CN104558038B - 一种取代的2，3‑二氢苯并[d][1，3]氧杂磷杂茂配体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种取代的2，3‑二氢苯并[d][1，3]氧杂磷杂茂配体的制备方法，具体地，所述方法包括以下步骤：(b)在碱和羟甲基化试剂的存在下，将式II化合物羟甲基化得到式C化合物；(c)在卤化试剂存在下，将式C化合物进行卤化反应得到式D化合物；(d)在路易斯酸或布朗斯特酸存在下，在碱的存在下，将式D化合物进行脱甲基环化反应，得到式E化合物；(e)在还原剂存在下，将式E化合物进行还原反应得到式I所示的配体；式中各基团如说明书中所定义。本发明还公开了式II化合物及制法。本发明方法的步骤简便，反应条件温和，适合工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机催化技术领域，具体地涉及一种取代的2，3-二氢苯并[d][1，3]氧杂磷杂茂配体的制备方法。
背景技术
取代的2，3-二氢苯并[d][1，3]氧杂磷杂茂配体化合物已经在有机化学领域中得到广泛的应用。目前，已有多种优异的手性或非手性配体得到开发，并已用于不对称氢化（Angew.Chem.，Int.Ed.2013，52，4235-4238；Org.Lett.2010，12，176-179；Org.Lett.2010，12，1104-1107），交叉偶联（Chem.Eur.J.，2013，19，2261；Org.Lett.2012，14，2258–2261；Adv.Syn.Cat.2011，353，1671-1675；Org.Lett.2011，13，1366-1369；Adv.Asy.Cat.2011，353，533-537；Angew.Chem.，Int.Ed.2010，49，5879-5883），以及催化亲核取代反应（J.Org.Chem.2013，78，6350-6355；Adv.Syn.Cat.2013，355，1297-1302；J.Am.Chem.Soc.2010，132，7600-7601）等重要有机反应中。此外，现有合成此类配体的方法尽管能规模化放大(Org.Lett.2010，12，176-179），但是步骤较多，效率不高，生产成本较大，而且灵活性不高。因此，开发一种更为简便的合成方法对于进一步利用此类配体以及发展其在工业中的应用具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种取代的2，3-二氢苯并[d][1，3]氧杂磷杂茂配体的制备方法。
本发明第一方面提供了一种式II化合物，其结构如下所示：
式中，
R1、R2各自独立地选自：H、羟基、卤素、氨基、C1-6烷基取代的氨基、取代或未取代的C6-14芳基、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C1-4烷氧基、取代或未取代的C3-30环烷基、取代或未取代的5-6元杂芳基、取代或未取代的苯并5-6元杂芳基，
其中，所述的“取代”指基团中一个或多个H被选自下组的取代基所取代：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-4卤代烷基、氨基、羟基、苯基、5-6元杂芳基。
在另一优选例中，所述R1为羟基、氨基、C1-6烷基取代的氨基、取代或未取代的C6-14芳基；
其中，所述的“取代”指基团中1-3个H被选自下组的取代基所取代：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基。
在另一优选例中，所述R1优选为羟基、氨基、C1-4烷基取代的氨基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的C6-14芳基；
其中，所述的“取代”指基团中1-3个H被选自下组的取代基所取代：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基。
在另一优选例中，所述R1更优选为羟基、氨基、C1-4烷基取代的氨基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的蒽基、取代或未取代的菲基；
其中，所述的“取代”指基团中1-3个H被选自下组的取代基所取代：卤素、C1-4烷基、C1-3烷氧基。
在另一优选例中，所述R2为取代或未取代的C6-14芳基、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-30环烷基；
其中，所述的“取代”指基团中1-3个H被选自下组的取代基所取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基。
在另一优选例中，所述R2优选为取代或未取代的苯基、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C3-10环烷基；
其中，所述的“取代”指基团中1-3个H被选自下组的取代基所取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基。
本发明第二方面提供了一种第一方面所述的式II化合物的制备方法，包括以下步骤：
(a)将式A化合物与式B化合物进行亲核反应后，进行水解反应，得到式II化合物，
式中，M为Li、Mg、Na、K、Zn或Cu，R1、R2如上所定义。
在另一优选例中，在步骤(a)中，亲核反应温度为-78～20℃。
在另一优选例中，在步骤(a)中，式A化合物和式B化合物的摩尔比为1：0.9～1.2。（较佳地为1:1.1）
在另一优选例中，在步骤(a)中，式A化合物与水的质量比为1:1～100。
本发明第三方面提供了一种取代的2，3-二氢苯并[d][1，3]氧杂磷杂茂配体的制备方法，包括以下步骤：
(b)在碱和羟甲基化试剂的存在下，将式II化合物羟甲基化得到式C化合物；
式中，R1、R2如上所定义；
(c)在卤化试剂存在下，将式C化合物进行卤化反应得到式D化合物；
式中，X为卤素，R1、R2如上所定义；
(d)在路易斯酸或布朗斯特酸存在下，在碱的存在下，将式D化合物进行脱甲基环化反应，得到式E化合物；
式中，X为卤素，R1、R2如上所定义；
(e)在还原剂存在下，将式E化合物进行还原反应得到式I所示的取代的2，3-二氢苯并[d][1，3]氧杂磷杂茂配体；
式中，R1、R2如上所定义。
在另一优选例中，在步骤(b)中，反应温度为-20～20℃。
在另一优选例中，所述羟甲基化试剂选自：甲醛水溶液、多聚甲醛。
在另一优选例中，在步骤(b)中，所述碱选自：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、氟化铯、碳酸铯或其组合。
在另一优选例中，在步骤(c)中，所述卤化试剂选自：五氯化磷、三氯化磷、三氯氧磷、草酰氯、氯化亚砜、三溴化磷、氯气、溴、溴/三苯基膦、氯代丁二酸酰胺/三苯基膦、溴代丁二酸酰胺/三苯基膦、碘代丁二酸酰胺/三苯基膦、或其组合。
在另一优选例中，在步骤(c)中，卤化反应的温度为20-150℃，反应时间为2-24小时。
在另一优选例中，在步骤(c)中，卤化反应的反应溶剂选自：甲苯、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环、1，2-二氯乙烷或其组合。
在另一优选例中，在步骤(d)中，所述路易斯酸选自：三溴化硼、三氯化硼、三氯化铝或其组合；布朗斯特酸选自：盐酸、氢溴酸、氢溴酸醋酸溶液或其组合。
在另一优选例中，在步骤(d)中，所述碱选自：碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、氟化铯、碳酸铯、三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啡啉或其组合。
在另一优选例中，在步骤(e)中，所述还原剂选自：三氯硅烷/三乙胺、二异丙基乙基胺、三正丁胺、聚甲氧基氢硅烷/四异丙氧基钛、或其组合。
在另一优选例中，所述方法在步骤(b)之前还包括步骤(a)：
(a)将式A化合物与式B化合物进行亲核反应后，进行水解反应，得到式II化合物，
式中，M为Li、Mg、Na、K、Zn或Cu，R1、R2如上所定义。
在另一优选例中，还包括步骤(f)，对所制得的式I化合物进行手性拆分，得到光学纯的式I-1或式I-2所示的配体。
在另一优选例中，所述取代的2，3-二氢苯并[d][1，3]氧杂磷杂茂配体选自下组：
在另一优选例中，所述氧杂磷杂茂配体用于制备不对称氢化反应、交叉偶联反应或亲核取代反应的催化剂。
在另一优选例中，所述催化剂是过渡金属前体与氧杂磷杂茂配体形成的配位化合物。
在另一优选例中，所述的过渡金属前体包括铬、镍、钯、铂、铜、银、金、钌、铁、铑和铱金属前体。优选为钯、铑、铱、镍、铁、铜金属前体。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，筛选了大量的不同反应条件，意外地发现，式II化合物特别适合作为合成3-取代-4-取代-2，3-二氢苯并[d][1，3]氧杂磷杂茂配体的中间体，
式中，R1、R2如上所定义。
通过上述的式II化合物，可以在较为温和的条件下简便高效地制得高纯度的本发明的3-取代-4-取代-2，3-二氢苯并[d][1，3]氧杂磷杂茂配体。另外，式II化合物的制法也较为简便。在此基础上完成了本发明。
基团定义
术语“烷基”是指饱和的脂族烃基团，包括1至10个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至6个碳原子的中等大小烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。更优选的是含有1至4个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。
术语“环烷基”指3至8元全碳单环、全碳5元/6元或6元/6元稠合环或多环稠合环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。环烷基实例有环丙基、环丁基、环戊基、环己烷、环己二烯、金刚烷、环庚烷、环庚三稀等。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(未取代的环烷基)。代表性实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“C6-14芳基”是指在环内部分具有6-14个碳原子的单环、双环、三环或三环以上的多环芳香性基团，例如：苯基、联苯基、萘基、蒽基、或类似基团，其中的每个碳原子均可以被任意取代。
术语“杂芳基”是指具有1个杂原子作为环原子，其余的环原子为碳的芳基，杂原子包括氧、硫、氮。所述环可以是5元或6元环。杂芳基基团的实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡啶基、吡咯、N-烷基吡咯基。
本发明的配体化合物（即式I化合物）以及用于制备配体化合物的中间体可以含有一个或多个不对称中心，并因此以消旋体、外消旋混合物、单一对映体、非对映异构体化合物和单一非对映体的形式出现。可以存在的不对称中心，取决于分子上各种取代基的性质。每个这种不对称中心将独立地产生两个旋光异构体，并且所有可能的旋光异构体和非对映体混合物和纯或部分纯的化合物包括在本发明的范围之内。本发明包括配体化合物的所有这种异构形式。本发明一些配体化合物可以以互变异构体形式存在，其具有或伴有一个或多个双键移位的不同的氢联接点。
术语“惰性溶剂”指不与即将与之混合的其它组分发生化学反应的溶剂。
配体
本发明的3-取代-4-取代-2，3-二氢苯并[d][1，3]氧杂磷杂茂配体，其结构如式I所示：
式中，R1、R2如上所定义。
一类优选的3-取代-4-取代-2，3-二氢苯并[d][1，3]氧杂磷杂茂配体选自下组：
本发明的配体适合用于制备不对称氢化反应、交叉偶联反应和亲核取代反应的催化剂。
式II化合物及其制法
本发明式II化合物特别适合制备3-取代-4-取代-2，3-二氢苯并[d][1，3]氧杂磷杂茂配体，其结构如下：
式中，
R1、R2各自独立地选自：H、羟基、卤素、氨基、C1-6烷基取代的氨基、取代或未取代的C6-14芳基、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C1-4烷氧基、取代或未取代的C3-30环烷基、取代或未取代的5-6元杂芳基、取代或未取代的苯并5-6元杂芳基，
其中，所述的“取代”指基团中一个或多个H被选自下组的取代基所取代：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-4卤代烷基、氨基、羟基、苯基、5-6元杂芳基。
较佳地，R1选自：羟基、氨基、C1-4烷基取代的氨基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的蒽基、取代或未取代的菲基；
其中，所述的“取代”指基团中1-3个H被选自下组的取代基所取代：卤素、C1-4烷基、C1-3烷氧基。
较佳地，R2选自：取代或未取代的苯基、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C3-10环烷基；
其中，所述的“取代”指基团中1-3个H被选自下组的取代基所取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基。
本发明式II化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便的制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易的进行。
一类优选的方法包括如下步骤：
将式A化合物与式B化合物进行亲核反应后，进行水解反应，得到式II化合物，
式中，R1、R2如上所定义。
具体地，所述方法包括步骤：
(a1)式A化合物与式B化合物反应，得到式B1化合物；
(a2)将式B1化合物进行水解反应，得到式II化合物；
式中，R1、R2如上所定义。
其中，式A化合物和式B化合物可采用本领域常规有机合成技术手段进行制备，或通过市场购买的方式得到。
在步骤(a1)中，亲核反应温度为-78～20℃（较佳地为-10℃）。式A化合物和式B化合物的摩尔比为1：0.9～1.2（较佳地为1:1.1）。式A化合物与水的质量比为1:1～100（较佳地为1:2）。
可采用的惰性溶剂没有特别限制，只要该溶剂不与反应试剂反应即可。代表性的溶剂包括(但并不限于)：四氢呋喃、1，4-二氧六环、苯、甲苯、二氯甲烷。
配体的制备方法
本发明还公开一种制备本发明式I化合物的新方法，该方法反应条件温和、反应步骤少，适合工业化生产。
下面具体地描述本发明式I配体的制备方法，但这些具体方法不对本发明构成任何限制。
本发明式I配体可通过如下的方法制得，然而该方法的具体条件，例如反应物、溶剂、所用化合物的量、反应温度、反应所需时间等不限于下面的解释。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便的制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易的进行。
在本发明的制备方法中，各反应通常在惰性溶剂中，在0℃至溶剂回流温度(优选室温～80℃)下进行。反应时间通常为0.1小时～60小时，较佳地为0.5～48小时。
具体地，该方法是以式II化合物为中间体进行制备，具体方法如下式所示：
式中，X为卤素，R1、R2如上所定义；
其中，在步骤(b)中，反应温度为-20～20℃。羟甲基化试剂包括(但并不限于)：35～40%甲醛水溶液、多聚甲醛。碱包括(但并不限于)：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、氟化铯、碳酸铯。
在步骤(c)中，卤化试剂包括(但并不限于)：五氯化磷、三氯化磷、三氯氧磷、草酰氯、氯化亚砜、三溴化磷、氯气、溴、溴/三苯基膦、氯代丁二酸酰胺/三苯基膦、溴代丁二酸酰胺/三苯基膦、碘代丁二酸酰胺/三苯基膦。卤化反应的温度没有特别限制，通常为20-150℃（较佳地为60℃），反应时间没有特别限制，一般为2-24小时（较佳地为2小时）。
卤化反应的反应溶剂包括(但并不限于)：甲苯、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环、1，2-二氯乙烷。
在步骤(d)中，路易斯酸包括(但并不限于)：三溴化硼、三氯化硼、三氯化铝或其组合；布朗斯特酸选自：盐酸、氢溴酸、氢溴酸醋酸溶液。碱包括(但并不限于)：碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、氟化铯、碳酸铯、三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啡啉。
反应的温度和时间没有特别限制。一般为20-150℃（较佳地为40-80℃），反应时间通常为2-24小时。
反应试剂一般包括：二甲基甲酰胺、N-甲基吡硌酮、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、乙腈等。
步骤(e)中，还原剂包括(但并不限于)：三氯硅烷/三乙胺、二异丙基乙基胺、三正丁胺、聚甲氧基氢硅烷/四异丙氧基钛、或其组合。
反应溶剂一般包括：甲苯、苯、四氢呋喃、二氧六环等。反应温度为20-130℃（较佳地为40-80℃），反应时间通常为2-24小时。
本发明配体（即式I化合物）的制备方法还可以进一步包括对所制得的式I化合物进行手性拆分的步骤。通过手性拆分，得到光学纯的式I化合物。本发明中，手性拆分可使用本领域已知的常规方法进行拆分，例如采用文献Org.Lett.，2010，12(1)，pp176–179中记载的方法进行拆分。
催化剂制备方法
可用于本发明的过渡金属前体没有特别限制，代表性的过渡金属可以是铬、镍、钯、铂、铜、银、金、钌、铁、铑和铱，优选钯、铑、铱、镍、铁、铜，最优选钯、铑、铱、镍。
一类优选的过渡金属前体可以选自有机或无机的过渡金属化合物或组合物。代表性的金属前体包括(但并不限于)：醋酸钯、三苯基膦钯、烯丙基钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、(1，5-环辛二烯)氯铑(I)二聚体、1，5-环辛二烯氯化铱二聚体、双-（1，5-环辛二烯）镍、氯化镍。上述过渡金属前体可购得或通过常规方法制备，
催化剂的制备可以在0℃-100℃之间的任意温度下进行。催化剂前体的制备未发现对温度敏感。优选温度为20℃-50℃，为了操作方便，催化剂制备最优选在环境温度下进行。
催化剂中过渡金属前体和配体的摩尔比可以是100：1到1：100、优选10：1到1：10、更优选3：1到1：3、最优选过渡金属前体和配体摩尔比为1.2：1到1：1.2。
一种优选的制法是现场制备催化剂，其包括：在惰性溶剂中将过渡金属前体与配体混合搅拌0.1小时到2小时或更长时间。已发现，再延长反应时间对所生成催化剂的催化效果无明显影响。
应理解，根据不同催化反应的需要，用于制备本发明催化剂的配体（即式I化合物）可以是外消旋也可以光学纯的。
适用于本发明的惰性溶剂没有特别限制，在本发明中，适合配制催化剂溶液的溶剂例子包括(但并不限于)：四氢呋喃、甲苯、二甲苯、1，4-二氧六环、N，N-二甲基亚酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷等。
催化反应
本发明的催化剂（即过渡金属前体与式I所示的配体形成的配位化合物。）特别适用于不对称氢化反应、交叉偶联反应或亲核取代反应。例如，将含有碳－碳双键或碳－杂（如O、N或S）双键的化合物在本发明催化量的配位化合物的存在下与氢气进行不对称氢化反应。较佳地，碳－杂双键为碳－氮双键或碳－氧双键。
在本发明中，尽管所用溶剂通常需要无水无氧严格处理，整个操作过程只是相对意义上的，对于所用溶剂，通常认为的无水无氧需要满足水或氧气含量少于100ppm，优选满足少于50ppm，更优选满足少于20ppm。
需要指出的是，也不排除，在某些情况下，催化体系中一些杂质的存在，例如水、氧气、乙醇等质子性溶剂在特定的条件下反而可以对催化过程起到促进作用；另外，即使存在少量上述杂质对催化活性或选择性产生影响，通过条件的优化，同样可以得到高催化活性和选择性。
较佳地，催化体系中所选溶剂与配制催化剂溶液所用溶剂通常是相同的。
在本发明中，溶剂的用量，一般不会成为影响催化活性和选择性的关键因素。催化剂浓度保持在0.0001-0.1mmol/(100mL溶剂)，优选浓度为0.001-0.01mmol/(100mL溶剂)。
对于在组合溶剂的溶液中实施催化反应，优选正丁醇/水、1，4-二氧六环/水、四氢呋喃/1，4-二氧六环等组合溶剂。
在本发明中，反应持续时间没有特别限制，通常为0.1-10小时，优选为0.2-7小时，更优选0.5-4小时。
在本发明中，催化不对称氢化、交叉偶联或亲核取代反应可以在0℃-160℃范围内的任意温度下实施。考虑到实际应用，优选温度为50℃-120℃，更优选温度为50℃-100℃。
对于上述合适的反应温度，当采用不同类型配体时，相应催化剂热稳定性也会有差异，达到最高催化活性的合适温度也可能不一样。
在本发明中，产品、反应物和催化剂的分离可以通过本领域技术人员已知的技术进行，例如蒸馏、过滤、离心分离、液/液分离、萃取等。
另外，本领域熟练技术人员对过程工序、所用反应器、反应线路的优化、参与反应各试剂比例、反应各试剂纯度、溶剂的选择、反应温度、压力、反应液浓度等的调节优化，可以很容易的进一步调节优化该催化剂体系催化活性和选择性。
本发明的主要优点包括：
(1)配体制备简单并易操作，易于放大实验及工业化；
(2)原料易得来源方便且便宜，很好地降低合成成本。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则份数和百分比按重量计。所有过程都是使用预先干燥的试剂、在惰性条件下进行。
实施例13-叔丁基-4-羟基-2，3-二氢苯并[d][1，3]氧杂磷杂茂的制备
步骤(1)
将化合物1(9.06mL，69.2mmol，1.10equiv)溶于THF(50mL)中，降温到0℃，N2保护下向该溶液中缓慢滴加n-BuLi的正己烷溶液(30.0mL，69.2mmol，1.10equiv，2.5M)，保持内温低于0℃，并在0℃继续搅拌2h，制得锂盐溶液2并保存备用。
步骤(2)
将化合物t-BuPCl2(10.00g，62.9mmol，1.00equiv)溶于50mLTHF中，降温到0℃，向该溶液中缓慢滴加上述所得锂盐溶液2，保持内温低于0℃，并于0℃继续搅拌1h，然后升温到室温搅拌2h。向体系中加入10mL H2O，继续室温搅拌3h，得到化合物3。
步骤(3)
N2保护下向上述混合体系中加入NaOH(5.10g，2.00equiv)和HCHO(7.10mL，1.50equiv，浓度40%)，继续室温搅拌3h。4N HCl淬灭反应，调至pH7-8。DCM50mL萃取三次，合并有机相，无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂，柱层析(EtOAC/MeOH=10/1)，分离得到白色固体化合物4(11.0g，总收率：64.2%)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.40(m，1H)，6.55(m，1H)，4.28(dd，J=1.7，3.2Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.80(m，6H)，3.35(s，1H)，1.16(m，9H);31P NMR(400MHz，CDCl3)δ51.37；
13C NMR(500MHz，CDCl3)δ163.15，134.47，104.29(d，J=23.6Hz)，58.33，57.80，55.69，35.22，34.69，24.34(d，J=3.6Hz)；
MS ESI:m/z273.3[M+H]+。
步骤(4)
将化合物4(500mg，1.84mmol，1.00equiv)和PCl5(765mg，3.67mmol，2.0equiv)溶于10mL DCE中，升温到60℃搅拌2h。减压蒸除溶剂，柱层析(EtOAc to EtOAc/MeOH=10/1)分离得到黄色油状化合物5(457mg，收率：86%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40(t，J=8.3Hz，1H)，6.57(dd，J=3.8，3.8Hz，2H)，4.18(d，J=11.5Hz，1H)，3.87(dd，J=6.2，6.3Hz，1H)，3.82(s，6H)，1.18(d，J=15.6Hz，9H)；
31P NMR(400MHz，CDCl3)δ49.12;13C NMR(500MHz，CDCl3)δ163.38，134.47，104.64(d，J=29.3Hz)，104.44，103.74，56.02，39.98，39.47，35.88，35.32，24.93(d，J=2.6Hz)；
MS ESI:m/z291.3[M+H]+.
步骤(5)
在N2保护下将化合物5(117.8mg，0.4052mmol，1.00equiv)溶于5mLDCE中，降温到0℃，向上述溶液中滴加BBr3(0.15mL，1.6208mmol，4.00equiv)。升温到60℃搅拌2h。0℃下5mL MeOH淬灭反应，减压蒸除溶剂。向该体系中加入K2CO3(280.0mg，2.0260mmol，5.00equiv)和5mL DMF，升温到60℃并继续搅拌4h。H2O(8mL)和2N HCl(6mL)淬灭反应，30mLDCM萃取三次，有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂，柱层析分离得到白色固体化合物6(77.9mg，总收率：85.0%)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)7.33(t，J=8.2Hz，1H)，6.45(m，2H)，4.72(dd，J=14.3，3.3Hz，1H)，4.30(dd，J=14.3，10.7Hz，1H)，1.28(d，J=16.6Hz，9H)；
31P NMR(162MHz，CDCl3)68.6;13C NMR(100MHz，CD3OD)168.5(d，J=17.2Hz)，161.4(d，J=2.2Hz)，138.3，109.0(d，J=6.1Hz)，105.5(d，J=5.4Hz)，101.7(d，J=94.3Hz)，67.0(d，J=61Hz)，34.5(d，J=74Hz)，24.9；
ESI-MS:m/z227.2[M+H]+.
步骤(6)
室温，氮气保护下，向5mL的化合物6（113mg，0.5mmol，1.0equiv）的THF溶液中加入聚甲基氢硅氧烷（PMHS，1.0g）和异丙氧基钛（450mg，1.5mmol，3.0equiv）。反应混合物回流搅拌至反应体系颜色变为棕黑色，回流24小时后，真空泵减压去除大部分THF溶剂。向残留物中小心的加入脱气过的30%的氢氧化钠溶液（5mL），同时有大量气泡产生；室温下，向混合体系中加入脱气的乙醚（5mL），60℃搅拌0.5小时后，分离得到的有机相，用脱气的水（5mL）洗涤，经硫酸钠干燥后，浓缩，无水无氧中性氧化铝柱层析（石油醚/乙醚=3:1）得到目标配体为白色粉末3-叔丁基-4-羟基-2，3-二氢苯并[d][1，3]氧杂磷杂茂(化合物7)(84mg，0.4mmol，收率：80%)。
31P NMR(202MHz，CDCl3):0.0ppm;MS ESI:m/z211.2[M+H]+.
实施例23-苯基-4-羟基-2，3-二氢苯并[d][1，3]氧杂磷杂茂的制备
步骤(1)
将化合物1(6.28mL，48.65mmol，1.1equiv)溶于THF(40mL)中，降温到-78℃，N2保护下向该溶液中缓慢滴加n-BuLi的正己烷溶液(19.48mL，48.65mmol，1.1equiv，2.5M)，保持内温低于0℃，并在0℃继续搅拌2h，制得锂盐溶液2并保存备用。
步骤(2)
将化合物PhPCl2(6mL，44.25mmol，1.0equiv)溶于40mLTHF中，降温到-78℃，向该溶液中缓慢滴加上述所得锂盐溶液2，保持内温-78℃，并于-78℃继续搅拌1h。向体系中加入10mL H2O，继续室温搅拌1h，得到化合物3。
步骤(3)
N2保护下向上述混合体系中加入NaOH(3.53g，2equiv)和HCHO(5mL mL，1.50equiv，浓度40%)，继续室温搅拌1h。4N HCl淬灭反应，调至pH7-8。DCM50mL萃取三次，合并有机相，无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂，柱层析(EtOAC/MeOH=10/1)，分离得到白色固体化合物4(2.8347g，总收率：21.9%)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.68(m，2H)，7.51(m，4H)，6.73(dd，J=4.7，8.5Hz，2H)，4.38(dd，J=9.7，13.7Hz，1H)，4.26(dd，J=2.2，13.7Hz，6H)，3.66(s，6H);
31P NMR(400MHz，CD3OD)δ27.8；
13CNMR(500MHz，CD3OD)δ162.8(d，J=4.6Hz)，136.0，133.0，132.1，131.3(d，J=11.7Hz)，130.04(d，J=40.7Hz)，127.8(d，J=52.1Hz)，106.3，105.5，104.5(d，J=25.7Hz)，55.0，41.9，41.3；
MS ESI:m/z293.3[M+H]+。
步骤(4)
将化合物4(2.8374g，9.70mmol，1equiv)和PCl5(4.12g，19.40mmol，2.0equiv)溶于10mL DCE中，升温到80℃搅拌2h。减压蒸除溶剂，柱层析(EtOAc至EtOAc/MeOH=10/1)分离得到黄色油状化合物5(2.3601g，收率：78.3%)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.66(m，2H)，7.49(m，3H)，6.72(dd，J=4.3，8.5Hz，2H)，3.87(dd，J=6.2，6.3Hz，1H)，4.39(m，2H)，3.66(s，6H)；
31P NMR(400MHz，CD3OD)δ30.0;13C NMR(500MHz，CD3OD)δ162.9(d，J=4.8Hz)，135.6，133.8，132.9，130.7(d，J=11.6Hz)，130.0(d，J=39.4Hz)，127.69(d，J=49.3Hz)，107.1，106.3，104.4(d，J=24.1Hz)，63.4，62.7，54.8;
MS ESI:m/z311.7[M+H]+.
步骤(5)
在N2保护下将化合物5(2.1g，6.75mmol，1.00equiv)溶于70mL DCE中，降温到0℃，向上述溶液中滴加BBr3(2.52mL，27.00mmol，4.00equiv)。升温到60℃搅拌2h。0℃下5mLMeOH淬灭反应，减压蒸除溶剂。向该体系中加入K2CO3(4.66g，33.75mmol，5.00equiv)和5mLDMF，升温到60℃并继续搅拌2h。H2O(8mL)和4N HCl(10mL)淬灭反应，100mL DCM萃取三次，有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂，柱层析分离得到白色固体化合物6(1.15g，总收率：69.4%)。
1HNMR(500MHz，CD3OD):7.73(m，2H)，7.58(m，3H)，7.41(t，J=8.2Hz)，6.56(dd，J=3.5、8.3Hz)，6.44(dd，J=4.6、8.1Hz)，4.59(m，2H);
31PNMR(400MHz，CD3OD)40.6;13CNMR(100MHz，CD3OD)167.3(d，J=77.4Hz)，137.5，132.4(d，J=12.6Hz)，130.9(d，J=45.4Hz)，130.3，129.4，128.6(d，J=53.2Hz)，107.5(d，J=24.4Hz)，103.8(d，J=23.4Hz)，70.5，70.0；
ESI-MS:m/z247.2[M+H]+.
步骤(6)
室温，氮气保护下，向5mL的化合物6（113mg，0.5mmol，1.0equiv）的THF溶液中加入聚甲基氢硅氧烷（PMHS，1.0g）和异丙氧基钛（450mg，1.5mmol，3.0equiv）。反应混合物回流搅拌至反应体系颜色变为棕黑色，回流24小时后，真空泵减压去除大部分THF溶剂。向残留物中小心的加入脱气过的30%的氢氧化钠溶液（5mL），同时有大量气泡产生；室温下，向混合体系中加入脱气的乙醚（5mL），60℃搅拌0.5小时后，分离得到的有机相，用脱气的水（5mL）洗涤，经硫酸钠干燥后，浓缩，无水无氧中性氧化铝柱层析（石油醚/乙醚=3:1）得到目标配体为白色粉末3-苯基-4-羟基-2，3-二氢苯并[d][1，3]氧杂磷杂茂(化合物7)。
MS ESI:m/z231.2[M+H]+.
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (26)
1.一种式II化合物，其特征在于，其结构如下所示：
式中，
R1选自：H、羟基、卤素、氨基、C1-6烷基取代的氨基、取代或未取代的C6-14芳基、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C1-4烷氧基、取代或未取代的C3-10环烷基、取代或未取代的5-6元杂芳基、取代或未取代的苯并5-6元杂芳基，
R2选自：H、取代或未取代的C6-14芳基、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C1-4烷氧基、取代或未取代的C3-10环烷基、取代或未取代的5-6元杂芳基、取代或未取代的苯并5-6元杂芳基，其中，所述的“取代”指基团中一个或多个H被选自下组的取代基所取代：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-4卤代烷基、氨基、羟基、苯基、5-6元杂芳基。
2.如权利要求1所述的式II化合物，其特征在于，所述R1为羟基、氨基、C1-6烷基取代的氨基、取代或未取代的C6-14芳基；
其中，所述的“取代”指基团中1-3个H被选自下组的取代基所取代：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基。
3.如权利要求1所述的式II化合物，其特征在于，所述R1为羟基、氨基、C1-4烷基取代的氨基、取代或未取代的C6-14芳基；
其中，所述的“取代”指基团中1-3个H被选自下组的取代基所取代：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基。
4.如权利要求1所述的式II化合物，其特征在于，所述R1为羟基、氨基、C1-4烷基取代的氨基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的蒽基、取代或未取代的菲基；
其中，所述的“取代”指基团中1-3个H被选自下组的取代基所取代：卤素、C1-4烷基、C1-3烷氧基。
5.如权利要求1所述的式II化合物，其特征在于，所述R2为取代或未取代的C6-14芳基、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-10环烷基；
其中，所述的“取代”指基团中1-3个H被选自下组的取代基所取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基。
6.如权利要求1所述的式II化合物，其特征在于，所述R2为取代或未取代的苯基、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C3-10环烷基；
其中，所述的“取代”指基团中1-3个H被选自下组的取代基所取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基。
7.一种权利要求1所述的式II化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(a)将式A化合物与式B化合物进行亲核反应后，进行水解反应，得到式II化合物，
式中，M为Li、Na或K；
R1、R2如权利要求1中所定义。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，在步骤(a)中，亲核反应温度为-78～20℃。
9.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，在步骤(a)中，式A化合物和式B化合物的摩尔比为1：0.9～1.2。
10.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，在步骤(a)中，式A化合物与水的质量比为1:1～100。
11.一种取代的2,3-二氢苯并[d][1,3]氧杂磷杂茂配体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(b)在碱和羟甲基化试剂的存在下，将式II化合物羟甲基化得到式C化合物；
(c)在卤化试剂存在下，将式C化合物进行卤化反应得到式D化合物；
(d)在路易斯酸或布朗斯特酸存在下，在碱的存在下，将式D化合物进行脱甲基环化反应，得到式E化合物；
(e)在还原剂存在下，将式E化合物进行还原反应得到式I所示的取代的2,3-二氢苯并[d][1,3]氧杂磷杂茂配体；
上式中，R1、R2如权利要求1中所定义；
X为卤素。
12.如权利要求11所述的方法，其特征在于，在步骤(b)中，反应温度为-20～20℃。
13.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述羟甲基化试剂选自：甲醛水溶液、多聚甲醛。
14.如权利要求11所述的方法，其特征在于，在步骤(b)中，所述碱选自：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、氟化铯、碳酸铯或其组合。
15.如权利要求11所述的方法，其特征在于，在步骤(c)中，所述卤化试剂选自：五氯化磷、三氯化磷、三氯氧磷、草酰氯、氯化亚砜、三溴化磷、氯气、溴、溴/三苯基膦、氯代丁二酸酰胺/三苯基膦、溴代丁二酸酰胺/三苯基膦、碘代丁二酸酰胺/三苯基膦、或其组合。
16.如权利要求11所述的方法，其特征在于，卤化反应的温度为20-150℃，反应时间为2-24小时。
17.如权利要求11所述的方法，其特征在于，在步骤(c)中，卤化反应的反应溶剂选自：甲苯、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环、1，2-二氯乙烷或其组合。
18.如权利要求11所述的方法，其特征在于，在步骤(d)中，所述路易斯酸选自：三溴化硼、三氯化硼、三氯化铝或其组合；布朗斯特酸选自：盐酸、氢溴酸、氢溴酸醋酸溶液或其组合。
19.如权利要求11所述的方法，其特征在于，在步骤(d)中，所述碱选自：碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、氟化铯、碳酸铯、三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啡啉或其组合。
20.如权利要求11所述的方法，其特征在于，在步骤(e)中，所述还原剂选自：三氯硅烷/三乙胺、二异丙基乙基胺、三正丁胺、聚甲氧基氢硅烷/四异丙氧基钛、或其组合。
21.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述方法在步骤(b)之前还包括步骤(a)：
(a)将式A化合物与式B化合物进行亲核反应后，进行水解反应，得到式II化合物，
式中，M为Li、Na或K；
R1、R2如权利要求1中所定义。
22.如权利要求11所述的方法，其特征在于，还包括步骤(f)，对所制得的式I化合物进行手性拆分，得到光学纯的式I-1或式I-2所示的配体
23.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述取代的2,3-二氢苯并[d][1,3]氧杂磷杂茂配体选自下组：
24.一种制备催化剂的方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
(1)用权利要求11所述的制备方法制备所述取代的2,3-二氢苯并[d][1,3]氧杂磷杂茂配体；
(2)用所述取代的2,3-二氢苯并[d][1,3]氧杂磷杂茂配体与过渡金属前体形成配位化合物。
25.如权利要求24所述的方法，其特征在于，所述的过渡金属前体包括铬、镍、钯、铂、铜、银、金、钌、铁、铑和铱金属前体。
26.如权利要求24所述的方法，其特征在于，所述的过渡金属前体包括钯、铑、铱、镍、铁、铜金属前体。
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