CN104602704B - 针对血清组x脑膜炎球菌的疫苗 - Google Patents

针对血清组x脑膜炎球菌的疫苗 Download PDF

Info

Publication number
CN104602704B
CN104602704B CN201380031228.0A CN201380031228A CN104602704B CN 104602704 B CN104602704 B CN 104602704B CN 201380031228 A CN201380031228 A CN 201380031228A CN 104602704 B CN104602704 B CN 104602704B
Authority
CN
China
Prior art keywords
antigen
seq
amino acid
composition
fhbp
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201380031228.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104602704A (zh
Inventor
M·皮萨
P·达尔
M·M·朱利亚尼
M-K·塔哈
E·洪
A-E·德曼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Institut Pasteur de Lille
Original Assignee
Novartis AG
Institut Pasteur de Lille
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis AG, Institut Pasteur de Lille filed Critical Novartis AG
Publication of CN104602704A publication Critical patent/CN104602704A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104602704B publication Critical patent/CN104602704B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/095—Neisseria
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55505—Inorganic adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/70—Multivalent vaccine

Abstract

一种通过给予疫苗来免疫对象抵抗血清组X脑膜炎球菌的方法，所述疫苗包含如下一种、两种或全部三种物质：(i)脑膜炎球菌fHbp抗原；(ii)脑膜炎球菌NHBA抗原；和/或(iii)脑膜炎球菌NadA抗原。所述疫苗还可包含脑膜炎球菌外膜囊泡。

Description

针对血清组X脑膜炎球菌的疫苗
技术领域
本发明属于用于针对脑膜炎奈瑟氏菌(Neisseria meningitidis)血清组X免疫的疫苗的领域。
背景技术
几乎所有脑膜炎球菌疾病均归因于血清组A、B、C、W135和Y菌株，但血清组X有时也相关。目前没有用于针对血清组X的疫苗。因此，仍需要有效针对血清组X菌株的疫苗。
发明内容
已设计产品(描述于参考文献1～4；也称为4CMenB)来免疫针对血清组B脑膜炎球菌。发明人发现，用免疫的患者也受到针对血清组X菌株的保护。
因此，本发明提供通过给予免疫原性组合物来针对血清组X脑膜炎球菌免疫对象的方法，所述免疫原性组合物包含如下一种、两种或三种物质：(i)脑膜炎球菌fHbp抗原；(ii)脑膜炎球菌NHBA抗原；和/或(iii)脑膜炎球菌NadA抗原。
类似地，本发明提供用于针对血清组X脑膜炎球菌免疫对象的免疫原性组合物，其中所述免疫原性组合物包含如下一种、两种或三种物质：(i)脑膜炎球菌fHbp抗原；(ii)脑膜炎球菌NHBA抗原；和/或(iii)脑膜炎球菌NadA抗原。
并且，本发明提供如下一种、两种或三种物质在制备针对血清组X脑膜炎球菌免疫对象的药物中的应用：(i)脑膜炎球菌fHbp抗原；(ii)脑膜炎球菌NHBA抗原；和/或(iii)脑膜炎球菌NadA抗原。
在一些实施方式中，所述免疫原性组合物还包含脑膜炎球菌外膜囊泡；在其它实施方式中，所述免疫原性组合物不含脑膜炎球菌外膜囊泡。若所述组合物包含脑膜炎球菌外膜囊泡，所述免疫原性组合物包含如下物质中至少一种：fHbp、NHBA和/或NadA抗原的非OMV形式(例如，可溶形式)。
血清组X保护
本发明用于针对血清组X脑膜炎球菌免疫对象，从而所述免疫原性组合物的受者发生免疫应答，这提供针对脑膜炎奈瑟氏菌(Neisseria meningitidis)血清组X细菌引起的感染和/或所致疾病的保护。该血清组的特征是，具有(α1→4)-连接的N-乙酰氨基葡萄糖1-磷酸酯链的荚膜糖。
针对血清组X菌株的保护可通过疫学检测，但更为常用且便利的是采用间接检测，例如确认免疫原性组合物引发受者内的血清杀菌抗体(SBA)应答。所述SBA试验是该领域中的标准(例如，参见参考文献5-8)，并且当采用协调处理时其显示较好的实验室内再现性[9]。简言之，在补体(优选人补体，尽管通常替代性采用婴儿兔补体)的存在下使来自组合物受者的血清与目标细菌(在本发明中是血清组X脑膜炎球菌)孵育，随后以不同血清稀释度来评估细菌杀灭度，以测定SBA活性。
所述组合物应不必针对各种和所有血清组X脑膜炎球菌菌株提供保护，或并非所述组合物的各个和所有受者均必需受保护。此类普遍保护并不是该领域中的常规标准。应当针对临床相关分离物的组来常规评估所述保护，通常基于国家差异进行选择并且可能随时间而有差异，并且在受者群体间进行检测。就确认保护功效而言可采用多种血清组X菌株，例如，所述组合物可能保护抵抗M405(NAMRU#4；ATCC 35560)，抵抗菌株860060(来自PubMLST数据库的参比菌株657；菌株标称X:P1.12-1,13-5:F5-5:ST-24(cc750)；也称为Z6430)，抵抗菌株9557、9558和/或9559[30]，抵抗参考文献10表1中所列的血清组X菌株，抵抗参考文献11中表征的菌株等。
在血清组X中，当免疫原性组合物包含fHbp抗原时，所述方法可用于针对具有与所述组合物中的变体相同的fHbp变体的菌株或分离物免疫，例如，如果所述组合物包含变体1fHbp，则所述方法将最有用于针对表达变体1fHbp的血清组X菌株的免疫。
除了针对血清组X脑膜炎球菌免疫以外，受者还可针对其它血清组免疫，例如血清组A、B、C、W135和/或Y中的一种或多种。例如，参考文献案12报道， 中的抗原可保护针对血清组Y，而参考文献13表示fHbp可提供超出仅针对血清组B的保护。
免疫原性组合物
本发明采用免疫原性组合物(例如，疫苗)来针对血清组X脑膜炎球菌保护对象。所述组合物包含fHbp、NHBA和/或NadA抗原中的至少一种，并且其 引发针对这些所含抗原的免疫应答。在一些实施方式中，所述组合物包括这三种抗原中仅一种(但可包含其它抗原)例如，fHBP、NHBA或NadA。在一些实施方式中，所述组合物可包含这三种抗原中仅两种(但可包含其它抗原)例如，fHBP+NHBA、fHBP+NadA、NHBA+NadA。在其它实施方式中，所述组合物包含这三种抗原中的全部三种(并且可包含其它抗原)。
所述组合物不包含免疫原性量的血清组X荚膜糖，即，针对血清组X的保护无法通过抗-糖应答来解释。血清组X荚膜糖不以游离糖、偶联糖或膜定位糖的形式存在(例如，以OMV形式)。
优选的组合物包括如下各种：(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO:6的fHbp抗原，例如SEQ ID NO:7；(ii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:8的NHBA抗原，例如SEQ ID NO:9；和(iii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:10的NadA抗原。 即是一种所述组合物。
尽管SEQ ID NO:8、6和10是组合物中的有用氨基酸序列，但本发明不限于这些准确序列。因此，这些氨基酸序列中的1、2或全部3种可独立地通过至多5个氨基变化而被修饰(即，1、2、3、4或5个单一氨基酸取代、缺失和/或插入)，限制条件是，所述经修饰的序列能够引发抗体，所述抗体仍结合至由未经修饰的序列组成的多肽。
组合物中的多肽可以基本等同的质量存在，即，其各自的质量占全部多肽平均质量的+5％以内。因此，当组合物包含三种多肽时，就各fHbp、HNBA和NadA之一而言，其可以a:b:c的质量比存在，其中a、b和c各为0.95～1.05。
fHbp(H因子结合蛋白)
已详细确定了fHbp抗原的特征。它也被称为蛋白质“741”[参考文献26中的SEQ ID2535和2536]、“NMB1870”、“GNA1870”[14-16]、“P2086”、“LP2086”或“ORF2086”[17-19]。它是一种天然脂蛋白，在多种脑膜炎球菌血清组中有表达。已经通过NMR确定了fHbp的C-端免疫决定结构域(“fHbpC”)的结构[20]。所述蛋白质的这个部分形成了8-链的β-桶，其链通过不同长度的环相连。桶之前是短α-螺旋和柔性的N-端尾部。所述蛋白质被确认为因子H结合蛋白，并且在参考文献21中被称作fHbp。
fHbp抗原分为三种不同变体[22]已发现对给定家族产生的血清对同一家族产生杀细菌活性，但对表达另两个家族之一的菌株无活性，即存在家族内、而非家族间交叉保护。本发明可以使用单一fHbp变体，但提供较宽范围，组合物 可有利地包含来自所述变体中两种或三种的fHbp。
当组合物含有一种fHBP抗原时，其可包含如下之一：
(a)包含第一氨基酸序列的第一多肽，其中所述第一氨基酸序列包含的氨基酸序列(i)与SEQ ID NO:1有至少a％的序列相同性，和/或(ii)由来自SEQ ID NO:1的至少x个连续氨基酸的片段组成；
(b)包含第二氨基酸序列的第二多肽，其中所述第二氨基酸序列包含的氨基酸序列(i)与SEQ ID NO:2有至少b％的序列相同性，和/或(ii)由来自SEQ ID NO:2的至少y个连续氨基酸的片段组成；
(c)包含第三氨基酸序列的第三多肽，其中所述第三氨基酸序列包含的氨基酸序列(i)与SEQ ID NO:3有至少c％的序列相同性，和/或(ii)由来自SEQ ID NO:3的至少z个连续氨基酸的片段组成。
当组合物包含两种不同的脑膜炎球菌fHBP抗原时，其可包含如下组合：(i)如上定义的第一和第二多肽；(ii)如上定义的第一和第三多肽；或(iii)如上定义的第二和第三多肽。优选第一和第三多肽的组合。
在其它实施方式中，组合物包含三种不同的脑膜炎球菌fHBP抗原，其中第一、第二和第三多肽如上定义。
当一种组合物含有两种或三种不同的脑膜炎球菌fHBP抗原时，虽然它们彼此可以有一些共有序列，但第一、第二和第三多肽具有不同的fHBP氨基酸序列。
包含第一氨基酸序列的多肽在给予对象时，能引起包含抗体的抗体反应，该抗体与具有成熟氨基酸序列SEQ ID NO:1(菌株MC58)的野生型脑膜炎球菌蛋白结合。在一些实施方式中，这些抗体中的一些或全部不结合至具有成熟氨基酸序列SEQ ID NO:2的野生型脑膜炎球菌蛋白或具有成熟氨基酸序列SEQ ID NO:3的野生型脑膜炎球菌蛋白。
包含第二氨基酸序列的多肽在给予对象时，能引起包含抗体的抗体反应，该抗体与具有成熟氨基酸序列SEQ ID NO:2(菌株961-5945)的野生型脑膜炎球菌蛋白结合。在一些实施方式中，这些抗体中的一些或全部不结合至具有成熟氨基酸序列SEQ ID NO:1的野生型脑膜炎球菌蛋白或具有成熟氨基酸序列SEQ ID NO:3的野生型脑膜炎球菌蛋白。
包含第三氨基酸序列的多肽在给予对象时，能引起包含抗体的抗体反应，该抗体与具有成熟氨基酸序列SEQ ID NO:3(菌株M1239)的野生型脑膜炎球菌蛋白结合。在一些实施方式中，这些抗体中的一些或全部不结合至具有成熟氨 基酸序列SEQ ID NO:1的野生型脑膜炎球菌蛋白或具有成熟氨基酸序列SEQ ID NO:2的野生型脑膜炎球菌蛋白。
在一些实施方式中，来自SEQ ID NO:1的至少x个连续氨基酸的片段也不存在于SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:3中。类似地，来自SEQ ID NO:2的至少y个连续氨基酸的片段也可不存在于SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:3中。类似地，来自SEQ ID NO:3的至少z个连续氨基酸的片段也可不存在于SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2中。在一些实施方式中，当来自SEQ IDNO:1-3之一的所述片段针对其它两条SEQ ID NO排列成连续序列时，所述片段和各其它两条SEQ ID NO之间的相同性少于75％，例如少于70％，少于65％，少于60％等。
a的值是至少80，例如，82、84、86、88、90、92、94、95、96、97、98、99或更大。b的值是至少80，例如，82、84、86、88、90、92、94、95、96、97、98、99或更大。c的值是至少80，例如，82、84、86、88、90、92、94、95、96、97、98、99或更大。a、b和c的值可以相同或不同。在一些实施方式中，a、b和c是相同的。
x值为至少7，例如8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100、120、140、160、180、200、225、250。y值为至少7，例如8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100、120、140、160、180、200、225、250。z值为至少7，例如8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100、120、140、160、180、200、225、250。x、y和z的值可以相同或不同。在一些实施方式中，x、y和z是相同的。
片段优选包含来自相应SEQ ID NO:序列的表位。其他有用片段缺失各SEQ ID NO:C末端的一个或多个氨基酸(如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25或更多个)和/或各SEQ IDNO:N末端的一个或多个氨基酸(如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25或更多个)，而保留其至少一个表位。
用于本发明的氨基酸序列与SEQ ID NO:1、2或3相比可包含一个或多个(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个等)保守氨基酸取代(即，一个氨基酸被另一个具有相关侧链的氨基酸替代)。遗传编码的氨基酸通常分为四类：(1)酸性，即天冬氨酸、谷氨酸；(2)碱性，即赖氨酸、精氨酸、组氨酸；(3)非极性， 即丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸；和(4)不带电的极性氨基酸，即甘氨酸、天冬酰胺、谷胺酰胺、胱氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸。有时将苯丙氨酸、色氨酸和酪氨酸一起归类为芳族氨基酸。通常，这些家族中的单个氨基酸的取代不会对生物活性产生重要影响。相对于参比序列，多肽可包含一个或多个(如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个等)单一氨基酸缺失。相对于参比序列，该多肽还可包含一或多处(如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10处等)插入(如每处1、2、3、4或5个)。
有用的第一氨基酸序列与SEQ ID NO:1具有至少85％的相同性(例如，≥95％或100％)。另一个有用的第一氨基酸序列与SEQ ID NO:12具有至少95％的相同性(例如，≥98％或100％)。
有用的第三氨基酸序列与SEQ ID NO:3具有至少85％的相同性(例如，≥95％或100％)。另一个有用的第三氨基酸序列与SEQ ID NO:11具有至少95％的相同性(例如，≥98％或100％)。
包含基于SEQ ID NO:11和12(或其相近变体)的第一和第三序列的混合物的组合是特别有用的。因此，组合物可包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:11的多肽和含有氨基酸序列SEQ ID NO:12的另一种多肽。
可用于本发明的另一种有用fHbp是例如，参考文献23中公开的经修饰形式之一，例如，包含其中的SEQ ID NO:20或23。这些经修饰形式可采用单一fHbp多肽来引发抗体应答，其针对多种fHbp变体具有广泛灭菌作用。参考文献23中的SEQ ID NO:77是另一个可以使用的fHbp序列。
本发明所用的fHbp抗原可以是脂化的，例如，在N末端半胱氨酸残基处脂化。在其它实施方式中，其可以不被脂化，并且可包含天然成熟N末端半胱氨酸上游的氨基酸序列。SEQ ID NO:1-3和11-12起始自半胱氨酸，所述半胱氨酸来自相关成熟fHbp多肽的天然N末端。对于脂化fHBP，与半胱氨酸结合的脂类通常包含棕榈酰基，例如三棕榈酰-S-甘油基半胱氨酸(Pam3Cys)、二棕榈酰-S-半胱氨酸(Pam2Cys)、N-乙酰基(二棕榈酰-S-甘油基半胱氨酸)、N-乙酰基(二棕榈酰-S-甘油基半胱氨酸)等。
fHBP的给予优选引发能够结合至脑膜炎球菌多肽的抗体，所述脑膜炎球菌多肽由氨基酸序列SEQ ID NO:1、2或3组成。有利的用于本发明的fHBP抗原可在施给对象后引发杀菌性抗奈瑟球菌抗体。
fHBP多肽的总量通常在1～500μg/剂量，例如60～200μg/剂量或120～ 500μg/ml。
包含fHbp抗原序列的多肽可仅包括该序列，或其可以是融合多肽。fHbp序列的一种有用融合伴侣是NMB2091多肽，其一般处于fHbp序列的上游。因此，fHbp抗原可以NMB2091-fHbp融合形式(例如SEQ ID NO:7)存在于本发明组合物中。
NHBA(奈瑟菌属肝素结合抗原)
NHBA作为基因NMB2132(GenBank登录号GI:7227388；本文中SEQ ID NO:4)包括在脑膜炎球菌血清组B菌株MC58的公开基因组序列中[24]。之后已出版了来自许多菌株的NHBA序列。例如，NHBA(称为蛋白质“287”)的等位基因形式可见参考文献25的图5和15，以及例如文献26的实施例13和图21所示(其中的SEQ ID 3179～3184)。已报道了各种NHBA的免疫原性片段。所述蛋白质被确认为肝素结合蛋白，并且在参考文献27中被称作NHBA。
本发明所用的优选NHBA抗原包含某一氨基酸序列，该序列：(a)与SEQ ID NO:4具有70％或更高的相同性(如70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或更高)；和/或(b)包含SEQ ID NO:4的至少'n'个连续氨基酸的片段，其中'n'是7或更高(如8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250或更高)。(b)的优选片段包含来自SEQ ID NO:4的表位。
最有用的NHBA抗原可引发抗体，其在给予对象后能与由氨基酸序列SEQ ID NO:4组成的脑膜炎球菌多肽结合。用于本发明的优选NHBA抗原可在给予对象后引发杀菌性抗脑膜炎球菌抗体。
包含NHBA抗原序列的多肽可仅包括该序列，或其可以是融合蛋白。NHBA序列的一种有用融合伴侣是NMB1030多肽，其一般处于NHBA序列的下游。因此，NHBA抗原可以NHBA-NMB1030融合形式(例如SEQ ID NO:9)存在于本发明组合物中。
NadA(奈瑟菌粘附素A)
NadA抗原作为基因NMB1994包括在脑膜炎球菌血清组B菌株MC58[24]的已公布基因组序列中(GenBank登录号GI:7227256；本文的SEQ ID NO:5)。迄今已公布了许多菌株的NadA抗原序列，并详细记载了作为奈瑟菌粘附素的蛋白活性。已报道了许多NadA的免疫原性片段。所述蛋白质被确认为是粘附素，并且在参考文献28中称作NadA。
本发明所用的优选NadA抗原包含以下的氨基酸序列：(a)与SEQ ID NO:5具有70％或更高的相同性(如70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或更高)；和/或(b)包含SEQ ID NO:5的至少'n'个连续氨基酸的片段，其中'n'是7或更高(如8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250或更高)。(b)的优选片段包含来自SEQ ID NO:5的表位。
最有用的NadA抗原可引发抗体，其在给予对象后能与由氨基酸序列SEQ ID NO:5组成的脑膜炎球菌多肽结合。用于本发明的优选NadA抗原可在给予对象后引起杀菌性抗脑膜炎球菌抗体。SEQ ID NO:10是一种这样的片段。
外膜囊泡
在一些实施方式中，所述免疫原性组合物不含脑膜炎球菌外膜囊泡(OMV)。然而，在其它实施方式中，所述免疫原性组合物包含脑膜炎球菌OMV。在此类包含OMV的实施方式中，所述组合物包含非OMV形式的fHbp、NHBA和/或NadA抗原中的至少一种(例如，可溶形式)。因此，这些组合物通过混合OMV和一种或多种可溶抗原来制备，其与参考文献29和30中所用方法不同。
当组合物包含OMV时，这些OMV可以是通过脑膜炎球菌外膜的破坏或成泡而获得的任何蛋白脂质囊泡，以由此形成保留来自外膜的抗原的囊泡。因此该术语包括，例如OMV(有时称为“小泡”)、微囊泡(MV)和“原初OMV”(“NOMV”)。本领域已知多种此类囊泡(例如，参见参考文献31-45)，并且其中任何囊泡均可包括在本发明的组合物中。
其它脑膜炎球菌抗原
组合物可包含一种或多种其它脑膜炎球菌蛋白抗原，例如，HmbR、NspA、NhhA、App、Omp85、TbpA、TbpB和/或Cu,Zn-过氧化物歧化酶。
组合物可包含一种或多种脑膜炎球菌糖抗原，其通常偶联至载体蛋白。因此，例如，组合物可包含来自血清组A、C、W135和/或Y的一种或多种荚膜糖。例如，所述组合物可包含存在于MENVEO、MENACTRA或NIMENRIX产品(其均包括各血清组A、C、W135和Y的偶联的荚膜糖)中存在的偶联物。
非脑膜炎球菌抗原
组合物可包含一种或多种非脑膜炎球菌抗原。例如，其可包含如下一种或多种(a)来自肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)的抗原，例如糖(通常是偶联的)，如同在PREVNAR和SYNFLORIX产品中那样；(b)来自乙型肝炎病毒的抗 原，例如表面抗原HBsAg；(c)来自百日咳杆菌(Bordetella pertussis)的抗原，例如来自百日咳杆菌的百日咳海参毒素(PT)和丝状血凝素(FHA)，任选地还联合百日咳杆菌粘附素和/或凝集原2和3；(d)白喉抗原，例如白喉类毒素；(e)破伤风抗原，例如破伤风类毒素；(f)来自流感嗜血B型杆菌(Haemophilus influenzae B)(Hib)的糖，通常是偶联的；和/或(g)失活的脊髓灰质炎病毒抗原。
非抗原组分
除其抗原以外，本发明的免疫原性组合物通常包含药学上可接受的运载体，而关于此类运载体的透彻讨论可见参考文献46。
组合物的pH通常为6-8，并且更优选6.5-7.5(例如，约7)。稳定pH可通过采用缓冲剂(例如Tris缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂或组氨酸缓冲剂)来维持。因此，组合物通常可包含缓冲剂。
组合物可以是无菌和/或无热原的。组合物可与人体等张。
组合物可包含免疫学有效量的其抗原。“免疫学有效量”是指当给予对象时有效于引发针对所述抗原的抗体应答的量。该量可视待治疗的个体的健康和生理状况、其年龄、该个体免疫系统合成抗体的能力、所需保护程度、疫苗配方、治疗医生对医疗状态的评估以及其它相关因素而变化。预计所述量将落入可通过常规试验可确定的相对较宽范围内。本发明组合物的抗原含量通常以每剂量中蛋白质的质量表示。10-500μg(例如，50μg)/抗原的剂量可能是有用的。
免疫原性组合物可包含免疫学佐剂。因此，例如，它们可以包括铝盐佐剂或水包油乳液(例如，水包鲨烯乳液)。合适的铝盐包括氢氧化物(例如，羟基氧化物)、磷酸盐(羟基磷酸盐、正磷酸盐)，(例如，参见参考文献47的第8和9章)，或其混合物。这些盐可以是任意合适的形式(例如，凝胶、结晶、无定形物等)，优选抗原吸附于盐。给予患者的组合物中Al+++的浓度优选小于5mg/ml，例如≤4mg/ml、≤3mg/ml、≤2mg/ml、≤1mg/ml等。优选范围是0.3～1mg/ml。优选最大值0.85mg/剂量。氢氧化铝和磷酸铝佐剂是特别适用于本发明的。
组合物可包含抗微生物剂，特别是以多剂量形式包装时。在疫苗中常见诸如硫柳汞和2-苯氧乙醇的抗微生物剂，但是优选使用不含汞的防腐剂或完全不用防腐剂。
组合物可包含去污剂，如吐温(聚山梨酯)，如吐温80。去污剂的含量水平通常较低，如<0.01％。组合物可以包括来自OMV制剂的残留去污剂(例如， 脱氧胆酸盐)。对于每μg的脑膜炎球菌蛋白，残留的去污剂的量优选为低于0.4μg(更优选低于0.2μg)。
如果疫苗包括LOS，对于每μg的蛋白质，LOS的量优选低于0.12μg(更优选低于0.05μg)。
组合物可含有钠盐(如氯化钠)以产生张力。NaCl浓度通常为10±2mg/ml，例如，约9mg/ml。
疫苗的给予
本发明的组合物通常直接给予患者。可以通过胃肠道外注射(例如，皮下、腹膜内、静脉内、肌肉内或递送至组织间隙)，或通过任意其他合适的途径实现直接递送。优选肌肉内给予，例如给予到大腿或上臂。注射可以通过针头(例如皮下针头)进行，但也可以采用无针注射。肌肉内剂量体积通常是0.5ml。
给予可涉及单一剂量方案，但通常涉及多剂量方案。初始剂量之间的合适间隔可常规地确定，例如，在4～16周之间，例如一个月或两个月。可在2、4和6月龄时给予，或在2、3和4个月，并在12个月给予第四次任选剂量。
被免疫的对象是人类，其可以是任何年龄，例如0-12个月大、1-5岁、5-18岁、18-55岁或超过55岁。
概述
除非另有说明，本发明的实施将采用化学、生物化学、分子生物学、免疫学和药理学的常规方法，这些方法在本领域技术范围内。这些技术在文献中已有充分描述。参见例如参考文献48-54等。
术语“包括”涵盖“包含”以及“由……组成”，例如，“包含”X的组合物可以仅由X组成或可包含其它物质，例如X+Y。
与数值x相关的术语“约”是可任选的，并且表示，例如x±10％。
当本发明涉及“表位”时，该表位可以是B-细胞表位和/或T-细胞表位，但通常是B-细胞表位。可凭经验鉴定此类表位(如使用PEPSCAN[55，56]或相似方法)，或可对其进行预测(如使用詹姆森-沃尔夫抗原性指数(Jameson-Wolf antigenic index)[59]、基于矩阵的方法[263]、MAPITOPE[264]、TEPITOPE[60.61]、神经网络[62]、OptiMer和EpiMer[63，64]、ADEPT[65]、T位点[66]、亲水性[67]、抗原性指数[68]或参考文献69-73等公开的方法)。表位是由抗体或T细胞受体的抗原结合位点识别并与之结合的抗原某部分，它们也称作“抗原决定簇”。
两个氨基酸序列间的序列相同性百分数表示进行比对时所比较的两条序列中相同氨基酸的百分数。这种比对和同源性百分数或序列相同性百分数可利用本领域所知软件程序来确定，例如用参考文献74的7.7.18部分所描述的那些。优选的比对通过史密斯-沃特曼(Smith-Waterman)同源性搜索算法使用仿射缺口搜索确定，其中缺口开放罚12分，缺口延伸罚2分，BLOSUM矩阵计62分。参考文献75中公开了史密斯-沃特曼同源性搜索算法。
术语“基本上”不排除“完全”，如基本上不含摂Y的组合物可能完全不含Y。如有需要，“基本上”一词可从本发明的定义中省略。
附图说明
无附图。
具体实施方式
产品描述于参考文献1～3并且其包含NadA(亚变体3.1)、fHbp亚变体1.1(GNA2091-fHbp融合蛋白形式)和NHBA亚变体1.2(NHBA-GNA1030融合蛋白形式)各50μg，其吸附至1.5mg氢氧化铝上，并且含有25μg来自脑膜炎奈瑟菌菌株NZ98/254的OMV。
获得自1995～2007年从若干国家分离的十一种MenX菌株。其血清型和血清亚型[76]、MLST[77]和基因型如下：
不可分型、处于相同克隆复合物中，并且具有相同的PorA可变区和FetA标志物以及fHbp亚型(变体1)的前9种菌株来自非洲国家；其它两种菌株分离自法国。
就SBA而言，血清获自疫苗接种前和给予了疫苗之后的临床研究。就婴儿而言，测试的样品来自40名婴儿，其已接受了三次免疫或三次免疫加一次加强。就其它年龄组而言，汇集的血清来自疫苗接种两个剂量的12位青少年或23位成人。大多数成人已接受四价(ACWY)多糖疫苗。针对血清组X荚膜糖的多克隆兔血清用作阳性对照。
人补体用于SBA试验，来自疫苗接种对象的血清(hSBA)和多克隆血清用作对照。保护定义为hSBA的效价为4[78]。将疫苗应答评分为：对疫苗接种前显示应答<4的菌株的hSBA效价百分比至少为8，或对疫苗接种前显示应答至少为4的菌株增加4倍。SBA效价如下：
因此，采用多克隆抗-荚膜血清，所有分离物具有≥128的SBA效价。在婴儿中，所有免疫前效价均低于8(与保护相关的hSBA效价)S。在青少年和成人中观察到稍高一些的免疫前效价。
在疫苗接种后，所有测试方案和年龄组中针对来自非洲的所有分离物的hSBA效价提高。就疫苗接种之前效价至少为4的分离物而言，在除菌株 LNP14355(增加三倍)以外的所有情况中观察到了hSBA效价的四倍增长。与非洲菌株不同，来自法国的两个分离物并未被免疫后血清杀灭，尽管所有情况中SBA效价增高。
因此，脑膜炎球菌脑膜炎(至少对于1995-2007年之间分离的非洲菌株)中涉及的MenX菌株可被4CMenB疫苗覆盖。这些分离物的覆盖度根据其fHbp变体类型被良好地预测。
应理解，仅以实施例的方式描述了本发明，对之进行的修改仍在本发明的范围和精神内。
参考文献
[1]Bai等.(2011)Expert Opin Biol Ther.11:969-85.
[2]Su和Snape(2011)Expert Rev Vaccines 10:575-88.
[3]Gorringe和Pajon(2012)Human Vaccines&Immunotherapeutics 8:1-10.
[4]Giuliani等.(2006)PNAS USA 103:10834-9.
[5]Borrow等.(2006)Vaccine.24:5093-107.
[6]Rodriguez等.(2002)Clin Vaccine Immunol 9:109-14.
[7]Borrow和Carlone(2001)Methods in Molecular Medicine 66:289-304.
[8]Martin等.(2005)Vaccine 23:2218–21.
[9]Borrow等.(2005)Clin Diag Lab Immunol 12:970-6.
[10]Tzeng等.(2003)Infect Immun 71:6712-20.
[11]Gagneux等.(2002)Emerging Infect Dis 8:462-6.
[12]WO2005/102384.
[13]Jiang等.(2010)Vaccine 28:6086-93.
[14]Masignani等.(2003)J Exp Med 197:789-799.
[15]Welsch等.(2004)J Immunol 172:5605-15.
[16]Hou等.(2005)J Infect Dis 192(4):580-90.
[17]WO03/063766.
[18]Fletcher等.(2004)Infect Immun 72:2088-2100.
[19]Zhu等.(2005)Infect Immun 73(10):6838-45.
[20]Cantini等.(2006)J.Biol.Chem.281:7220-7227
[21]Madico等.(2006)J Immunol 177:501-10.
[22]WO2004/048404
[23]WO2009/104097.
[24]Tettelin等.(2000)Science 287:1809-1815.
[25]WO00/66741.
[26]WO99/57280
[27]Serruto等.(2010)PNAS USA 107:3770-5.
[28]Comaducci等.(2002)J Exp Med 195:1445-54.
[29]Beernink等.(2009)J Infect Dis 199:1360-8.
[30]Pinto等.(2011)Vaccine 29:7752-8.
[31]WO02/09643.
[32]Katial等.(2002)Infect.Immun.70:702-707.
[33]美国专利6,180,111.
[34]WO01/34642.
[35]WO2006/046143.
[36]WO2004/019977.
[37]欧洲专利0011243.
[38]Fredriksen等.(1991)NIPH Ann.14(2):67-80.
[39]WO01/91788.
[40]WO2005/004908.
[41]WO2011/036562.
[42]Claassen等.(1996)Vaccine 14:1001-8.
[43]de Kleijn等.(2000)Vaccine 18:1456-66.
[44]WO03/105890.
[45]WO2006/024946
[46]Gennaro(2000)Remington:The Science and Practice of Pharmacy(《雷明顿：药物科学和实践》)，第20版，ISBN:0683306472。
[47]Vaccine Design…(《疫苗设计……》)Powell和Newman编(1995)，ISBN:030644867X，普莱南出版社(Plenum).
[48]Methods In Enzymology(《酶学方法》)(S.Colowick和N.Kaplan编,学术出版社有限公司(Academic Press,Inc.))
[49]Handbook of Experimental Immunology(《实验免疫学手册》)，卷I-IV(D.M.Weir和C.C.Blackwell编,1986,布莱克威尔科学出版公司(Blackwell ScientificPublications))
[50]Sambrook等.(2001)Molecular Cloning:A Laboratory Manual(《分子克隆：实验室手册》)，第三版(冷泉港实验室出版社(Cold Spring Harbor Laboratory Press)).
[51]Handbook of Surface and Colloidal Chemistry(《表面和胶体化学手册》)(Birdi，K.S.编，CRC出版社(CRC Press),1997)
[52]Ausubel等(编)(2002)Short protocols in molecular biology(《精编分子生物学实验指南》)，第5版(最新实验指南).
[53]Molecular Biology Techniques:An Intensive Laboratory Course(《分子生物学技术：详细实验室课程》)(Ream等编，1998，学术出版社)
[54]PCR(Introduction to Biotechniques Series)(《PCR(生物技术入门系列》)，第2版(Newton和Graham编，1997，施普林格出版公司(Springer Verlag).
[55]Geysen等.(1984)PNAS USA 81:3998-4002.
[56]Carter(1994)Methods Mol Biol 36:207-23.
[57]Jameson,BA等.1988,CABIOS 4(1):181-186.
[58]Raddrizzani和Hammer(2000)Brief Bioinform 1(2):179-89.
[59]Bublil等.(2007)Proteins 68(1):294-304.
[60]De Lalla等.(1999)J.Immunol.163:1725-29.
[61]Kwok等.(2001)Trends Immunol 22:583-88.
[62]Brusic等.(1998)Bioinformatics 14(2):121-30
[63]Meister等.(1995)Vaccine 13(6):581-91.
[64]Roberts等.(1996)AIDS Res Hum Retroviruses 12(7):593-610.
[65]Maksyutov和Zagrebelnaya(1993)Comput Appl Biosci 9(3):291-7.
[66]Feller和de la Cruz(1991)Nature 349(6311):720-1.
[67]Hopp(1993)Peptide Research 6:183-190.
[68]Welling等.(1985)FEBS Lett.188:215-218.
[69]Davenport等.(1995)Immunogenetics 42:392-297.
[70]Tsurui和Takahashi(2007)J Pharmacol Sci.105(4):299-316.
[71]Tong等.(2007)Brief Bioinform.8(2):96-108.
[72]Schirle等.(2001)J Immunol Methods.257(1-2):1-16.
[73]Chen等.(2007)Amino Acids 33(3):423-8.
[74]Current Protocols in Molecular Biology(《新编分子生物学实验指南》)(F.M.Ausubel等编,1987)增刊30
[75]Smith和Waterman(1981)Adv.Appl.Math.2:482-489.
[76]Abdillahi和Poolman(1988)Microb Pathog 4:27-32
[77]Harrison等.(2011)Microbiology 157:2181-95.
[78]Frasch等.(2009)Vaccine 27:B112-6.

Claims (7)

1.免疫原性组合物在制备用于免疫对象抵抗血清组X脑膜炎球菌的药物中的应用，其中所述免疫原性组合物包含：(i)氨基酸序列为SEQ ID NO:7的抗原；(2)氨基酸序列为SEQID NO:9的抗原；和(iii)氨基酸序列为SEQ ID NO:10的抗原中的每一种。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述多肽(i)、(ii)和(iii)以基本相同的质量存在。
3.如权利要求2中所述的应用，其特征在于，所述组合物包含一种或多种其它脑膜炎球菌蛋白质抗原。
4.如权利要求1中所述的应用，其特征在于，所述对象还针对血清组A、B、C、W135和/或Y中一种或多种被免疫。
5.如权利要求1中所述的应用，其特征在于，所述组合物包含一种或多种脑膜炎球菌荚膜糖抗原。
6.如权利要求1中所述的应用，其特征在于，所述组合物包含一种或多种非脑膜炎球菌抗原。
7.如权利要求1中所述的应用，其特征在于，所述组合物是供肌肉内注射给予所述对象的形式。
CN201380031228.0A 2012-06-14 2013-06-14 针对血清组x脑膜炎球菌的疫苗 Active CN104602704B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261659595P 2012-06-14 2012-06-14
US61/659,595 2012-06-14
PCT/IB2013/054886 WO2013186753A1 (en) 2012-06-14 2013-06-14 Vaccines for serogroup x meningococcus

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104602704A CN104602704A (zh) 2015-05-06
CN104602704B true CN104602704B (zh) 2019-08-06

Family

ID=48949189

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201380031228.0A Active CN104602704B (zh) 2012-06-14 2013-06-14 针对血清组x脑膜炎球菌的疫苗

Country Status (12)

Country Link
US (1) US10376573B2 (zh)
EP (1) EP2861247B1 (zh)
JP (1) JP2015521595A (zh)
CN (1) CN104602704B (zh)
AU (1) AU2013276083B2 (zh)
BR (1) BR112014031386A2 (zh)
CA (1) CA2876138C (zh)
ES (1) ES2847923T3 (zh)
MX (1) MX357538B (zh)
NZ (1) NZ630133A (zh)
RU (1) RU2644340C2 (zh)
WO (1) WO2013186753A1 (zh)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015128480A1 (en) 2014-02-28 2015-09-03 Novartis Ag Modified meningococcal fhbp polypeptides
CN107349423B (zh) * 2014-06-24 2021-03-19 上海生物制品研究所有限责任公司 一种脑膜炎球菌抗原组合及其应用
WO2016008960A1 (en) 2014-07-17 2016-01-21 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Modified meningococcal fhbp polypeptides
AR101225A1 (es) * 2014-07-17 2016-11-30 Glaxosmithkline Biologicals Sa Vacunas de meningococos
BR112017009931A2 (pt) * 2014-11-18 2018-02-14 Pasteur Institut anticorpos policlonais, agente de diagnóstico, método de detecção de sorogrupo x de neisseria meningitidis in vitro, método in vitro de diagnóstico de infecção no sorogrupo x de neisseria meningitidis, kit e teste de diagnóstico, uso do kit de diagnóstico e método de produção de anticorpos policlonais
AU2016262823A1 (en) * 2015-05-18 2017-12-07 Universita' Degli Studi Di Trento Immunogenic compositions containing bacterial outer membrane vesicles and therapeutic uses thereof
US20190282684A1 (en) 2016-09-02 2019-09-19 Glaxosmithkline Biologicals, S.A. Vaccines for neisseria gonorrhoeae
CN107961370B (zh) * 2017-03-22 2020-08-11 武汉博沃生物科技有限公司 多价肺炎球菌缀合疫苗及其制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009143168A2 (en) * 2008-05-19 2009-11-26 Novartis Ag Vaccine assays
CN101631858A (zh) * 2006-12-22 2010-01-20 惠氏公司 用于预防和治疗脑膜炎球菌疾病的新颖免疫原性组合物
WO2012032498A2 (en) * 2010-09-10 2012-03-15 Novartis Ag Developments in meningococcal outer membrane vesicles

Family Cites Families (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2848965A1 (de) 1978-11-11 1980-05-22 Behringwerke Ag Verfahren zur herstellung von membranproteinen aus neisseria meningitidis und diese enthaltende vaccine
EP0273116A3 (en) 1986-10-09 1990-05-02 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Gonococcal and meningococcal polypeptides, vaccines and diagnostics
JP3436756B2 (ja) 1988-12-19 2003-08-18 アメリカン・サイアナミド・カンパニー 髄膜炎菌のクラスｉの外膜タンパク質のワクチン
NL8803111A (nl) 1988-12-19 1990-07-16 Nederlanden Staat Multivalent meningococcen klasse i buitenmembraaneiwit vaccin.
EP0467714A1 (en) 1990-07-19 1992-01-22 Merck & Co. Inc. The class II protein of the outer membrane of neisseria meningitidis
JP3213313B2 (ja) 1991-03-14 2001-10-02 イムクローン システムズ インコーポレーテッド 組み換えハイブリッドポーリンエピトープ
FR2692592B1 (fr) 1992-06-19 1995-03-31 Pasteur Merieux Serums Vacc Fragments d'ADN codant pour les sous-unités du récepteur de la transferrine de Neisseria meningitidis et procédés les exprimant.
US5439808A (en) 1993-07-23 1995-08-08 North American Vaccine, Inc. Method for the high level expression, purification and refolding of the outer membrane group B porin proteins from Neisseria meningitidis
FR2720408B1 (fr) 1994-05-31 1996-08-14 Pasteur Merieux Serums Vacc Fragments Tbp2 de Neisseria meningitidis.
IL117483A (en) 1995-03-17 2008-03-20 Bernard Brodeur MENINGITIDIS NEISSERIA shell protein is resistant to proteinase K.
US6180111B1 (en) 1995-05-18 2001-01-30 University Of Maryland Vaccine delivery system
FR2739624B1 (fr) 1995-10-10 1997-12-05 Pasteur Merieux Serums Vacc Nouvelle sous-unite tbp2 de neisseria meningitidis
AU5426098A (en) 1996-10-24 1998-05-15 Emory University Invasion associated genes from (neisseria meningitidis) serogroup
EP0941335A2 (en) 1996-10-31 1999-09-15 Human Genome Sciences Streptococcus pneumoniae polynucleotides and sequences
US6914131B1 (en) 1998-10-09 2005-07-05 Chiron S.R.L. Neisserial antigens
ATE476508T1 (de) 1997-11-06 2010-08-15 Novartis Vaccines & Diagnostic Neisseriale antigene
GB9726398D0 (en) 1997-12-12 1998-02-11 Isis Innovation Polypeptide and coding sequences
WO1999036544A2 (en) 1998-01-14 1999-07-22 Chiron S.P.A. Neisseria meningitidis antigens
US20070026021A1 (en) 1998-05-01 2007-02-01 Chiron S.R.I. Neisseria meningitidis antigens and compositions
EP2261349A3 (en) 1998-05-01 2012-01-11 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Neisseria meningitidis antigens and compositions
EP1144998A3 (en) 1998-10-09 2002-08-07 Chiron Corporation Neisseria genomic sequences and methods of their use
WO2000066791A1 (en) 1999-04-30 2000-11-09 Chiron Corporation Neisseria genomic sequences and methods of their use
WO2000066741A2 (en) 1999-04-30 2000-11-09 Chiron S.P.A. Conserved neisserial antigens
EP1860191A3 (en) 1999-05-19 2008-02-13 Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l. Combination neisserial compositions
ES2541830T3 (es) 1999-10-29 2015-07-27 Novartis Vaccines And Diagnositics S.R.L. Péptidos antigénicos de Neisseria
AU1917501A (en) 1999-11-12 2001-06-06 University Of Iowa Research Foundation, The Control of neisserial membrane synthesis
EP2275129A3 (en) 2000-01-17 2013-11-06 Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l. Outer membrane vesicle (OMV) vaccine comprising N. meningitidis serogroup B outer membrane proteins
WO2001055182A1 (en) 2000-01-25 2001-08-02 The University Of Queensland PROTEINS COMPRISING CONSERVED REGIONS OF NEISSERIA MENINGITIDIS SURFACE ANTIGEN NhhA
ES2281409T3 (es) 2000-02-28 2007-10-01 Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. Expresion heterologa de proteinas de neisseria.
NO20002828D0 (no) 2000-06-02 2000-06-02 Statens Inst For Folkehelse Proteinholdig vaksine mot Neisseria meningtidis serogruppe samt fremgangsmÕte ved fremstilling derav
BRPI0112928B1 (pt) 2000-07-27 2017-08-29 Children's Hospital & Research Center At Oakland A composition comprising preparations comprising outer membrane vesicles (OMV), microvesicles (MV) or both MVO and MV
AU2002330681C1 (en) 2001-07-26 2015-04-02 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Vaccines comprising aluminium adjuvants and histidine
GB0118249D0 (en) 2001-07-26 2001-09-19 Chiron Spa Histidine vaccines
JP4592284B2 (ja) 2001-07-27 2010-12-01 カイロン ソチエタ ア レスポンサビリタ リミタータ 髄膜炎菌付着因子
GB0121591D0 (en) 2001-09-06 2001-10-24 Chiron Spa Hybrid and tandem expression of neisserial proteins
AR045702A1 (es) 2001-10-03 2005-11-09 Chiron Corp Composiciones de adyuvantes.
MX339524B (es) * 2001-10-11 2016-05-30 Wyeth Corp Composiciones inmunogenicas novedosas para la prevencion y tratamiento de enfermedad meningococica.
GB0213622D0 (en) 2002-06-13 2002-07-24 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine Corporation
WO2004014419A1 (en) 2002-08-02 2004-02-19 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Vaccine composition comprising transferrin binding protein and hsf from gram negative bacteria
GB0220194D0 (en) 2002-08-30 2002-10-09 Chiron Spa Improved vesicles
US7785608B2 (en) 2002-08-30 2010-08-31 Wyeth Holdings Corporation Immunogenic compositions for the prevention and treatment of meningococcal disease
DK2351579T3 (en) 2002-10-11 2017-01-09 Novartis Vaccines And Diagnostics S R L Polypeptide vaccines for broad protection against hypervirulent meningococcal lineages.
GB0227346D0 (en) 2002-11-22 2002-12-31 Chiron Spa 741
WO2004065603A2 (en) 2003-01-15 2004-08-05 Wyeth Holdings Corporation Methods for increasing neisseria protein expression
EP2289546A3 (en) 2003-01-30 2011-03-30 Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l. Injectable vaccines against multiple meningococcal serogroups
CA2522751A1 (en) 2003-04-16 2004-11-04 Wyeth Holdings Corporation Novel immunogenic compositions for the prevention and treatment of meningococcal disease
US7731967B2 (en) 2003-04-30 2010-06-08 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Compositions for inducing immune responses
GB0316560D0 (en) 2003-07-15 2003-08-20 Chiron Srl Vesicle filtration
EP1670506B1 (en) * 2003-10-02 2012-11-21 Novartis AG Liquid vaccines for multiple meningococcal serogroups
GB0408977D0 (en) * 2004-04-22 2004-05-26 Chiron Srl Immunising against meningococcal serogroup Y using proteins
GB0409748D0 (en) 2004-04-30 2004-06-09 Chiron Srl Lactoferrin cleavage
GB0419408D0 (en) 2004-09-01 2004-10-06 Chiron Srl 741 chimeric polypeptides
GB0419627D0 (en) 2004-09-03 2004-10-06 Chiron Srl Immunogenic bacterial vesicles with outer membrane proteins
GB0424092D0 (en) 2004-10-29 2004-12-01 Chiron Srl Immunogenic bacterial vesicles with outer membrane proteins
EP2433647A3 (en) 2005-01-27 2012-06-06 Children's Hospital & Research Center at Oakland GNA1870-based vesicle vaccines for broad spectrum protection against diseases caused by Neisseria meningitidis
GB0524066D0 (en) 2005-11-25 2006-01-04 Chiron Srl 741 ii
TW200806315A (en) 2006-04-26 2008-02-01 Wyeth Corp Novel formulations which stabilize and inhibit precipitation of immunogenic compositions
WO2008125985A2 (en) 2007-04-11 2008-10-23 Novartis Ag Blocking interaction between pathogen factors and factor h to inhibit hemorrhagic syndromes
MX2009013112A (es) 2007-06-04 2010-03-01 Novartis Ag Formulacion de vacunas para meningitis.
WO2009038889A1 (en) 2007-08-02 2009-03-26 Children's Hospital And Research Center At Oakland Fhbp- and lpxl1-based vesicle vaccines for broad spectrum protection against diseases caused by neisseria meningitidis
CA2716212A1 (en) 2008-02-21 2009-08-27 Novartis Ag Meningococcal fhbp polypeptides
EP2265640B1 (en) 2008-03-10 2015-11-04 Children's Hospital & Research Center at Oakland Chimeric factor h binding proteins (fhbp) containing a heterologous b domain and methods of use
WO2010028096A2 (en) 2008-09-03 2010-03-11 Children's Hospital & Research Center At Oakland Peptides presenting an epitope of an a domain of factor h binding protein and methods of use
GB0816284D0 (en) * 2008-09-05 2008-10-15 Nat Biolog Standards Board Vaccine
IT1394288B1 (it) 2008-09-12 2012-06-06 Novartis Vaccines & Diagnostic Immunogeni di proteine che legano il fattore h.
GB0819633D0 (en) 2008-10-25 2008-12-03 Isis Innovation Composition
US20120070458A1 (en) 2009-03-24 2012-03-22 Novartis Ag Adjuvanting meningococcal factor h binding protein
CN102421449A (zh) * 2009-03-24 2012-04-18 诺华有限公司 含14型肺炎球菌糖的组合
GB0917003D0 (en) 2009-09-28 2009-11-11 Novartis Vaccines Inst For Global Health Srl Purification of bacterial vesicles
JP5960055B2 (ja) * 2009-10-27 2016-08-02 ノバルティス アーゲー 改変髄膜炎菌ｆＨＢＰポリペプチド
US20130004530A1 (en) * 2010-03-10 2013-01-03 Jan Poolman Vaccine composition
EP2552942B1 (en) 2010-03-30 2017-12-27 Children's Hospital & Research Center at Oakland Factor h binding proteins (fhbp) with altered properties and methods of use thereof
ES2585328T5 (es) * 2010-09-10 2022-12-14 Wyeth Llc Variantes no lipidadas de antígenos ORF2086 de Neisseria meningitidis
US9427476B2 (en) * 2012-05-24 2016-08-30 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Multivalent meningococcal conjugates and methods for preparing conjugates
RU2015106930A (ru) 2012-09-06 2016-10-20 Новартис Аг Комбинированные вакцины с менингококком серогруппы в и к/д/с

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101631858A (zh) * 2006-12-22 2010-01-20 惠氏公司 用于预防和治疗脑膜炎球菌疾病的新颖免疫原性组合物
WO2009143168A2 (en) * 2008-05-19 2009-11-26 Novartis Ag Vaccine assays
WO2012032498A2 (en) * 2010-09-10 2012-03-15 Novartis Ag Developments in meningococcal outer membrane vesicles

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
An experimental outer membrane vesicle vaccine fromserogroup B strains that induces serum bactericidal activity to multiple serogroups;VALERIAN B PINTO ET AL;《VACCINE》;20110726;第29卷(第44期);7752-7758
Immunogenicity and tolerability of a multicomponent meningococcal serogroup B (4CMenB) vaccine in healthy adolescents in Chile: a phase 2b/3 randomised, observer-blind, placebo-controlled study;ELENA SANTOLAYA MARIA ET AL;《LANCET》;20120228;第379卷(第9816期);617-624
Meningococcal Factor H Binding Proteins in Epidemic Strains from Africa: Implications for Vaccine Development;PAJON ROLANDO ET AL;《PLOS NEGLECTED TROPICAL DISEASES》;20110930;第5卷(第9期);e1302
Meningococcal vaccine development-from glycoconjugates against MenACWY to proteins against MenB-potentialor broad protection against meningococcal disease;DULL PETER M ET AL;《VACCINE》;20120530;第30卷;B18-B25

Also Published As

Publication number Publication date
CA2876138A1 (en) 2013-12-19
AU2013276083B2 (en) 2018-04-05
RU2644340C2 (ru) 2018-02-08
US10376573B2 (en) 2019-08-13
RU2015100889A (ru) 2016-07-27
EP2861247B1 (en) 2020-12-09
MX357538B (es) 2018-07-13
CA2876138C (en) 2023-09-19
NZ630133A (en) 2016-10-28
CN104602704A (zh) 2015-05-06
EP2861247A1 (en) 2015-04-22
BR112014031386A2 (pt) 2017-08-01
MX2014014576A (es) 2015-02-12
WO2013186753A1 (en) 2013-12-19
US20160166674A1 (en) 2016-06-16
ES2847923T3 (es) 2021-08-04
AU2013276083A1 (en) 2014-12-18
JP2015521595A (ja) 2015-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104602704B (zh) 针对血清组x脑膜炎球菌的疫苗
Serruto et al. The new multicomponent vaccine against meningococcal serogroup B, 4CMenB: immunological, functional and structural characterization of the antigens
US10179167B2 (en) Developments in meningococcal outer membrane vesicles
US11708394B2 (en) Modified meningococcal FHBP polypeptides
US20100189737A1 (en) Meningococcal vaccines including hemoglobin receptor
AU2021201233A1 (en) Vaccines for neisseria gonorrhoeae
AU2017319218B2 (en) Modified factor H binding protein
Tunheim et al. Preclinical immunogenicity study of trivalent meningococcal AWX-OMV vaccines for the African meningitis belt
WO2023232807A1 (en) Immunogenic composition
EA046480B1 (ru) МОДИФИЦИРОВАННЫЕ ПОЛИПЕПТИДЫ МЕНИНГОКОККОВОГО fHbp

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
EXSB Decision made by sipo to initiate substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant