CN104587480A - 一种穿越血脑屏障的纳米材料及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种可穿越血脑屏障的纳米材料，所述纳米材料为转铁蛋白和荧光染料修饰的介孔氧化硅。本发明进一步提供了所述纳米材料的制备方法。所述纳米材料可以作为药物载体，穿越生物体的血脑屏障，将药物运送到大脑；并且，采用活体监控技术，可以监控该材料在生物体内的实时分布情况。
Description
技术领域
本发明涉及药物载体领域，具体涉及一种可以穿越血脑屏障的纳米材料。
背景技术
1992年，Kresge等科学家首次在Nature杂志上报道了一类以硅铝酸盐为基的新颖的介孔氧化硅材料M41s，其中以命名为MCM-41的材料最引人注目。由于介孔氧化硅具有诸多优点，使其在纳米载体系统中脱颖而出，引起众多学者的深入研究，并将其制备成不同功能和特性的载体材料，广泛应用于药物载体，生物示踪及成像，显示出巨大的应用潜力。
在实际应用中,仅仅依靠介孔材料骨架二氧化硅的性能还远远不能满足要求,需要对介孔氧化硅材料的表面及孔道进行功能化处理。因此,对介孔氧化硅材料实施功能化处理是近年来纳米与材料交叉领域的一个研究热点。介孔氧化硅材料的功能化通常是在模板剂的存在下,硅酸乙酯与带有特定官能团的硅烷偶联剂发生共水解而得到的。其中,硅酸乙酯水解形成介孔材料的骨架,硅烷偶联剂经水解键合于孔道表面,实现孔道功能化。近年来合成具有不同功能基团修饰的介孔氧化硅取得了很大的进展。
可控药物传递系统可以实现药物在病灶部位的靶向释放,有利于提高药效,降低药物的毒副作用,在疾病治疗和医疗保健等方面具有诱人的应用潜力和广阔的应用前景。配体靶向是目前靶向性药物传递系统研究的主要方向之一。所谓配体靶向就是利用一些特定的配体或是抗体与细胞表面特定的受体结合，再通过受体介导的内吞作用，将载药系统带入到靶点细胞内部，使药物集中作用于病灶部位细胞，而对正常细胞基本没有伤害。
近年来脑内靶向递药系统的研究为治疗脑部疾病带来新的希望，其中尤以通过受体介导转运入脑的微粒药物传递系统的研究最为成功，代表性的研究为转铁蛋白介导入脑的空间稳定免疫脂质体。该药物传递系统有诸多优点，但也有某些不足，如脂质体的体内外稳定性均较差，往往尚未到达脑微血管的吸收部位，载药系统即已解体，严重影响了药物的脑内递药效果。因此有必要探寻新的载药系统，构建更为稳定、合理、有效的脑靶向递药系统，穿过血脑屏障，实现脑部递药。
血脑屏障是脑部血管内腔与脑内神经细胞之间紧密连接的一层血管内皮细胞，正是由于这层血管内皮细胞的存在，使得大脑外部一些外源性物质不能入脑，对大脑起到了很好的保护作用，防止有毒物质对大脑中枢神经系统的伤害，但同时这也阻止了治疗脑部疾病的药物进入脑部，极大地限制了脑部疾病的治疗效率。药物传递系统穿越血脑屏障成为人们亟需解决的问题。尽管介孔氧化硅纳米材料在药物载体方面具有巨大的应用潜力，并且在肿瘤靶向方面研究得较广，但目前尚未见其作为跨越血脑屏障药物载体方面的报道。
发明内容
本发明的目的是通过对介孔氧化硅表面修饰上具有脑靶向作用的配体，使其能够透过血脑屏障，结合介孔氧化硅自身的载药优势，达到合成具有跨越血脑屏障作用的载体材料，通过介孔氧化硅载体将药物运送到大脑，有效地治疗脑部疾病。
具体而言，本发明提供了一种可穿越血脑屏障的纳米材料，所述纳米材料为：被转铁蛋白和荧光染料修饰的介孔氧化硅。
本发明所述转铁蛋白(Transferrin，Tf)，是一类广泛存在于脊椎动物体液及其细胞中的单体糖蛋白家族，具体可选用血清转铁蛋白、卵转铁蛋白、乳铁蛋白或黑素转铁蛋白，他们具有与转铁蛋白受体特异性结合的特性；作为靶向配体，转铁蛋白可以介导多种物质的运输。在脊椎动物所有具核细胞中均有转铁蛋白受体(Transferrin Receptor，TfR)的表达，尤其在肿瘤细胞、血脑屏障(BBB)、快速分裂等代谢旺盛需要大量铁的组织。最新研究表明，转铁蛋白可以与抗癌药物、蛋白质、基因等形成复合物，靶向肿瘤、血脑屏障、快速分裂等大量表达转铁蛋白受体的组织。转铁蛋白偶联的药物具有靶向性强、毒副作用小的优点。所述转铁蛋白与介孔氧化硅可以通过酰胺键共价连接。
本发明所述荧光染料选用Cy5.5-N-羟基琥珀酰亚胺酯(以下简称Cy5.5)。在生物体内，光学成像主要采用生物发光与荧光两种技术。生物发光是用荧光素酶基因(Luciferase)标记细胞或DNA，而荧光技术则采用绿色荧光蛋白、红色荧光蛋白等荧光报告基因和FITC、Cy5、Cy7等荧光素及量子点(quantum dot，QD)进行标记。小动物活体成像技术采用高灵敏度CCD，配合特制的成像暗箱和图像处理软件，可以直接监控活体生物体内的细胞活动和基因行为，借此可以观测活体动物体内肿瘤的生长及转移、感染性疾病发展过程、特定基因的表达等生物学过程。由于具有更高量子效率CCD的问世，使活体动物体内光学成像技术具有越来越高的灵敏度；另外，该技术不涉及放射性物质和方法，非常安全。因其操作极其简单、所得结果直观、灵敏度高、实验成本低等特点，在刚刚发展起来的几年时间内，已广泛应用于生命科学、医学研究及药物开发等方面。
为了采用小动物活体成像技术观观察介孔氧化硅在体内的运输情况，本发明选择Cy5.5这种近红外荧光染料作为示踪分子，将其通过酰胺键共价修饰到介孔氧化硅表面。
本发明进一步提供了所述纳米材料的制备方法，所述方法包括以下步骤：
(1)在模板剂中加入由正硅酸乙酯、3-丙氨基三甲氧基硅烷和3-巯丙基三甲氧基硅烷组成的混合溶剂，在pH 10.8～11.2、75～85℃条件下搅拌反应2～3h，离心、洗涤、干燥，得白色粉末；在白色粉末中加入浓盐酸和甲醇，回流反应脱除模板剂，离心后保留固体，洗涤，干燥，即得介孔氧化硅；
(2)将荧光染料溶解于二甲基亚砜，加入活化剂活化后，加入步骤(1)所得介孔氧化硅，在pH8～9、常温、避光条件下搅拌反应20～30h，离心后保留固体，洗涤，避光干燥，即得荧光染料修饰的介孔氧化硅；
(3)将步骤(2)所得产物溶解于二甲基亚砜，加入酸酐，常温、避光条件下搅拌反应20～30h，离心后保留固体，洗涤，避光干燥，即得被酸酐和荧光染料修饰的介孔氧化硅；
(4)将步骤(3)所得产物溶解于磷酸盐缓冲溶液，加入活化剂活化后，加入转铁蛋白，常温、避光条件下搅拌反应20～30h，离心后保留固体，洗涤，避光干燥，即得被转铁蛋白和荧光染料修饰的介孔氧化硅。
所述步骤(1)中，以正十六烷基三甲基溴化铵为模板剂，加入混合溶剂后其终浓度为0.15～0.18g/ml；所述混合溶剂由正硅酸乙酯、3-丙氨基三甲氧基硅烷和3-巯丙基三甲氧基硅按体积比5：0.6～0.8：0.2～0.4组成，优选为5:0.7:0.3。上述原料以特定的比例混合后，正硅酸乙酯在模板剂的作用下，可以形成足够大的孔道体积和较大的比表面积、形态均一的纳米结构；同时，在反应体系中加入适量的3-丙氨基三甲氧基硅烷和3-巯丙基三甲氧基硅烷后，可以使生成的介孔氧化硅表面均匀地修饰适量的氨基和巯基，所述氨基和巯基利于后续步骤中荧光染料和转铁蛋白的修饰。为了使模板剂能够有效脱除，所述浓硫酸的浓度优选为36.0～38.0％。
所述步骤(2)中，荧光染料与步骤(1)所得介孔氧化硅的用量比为1:38～42，优选为1:40。所述活化剂由1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺以质量比1:1～1.5组成，优选为3:4；这两种物质以特定比例组合后，可以充分活化荧光染料，使其以较高的效率与介孔氧化硅结合。该反应的pH值在8～9的范围内，优选为pH8.5，可以减少副反应的发生，并提高反应效率。
所述步骤(3)中，酸酐为本领域的常用酸酐，优选为琥珀酸酐，琥珀酸酐与底物可以高效、稳定地结合，从而保证步骤(4)中转铁蛋白与底物的高效结合，琥珀酸酐与步骤(2)所得产物的用量比为1:0.8～1.2，优选为1:1。
所述步骤(4)中，用作活化剂的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺的质量比为1:1～1.5，优选为1：1.1，所述活化的时间为25～35min，优选为30min。由于转铁蛋白的性质特殊，需要在特定的条件下进行活化后，才能够与步骤(3)所得产物高效、稳定的结合。转铁蛋白与步骤(3)所得产物的质量比为1:24～26，优选为1:25，若转铁蛋白的用量过小则与底物的结合不够充分，若转铁蛋白的用量过大则最终形成产物上由于结合了过多的转铁蛋白而导致纳米材料的性质不稳定，无法实现快速、高效的大脑靶向作用。
本发明提供的纳米材料具有以下特性：(1)具有有序的二维六方孔道结构，尺寸上高度一致，能够很好地控制药物载入和释放；(2)具有足够大的孔道体积和较大的比表面积装载所需负载的药物，所述孔道体积约为0.9cm3/g，所述比表面积约为900cm2/g；(3)表面修饰上的转铁蛋白可以与大脑表面的转铁蛋白受体结合，进而穿越血脑屏障；(4)生物相容性高，细胞毒性低，在生物体内可以通过低毒的途径降解；(5)表面修饰的荧光染料Cy5.5在光激发下发射荧光，可以示踪转铁蛋白修饰的介孔氧化硅纳米材料在小鼠体内的分布，用于实时监控和研究。
本发明进一步提供了所述纳米材料的应用。所述纳米材料在应用时，可以以5％葡萄糖溶液为分散介质，配成混悬液，静脉注射到生物体内。
所述纳米材料可以作为药物载体，穿越生物体的血脑屏障，将药物运送到大脑；并且，采用活体监控技术，可以监控该材料在生物体内的实时分布情况。
本发明提供的纳米材料取得了良好的生物学效果。该纳米材料性质稳定，可以跨越血脑屏障，在短时间内到达生物体脑部，并进入大脑深部组织。
附图说明
图1为全波长吸收鉴定结果；其中，曲线1代表用G-250溶液配制4mg/ml混悬液在全波长下的吸收峰，曲线2代表G250溶液在全波长下的吸收峰，曲线3代表用G-250溶液配制2mg/ml混悬液在全波长下的吸收峰。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
按如下步骤制备纳米材料：
(1)取1g正十六烷基三甲基溴化铵溶解于480ml蒸馏水，加入浓度为2mol/L的NaOH溶液3.5ml，调节温度至353K，再加入5ml正硅酸乙酯、0.7ml 3-丙氨基三甲氧基硅烷和0.3ml 3-巯丙基三甲氧基硅烷，在pH 11.0、80℃、1000r/min条件下搅拌反应2h，在4℃、11000rpm条件下离心15min，保留固体，用乙醇和水洗涤，70℃条件下干燥24h，得白色粉末；在白色粉末中加入7ml浓度为37.0％的盐酸和350ml甲醇，回流反应12h脱除模板剂，在4℃、11000rpm条件下离心15min，保留固体，用乙醇洗涤，70℃条件下干燥24h，即得介孔氧化硅；
(2)将2.0mg荧光染料Cy5.5溶解于5ml二甲基亚砜，加入由30mg 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和40mg N-羟基琥珀酰亚胺组成的活化剂活化30min后，加入步骤(1)所得介孔氧化硅80mg，在pH8.5、常温、避光条件下搅拌反应24h，在20℃、15000rpm条件下离心10min，保留固体，洗涤，37℃下避光干燥24h，即得荧光染料修饰的介孔氧化硅；
(3)将55mg步骤(2)所得产物溶解于2ml二甲基亚砜，加入55mg琥珀酸酐，常温、避光条件下搅拌反应24h，在20℃、15000rpm条件下离心10min，保留固体，洗涤，37℃下避光干燥24h，即得被酸酐和荧光染料修饰的介孔氧化硅；
(4)将50mg步骤(3)所得产物溶解于3ml磷酸盐缓冲溶液，加入由50mg 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和55mg N-羟基琥珀酰亚胺组成的活化剂活化30min后，加入2mg转铁蛋白，常温、避光条件下搅拌反应24h，在20℃、15000rpm条件下离心10min，保留固体，洗涤，37℃下避光干燥24h，得蓝色粉末，即为被转铁蛋白和荧光染料修饰的介孔氧化硅。
实验例1：纳米材料性质检测
按照以下方法配制G-250溶液：称取100mg考马斯亮蓝G-250，溶于50ml 90％乙醇中，加入85％的磷酸100ml，最后用蒸馏水定容到1000ml，即得。
以G-250溶液为溶剂，将实施例1的步骤(1)所得被转铁蛋白和荧光染料修饰的介孔氧化硅配制成浓度分别为2mg/ml和4mg/ml的混悬液，分别用可见分光光度计测量其紫外吸收光谱图，并观察其595nm处是否有吸收峰出现，以及其在不同浓度下的吸收值变化，所得结果如图1所示。
由图1可知，在G250溶液中加入转铁蛋白修饰的介孔氧化硅后，溶液的吸收峰由原来的650nm蓝移至595nm，且随着加入转铁蛋白修饰的介孔氧化硅浓度的升高，蓝移明显，吸光度升高，说明转铁蛋白共价连接到了介孔氧化硅表面。
实验例2：纳米材料的生物评价
取实施例1制备得到的样品进行生物评价。
为了使介孔氧化硅载体材料能够很快在体内分布，将转铁蛋白和Cy5.5修饰的介孔氧化硅用5％葡萄糖溶液配成1mg/ml混悬液，给小鼠(KM，20g，雄性)尾静脉注射所述混悬液0.2ml/只，利用小动物活体成像和组织切片成像观测给药后介孔氧化硅在小鼠体内的分布情况以及其入脑情况。
通过小鼠活体成像实验可以清晰地看到：在给药结束后2～5min内，小鼠的脑部即能够观察到荧光，表明本发明提供的被荧光染料和转铁蛋白修饰后的介孔氧化硅很快进入了脑部。
通过组织切片成像可以看出：给药0.5h后取脑，发现大脑浅表皮层基本上没有荧光，而大脑深部组织荧光明显，表明转铁蛋白修饰的介孔氧化硅可以跨越血脑屏障，并进入大脑深部组织。
由此可见，本发明提供的纳米材料可以作为载体用于脑部靶向给药。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (10)
1.一种可穿越血脑屏障的纳米材料，其特征在于，所述纳米材料为：被转铁蛋白和荧光染料修饰的介孔氧化硅。
2.权利要求1所述可穿越血脑屏障的纳米材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在模板剂中加入由正硅酸乙酯、3-丙氨基三甲氧基硅烷和3-巯丙基三甲氧基硅烷组成的混合溶液，在pH 10.8～11.2、75～85℃条件下搅拌反应2～3h，离心、洗涤、干燥，得白色粉末；在白色粉末中加入浓盐酸和甲醇，反复回流脱除模板剂，离心后保留固体，洗涤，干燥，即得介孔氧化硅；
(2)将荧光染料溶解于二甲基亚砜，加入活化剂活化后，加入步骤(1)所得介孔氧化硅，在pH8～9、常温、避光条件下搅拌反应20～30h，离心后保留固体，洗涤，避光干燥，即得荧光染料修饰的介孔氧化硅；
(3)将步骤(2)所得产物溶解于二甲基亚砜，加入酸酐，常温、避光条件下搅拌反应20～30h，离心后保留固体，洗涤，避光干燥，即得被酸酐和荧光染料修饰的介孔氧化硅；
(4)将步骤(3)所得产物溶解于磷酸盐缓冲溶液，加入活化剂活化后，加入转铁蛋白，常温、避光条件下搅拌反应20～30h，离心后保留固体，洗涤，避光干燥，即得被转铁蛋白和荧光染料修饰的介孔氧化硅。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(1)所述模板剂为正十六烷基三甲基溴化铵，加入混合溶液后其终浓度为0.15～0.18g/ml；所述混合溶液由正硅酸乙酯、3-丙氨基三甲氧基硅烷和3-巯丙基三甲氧基硅按体积比5：0.6～0.8：0.2～0.4组成。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中，荧光染料与步骤(1)所得介孔氧化硅的质量比为1：38～42。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(3)所述酸酐为琥珀酸酐；琥珀酸酐与步骤(2)所得产物的质量比为1:0.8～1.2。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤(4)中，转铁蛋白与步骤(3)所得产物的质量比为1:24～26。
7.根据权利要求2～6任意一项所述的方法，其特征在于，步骤(2)和(4)所述活化剂由1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺以质量比1:1～1.5组成；所述活化的时间为25～35min。
8.根据权利要求2～6任意一项所述的方法，其特征在于，步骤(2)～(4)所述离心过程具体为：18～25℃、14000～16000rpm条件下离心5～15min。
9.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将正十六烷基三甲基溴化铵以浓度0.15～0.18g/ml溶解于由正硅酸乙酯、3-丙氨基三甲氧基硅烷和3-巯丙基三甲氧基硅烷按体积比5：0.6～0.8：0.2～0.4组成的混合溶液，在pH 10.8～11.2、75～85℃、800～1200r/min条件下搅拌反应2～3h，在4℃、10000～12000rpm条件下离心10～20min，保留固体，用乙醇和水洗涤，65～75℃条件下干燥，得白色粉末；在白色粉末中加入体积比为1:45～55的浓盐酸和甲醇，回流反应脱除模板剂，在4℃、10000～12000rpm条件下离心10～20min，保留固体，用乙醇洗涤，65～75℃条件下干燥，即得介孔氧化硅；
(2)将荧光染料Cy5.5以浓度0.3～0.5mg/ml溶解于二甲基亚砜，加入由1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺以质量比1:1～1.5组成的活化剂活化25～35min后，加入38～42倍于所述荧光染料质量的步骤(1)所得介孔氧化硅，在pH8～9、常温、避光条件下搅拌反应20～30h，在18～25℃、14000～16000rpm条件下离心5～15min，保留固体，洗涤，35～40℃下避光干燥，即得荧光染料修饰的介孔氧化硅；
(3)将步骤(2)所得产物以浓度27～29mg/ml溶解于二甲基亚砜，加入和步骤(2)所得产物相同质量的琥珀酸酐，常温、避光条件下搅拌反应20～30h，在18～25℃、14000～16000rpm条件下离心5～15min，保留固体，洗涤，35～40℃下避光干燥，即得被酸酐和荧光染料修饰的介孔氧化硅；
(4)将步骤(3)所得产物以浓度15～17mg/ml溶解于磷酸盐缓冲溶液，加入由1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺以质量比1:1～1.5组成的活化剂活化25～35min后，加入1/26～1/24倍于步骤(3)所得产物质量的转铁蛋白，常温、避光条件下搅拌反应20～30h，在18～25℃、14000～16000rpm条件下离心5～15min，保留固体，洗涤，35～40℃下避光干燥，即得被转铁蛋白和荧光染料修饰的介孔氧化硅。
10.权利要求1所述纳米材料或权利要求2～9任意一项所述方法制备得到的纳米材料的应用，其特征在于，用作穿越血脑屏障的药物载体。
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