挤出技术是已知的，JoergBreitenbach的文章，Melt extrusion:from process to drug delivery technology,European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 54(2002)107–117，或欧洲专利申请EP 0872 233均有描述。上述组分a),b)和可选的c)优选以颗粒形式混合，更优选粉末形式。组分a),b)和可选的c)在喂入挤出，优选熔融挤出装置之前可以预先混合。有用的挤出设备，特别有用的挤出机是本领域公知的。另外，组分a),b)和可选的c)在加热步骤之前或期间可以分别进料到挤出机和混合装置中。优选的，组分a),b)和可选的c)在挤出进料机中预混合，然后喂料入挤出机中。喂入挤出机的组合物或组分需通过挤出机的加热区，其温度会使组分熔融或软化，或者至少一种或多种组分构成共混物，活性成分分散其中。共混物受到挤压，从挤出机出口挤出。典型的挤出温度从50到210℃，最好是从70到200℃，更优选为90到190℃，由挤出机加热区(s)设置确定。操作温度范围应选择尽量减少在加工过程中组合物的活性成分和其他成分的降解或分解。单或多螺杆挤出机，优选双螺杆挤出机，可用于本发明的挤出工艺。
熔融或软化的混合物在挤出机中被强制通过一个或多个出口，如一个或多个喷嘴或模具。熔融或软化的混合物然后通过模具或其他类似具有一个或多个开口的元件挤出，此时，挤出共混物(现在称为挤出物)开始变硬。由于挤出物在出模具时仍处于软化状态，挤出物可以容易地成型，浇铸，切断，造粒，切成丝，压片或处理成其他所需的物理形式。挤出物也可以被冷却硬化和研磨成粉状。
本发明的固体分散体优选包括20至99.9％，更优选为30至98％，最优选从60至95％的上述一种纤维素醚a)，和优选0.1至80％，更优选为2至70％，最优选为5至40％的活性成分b)，基于纤维素醚a)和活性成分b)的总重量。纤维素醚a)和活性成分b)的总量优选为至少60％，更优选至少70％，最优选至少80％，基于固体分散体的总重量。剩余的量，如果有，是一种或多种下述的辅料c)。固体分散体可以包括一种或多种纤维素醚a)，一种或多种活性成分b)，和任选的一种或多种辅料c)，其总量一般在上述范围内。
一旦包含至少一种活性成分在至少一种纤维素醚中的固体分散体成型，一些处理操作可以用来促进分散体成为剂型。这些处理包括干燥，造粒，制粉。在固体分散体中可选的辅料可能有助于制备剂型，如片剂，丸剂，颗粒，球剂，胶囊，微胶囊，填充胶囊，或成糊剂，乳膏剂，混悬剂或浆。剂型中活性成分的量一般为至少0.1％，优选至少1％，更优选至少3％，更优选至少5％，一般至多70％，或50％，或30％，或25％，基于制剂的总重量。
本发明的液体组合物和固体分散体可进一步包括任选的添加剂，如着色剂，颜料，遮光剂，风味改良剂，抗氧化剂，增塑剂，表面活性剂，润滑剂，抗黏剂，助流剂，填料，崩解剂，粘合剂，盐，如氯化钠；糖类，如白糖和乳糖；第二纤维素醚，和它们的任意组合。可选添加剂优选药学上可接受的。一种或多种可选的辅料的用量和类型是本领域公知的，取决于液体组合物或本发明的固体分散体的最终用途。多种可选的辅料在国际专利申请WO 2005/115330，第45页第20行–第46页第33行中公开。
下面的例子仅示例性说明，并不限制本发明的范围。除另有规定所有百分比按重量计。
实施例
实例1和2和比较例A
羟丙基甲基纤维素(HPMC)的甲氧基％和羟丙基％是根据美国药典测定的(USP 35，“Hypromellose”,第3467-3469页)。所得值即是甲氧基％和羟丙基％。所述值随后换算为甲基的取代度(DS)和羟丙基的摩尔取代度(MS)的。盐残留量在换算时考虑在内。
HPMC样品的粘度在20℃，2％的水溶液中测定。2％的HPMC水溶液是根据美国药典制备的(USP 35,“Hypromellose”,第3467-3469页)，随后按照DIN 51562-1:1999-01(1999，1月)通过乌氏粘度计测定粘度。
表1
1)2重量％水溶液中测量
储存稳定性
为了对本发明的液体组合物和比较例的液体组合物的贮存稳定性进行评估，实例1和2和比较例A的10重量％的HPMC分别溶解在
溶液I)：甲醇/水以重量比90/10混合，室温下，2小时，
溶液II)：甲醇/水以重量比90/10混合，另外添加0.4wt％的NaOH，基于甲醇和水混合物的重量，室温下，2小时。
包含HPMC的混合物在25℃的复合粘度|*|通过使用Anton PaarPhysica UDS200流变仪(Ostfildern,Germany)振荡剪切流的时间扫描实验研究获得。使用Cup&Bob(Z3-DIN)几何结构，几何结构的上表面布满了小金属片，以避免蒸发。测量是在恒定的1Hz频率和恒定的0.5％应变(变形幅度)下超过18小时的线性粘弹性区域进行的。这些测量结果是数据采集速率为每5分钟的平均值。
结果总结在下面的表2中。这些结果，特别是实施例1和比较例A的比较，表明包含上述粘度至多为2.33mPa·s的纤维素醚的液体组合物与包含具有较高粘度的纤维素醚和有机液体稀释剂的液体组合物相比，具有更好的储存稳定性且长时间储存后粘度增加较小，所述的粘度为在20℃下，2重量％的水溶液中测定的粘度。
表2
纤维素醚对难溶性药物的水溶解度的影响
采用水溶性差的药物灰黄霉素和苯妥英来测试实施例1和2以及比较例A的纤维素醚使药物在水溶液中达到过饱和水平浓度的能力。
灰黄霉素水溶性是8.54毫克/升，logP为2.2，Tm为220℃，Tg为85℃，因此Tm/Tg＝493°K/358°K＝1.39，[Feng,Tao et.al.；J.Pharm.Sci.；Vol.97,No.8,2008,pg 3207-3221，以及W.Curatolo，Pharmaceutical Research，Vol.26,No.6,June 2009,pg 1422]。灰黄霉素属于Tm/Tg对log P图中所定义的组2(Fig.14on page 1018in MOLECULAR PHARMACEUTICS VOL.5,NO.6)。
苯妥英水溶性是32毫克/升的，logP为2.47，Tm为295℃，Tg为71℃，因此Tm/Tg＝568°K/344°K＝1.65[Friesen et al.,MOLECULARPHARMACEUTICS VOL.5,NO.6,1003-1019和W.Curatolo，PharmaceuticalResearch,Vol.26,No.6,June 2009,pg 1422]。苯妥英属于Tm/Tg对log P图中所定义的组3(Fig.14 on page 1018 in MOLECULAR PHARMACEUTICSVOL.5,NO.6,2008)。
列于下表3中的纤维素醚(950μL，3.16毫克/升)的磷酸盐缓冲液(82mM氯化钠，20mM磷酸二氢钠，47mM磷酸一氢钾，0.5wt％的模拟肠流体粉末，pH 6.5)在37℃下被自动送入指定的装在铝96(8×12)块上的1毫升小瓶，铝块使用Tecan 150液体处理器加热到37℃。有机药物溶液在37℃时分散到包含下表3所列的纤维素醚磷酸盐缓冲液中。有机药物溶液是a)20g/L灰黄霉素的二甲基甲酰胺溶液，50μL，最终的最大药物浓度是1000mg/L或b)20g/L苯妥英的二甲基甲酰胺溶液，50μL，最终的最大药物浓度是1000mg/L。仪器每30s对每个小瓶自动吸气和分配液体混合。180分钟后，小瓶在约3200x g(g＝在地球上的引力)下离心1分钟。每等份(30μL)转移到甲醇中(150μL)于96孔板，密封，简单轻轻搅拌混合，然后药物浓度由HPLC分析。
控制操作实验是重复进行的，但其中磷酸盐缓冲液中不含有任何纤维素醚。
灰黄霉素和苯妥英的浓度在下表3列出，离心180分钟后没有沉淀，但仍然可以溶解在磷酸盐缓冲溶液中。
下表3的结果表明，本发明的液体组合物和固体分散体中所包含的纤维素醚能够使水溶性差的药物在水溶液中保持过饱和水平的浓度。相对于没有纤维素醚的控制操作实验，本发明的包含纤维素醚的液体组合物和固体分散体能保持药物在水溶液中具有更高的浓度。此外，相对于比较例A中的纤维素醚，可以通过实施例1和2的纤维素醚将药物在水溶液中维持大致相同或稍低的浓度，但实施例1和2中包含纤维素醚的有机溶液具有更稳定的存储性。
表3
1)在2重量％的水溶液中测量

Claims (15)

1.一种液体组合物，其包括有机液体稀释剂和至少一种非离子型纤维素醚，所述纤维素醚以2重量％的水溶液在20℃测量时具有至多2.33mPa·s的粘度。
2.权利要求1所述的液体组合物，其特征在于，还包含至少一种活性成分和任选的一种或多种辅料。
3.权利要求1或2所述的液体组合物，其特征在于，其中所述纤维素醚以2重量％的水溶液在20℃测量时具有1.20-2.26mPa·s的粘度。
4.权利要求1至3中任一项所述的液体组合物，其特征在于，所述至少一种纤维素醚是羟烷基烷基纤维素或烷基纤维素。
5.权利要求1至4中任一项所述的液体组合物，其特征在于，所述至少一种纤维素醚的烷基取代度DS(烷基)为1.0至2.5。
6.权利要求1至5中任一项所述的液体组合物，其特征在于，所述至少一种纤维素醚的羟基烷氧基摩尔取代度MS(羟烷基)为0至1.10。
7.权利要求1至6中任一项所述的液体组合物，其特征在于，所述组合物还包含水，以及组合物包含多于50重量％的有机液体稀释剂和小于50重量％的水，基于有机液体稀释剂和水的总重量。
8.权利要求2至7中任一项所述的液体组合物用于制备固体分散体的用途，所述固体分散体包含至少一种纤维素醚中的至少一种活性成分。
9.一种固体分散体，其特征在于包含至少一种纤维素醚中的至少一种活性成分，其中所述纤维素醚以2重量％的水溶液在20℃测量时具有至多2.33mPa·s的粘度。
10.权利要求9所述的固体分散体，其中所述固体分散体已经配制成球剂、颗粒剂、丸剂、片剂、胶囊、胶囊微颗粒、药片、胶囊填充物，或配制成粉剂、糊剂、乳霜、悬浮剂或浆液。
11.制备权利要求9或10所述的固体分散体的方法，包括以下步骤：
共混a)至少一种以2重量％的水溶液在20℃测量时粘度为至多2.33mPa·s的纤维素醚，b)一种或多种活性成分和c)一种或多种任选的添加剂，和
将共混物挤出。
12.制备权利要求9或10所述的固体分散体的方法，包括以下步骤：
提供权利要求2至7中任一项所述的液体组合物，和
从所述液体组合物中除去液体稀释剂。
13.权利要求12所述的方法，其中通过喷雾干燥、通过将液体组合物流延成膜或胶囊、或通过将液体组合物施涂到固体载体上，将液体稀释剂从所述液体组合物中除去。
14.一种涂布剂型的方法，包括将权利要求1至7中任一项所述的液体组合物与所述剂型接触的步骤。
15.一种制造胶囊的方法，包括将权利要求1至7中任一项所述的液体组合物与浸渍插针接触的步骤。
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