CN104557558B - 含硝基的姜黄素衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents

含硝基的姜黄素衍生物及其制备方法与应用 Download PDF

Info

Publication number
CN104557558B
CN104557558B CN201510029256.XA CN201510029256A CN104557558B CN 104557558 B CN104557558 B CN 104557558B CN 201510029256 A CN201510029256 A CN 201510029256A CN 104557558 B CN104557558 B CN 104557558B
Authority
CN
China
Prior art keywords
dried
cyclohexanone
organic layer
ketone
nitrobenzals
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201510029256.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN104557558A (zh
Inventor
梁广
张亚利
刘志国
冯建鹏
陈文波
俞鹏天
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wenzhou Medical University
Original Assignee
Wenzhou Medical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wenzhou Medical University filed Critical Wenzhou Medical University
Priority to CN201510029256.XA priority Critical patent/CN104557558B/zh
Publication of CN104557558A publication Critical patent/CN104557558A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104557558B publication Critical patent/CN104557558B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

本发明公开了一种式(I)姜黄素衍生物及其制备方法与应用，本发明提供一种新的姜黄素衍生物，且该衍生物具有抗炎活性，能够用做抗炎类药物或抗炎类药物组合物的有效成分。本发明还提供一种式(I)姜黄素衍生物的制备方法。本发明属于化学药物技术领域，稳定性优于姜黄素，且制备成本低，可实现性好。

Description

含硝基的姜黄素衍生物及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于化学药物技术领域，具体涉及一种含硝基的姜黄素衍生物及其制备方法与应用。
背景技术
姜黄素是一种植物多酚，来源于姜黄、郁金、莪术、石菖蒲等的根茎，具有抗氧化、抗感染、抗炎、降血脂、抗动脉粥样硬化及抑制肿瘤生长等作用。姜黄素溶于甲醇、乙醇、丙二醇，微溶于水，具有抗癌谱广，毒副作用小等优点，但因其水溶性不好，中性及碱性条件下不稳定，生物利用度低等缺点严重影响其临床应用。
近年来研究发现含硝基的姜黄素衍生物具有抗炎活性。同时有实验研究表明，含硝基的姜黄素衍生物的稳定性也明显高于姜黄素，因此，开发含硝基的姜黄素衍生物具有重要的现实意义。
发明内容
本发明的主要目的之一在于提供一种含硝基的姜黄素衍生物及其制备方法与应用，该衍生物稳定性优于姜黄素，具有抗炎活性，能够用做抗炎类药物或抗炎类药物组合物的有效成分，且制备成本低，可实现性好。
本发明提供一种含硝基的姜黄素衍生物，所述化合物结构如通式(I)所示：
其中，R代表连接在苯环上的一个或一个以上取代基，选自H、卤原子、OH和任选低级烷氧基。
所述R为间位取代的羟基，或R为H、卤原子和任选低级烷氧基。
所述化合物可选自：
(2E，6E)-2-(3，4-二甲氧基亚苄基)-6-(2-硝基亚苄基)环己酮。
(2E，6E)-2-(2，3-二甲氧基亚苄基)-6-(2-硝基亚苄基)环己酮。
(2E，6E)-2-(2-氟-4-甲氧基亚苄基)-6-(2-硝基亚苄基)环己酮。
(2E6E)-2-(2-甲氧基亚苄基)-6-(2-硝基亚苄基)环己酮。
(2E，6E)-2-(3-溴-4-甲氧基亚苄基)-6-(2-硝基亚苄基)环己酮。
(2E，6E)-2-(2-乙氧基-5-溴亚苄基)-6-(2-硝基亚苄基)环己酮。
(2E，6E)-2-(2-氟-5-甲氧基亚苄基)-6-(2-硝基亚苄基)环己酮。
(2E，6E)-2-(3-甲氧基-4-羟基亚苄基)-6-(2-硝基亚苄基)环己酮。
(2E，6E)-2-(3-羟基-4-甲氧基亚苄基)-6-(2-硝基亚苄基)环己酮。
(2E，6E)-2-(4-乙氧基亚苄基)-6-(2-硝基亚苄基)环己酮。
(1E，4E)-1-(3，4-二甲氧基苯基)-5-(2-硝基苯基)戊-1，4-二烯-3-酮。
(1E，4E)-1-(2-甲氧基苯基)-5-(2-硝基苯基)戊-1，4-二烯-3-酮。
本发明提供一种含硝基的姜黄素衍生物的制备方法，包括使具有通式(II)的苯甲醛的取代物与式(III)(E)-2-(2-硝基亚苄基)环己酮发生aldol缩合反应，
其中R代表连接在苯环上的一个或一个以上取代基，选自H、卤原子、OH和任选低级烷氧基。
所述含硝基的姜黄素衍生物的制备方法，具体地说包括步骤：将式(II)所示苯甲醛取代物与式(III)(E)-2-(2-硝基亚苄基)环己酮溶于有机溶剂a中，加入催化剂b，于室温下反应完全，获得反应液c，将反应液c后处理和分离纯化后，获得式(I)所示姜黄素衍生物；所述有机溶剂a为乙醇；所述催化剂b为氢氧化钠或氯化氢气体；所述式(II)所示苯甲醛取代物与式(III)(E)-2-(2-硝基亚苄基)环己酮的物质的量之比为1∶1，有机溶剂a的体积用量以式(III)所示化合物(E)-2-(2-硝基亚苄基)环己酮物质的量计为每0.45mmol有机溶剂a为6mL；所述催化剂b以式(III)所示化合物(E)-2-(2-硝基亚苄基)环己酮物质的量计为每0.45mmol催化剂b为3滴，若为氯化氢气体，则以溶液PH调为2为宜。
所述反应液c后处理和分离纯化的方法为用饱和氯化钠水溶液30mL萃取三次，萃取液用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液旋转蒸发至0.5mL，取浓缩液进行硅胶柱层析，洗脱剂为体积比为5∶1的石油醚与乙酸乙酯混合液，收集含目标组分的洗脱液，干燥，旋干。
本发明还提供另一种含硝基的姜黄素衍生物的制备方法，包括使具有通式(II)的苯甲醛的取代物依次发生aldol缩合反应。
所述另一种含硝基的姜黄素衍生物的制备方法，具体地说包括步骤：
(1)将式(II)所示苯甲醛的取代物溶于有机溶剂d中，滴加e溶液，于室温下反应5h，获得反应液f，将反应液f后处理和分离纯化后，获得式(IV)所示化合物；所述有机溶剂d为丙酮；所述溶液e为20％氢氧化钠溶液或者氢氧化钾溶液；所述有机溶剂d的体积用量以式(II)所示苯甲醛的取代物物质的量计为1g苯甲醛取代物有机溶剂d量为20mL；所述滴加溶液e的体积用量以式(II)所示苯甲醛的取代物物质的量计为1g苯甲醛取代物溶液e为1mL；所述反应液f后处理和分离纯化的方法为用乙酸乙酯进行萃取，有机层用水洗、盐洗，萃取液用无水硫酸镁进行干燥，抽滤，滤液旋干得粗品进行硅胶柱层析，洗脱剂为体积比为5∶1的石油醚与乙酸乙酯混合液，收集含目标组分的洗脱液，干燥，旋干。
(2)将步骤(1)获得的式(IV)所示化合物与化合物g溶于固体粉末h和有机溶剂i制成的混悬液中，于室温下反应24h，反应完全，获得反应液j，将反应液j后处理和分离纯化后，获得式(I)所示姜黄素衍生物；所述化合物g为邻硝基苯甲醛；所述固体粉末h为氢氧化钠或氢氧化钾；所述有机溶剂i为二氧六环；所述化合物g与式(IV)所示化合物的物质的量之比为1∶1，所述固体粉末h以式(IV)所示化合物物质的量计为每0.45mmol固体粉末h的量为20mg；所述有机溶剂i的体积用量以式(IV)所示化合物物质的量计为每0.45mmol有机溶剂i的量为10mL；所述反应液j后处理和分离纯化的方法为用乙酸乙酯进行萃取，有机层用水洗、盐洗，萃取液用无水硫酸镁进行干燥，抽滤，滤液旋干得粗品进行硅胶柱层析，洗脱剂为体积比5∶1的石油醚与乙酸乙酯混合液，收集含目标组分的洗脱液，干燥，旋干。
所述含硝基的姜黄素衍生物具有抗炎活性，可做抗炎类药物或抗炎类药物组合物的有效成分。
本发明的有益效果在于，本发明的稳定性优于姜黄素，具有抗炎活性，结构稳定，能够用做抗炎类药物或抗炎类药物组合物的有效成分，且本发明的制备成本低，可实现性好。
附图说明
图1所示为本发明化合物结构通式(I)。
图2所示为本发明体外抗炎活性因子肿瘤坏死因子-α结果图。
图3所示为本发明体外抗炎活性因子白细胞介素-6结果图。
具体实施方式
本发明提供一种含硝基的姜黄素衍生物，所述化合物结构如通式(I)所示(如图1所示)：
其中，R代表连接在苯环上的一个或一个以上取代基，选自H、卤原子、OH和任选低级烷氧基。
所述R为间位取代的羟基，或R为H、卤原子和任选低级烷氧基。
所述化合物可选自：
(2E，6E)-2-(3，4-二甲氧基亚苄基)-6-(2-硝基亚苄基)环己酮。
(2E，6E)-2-(2，3-二甲氧基亚苄基)-6-(2-硝基亚苄基)环己酮。
(2E，6E)-2-(2-氟-4-甲氧基亚苄基)-6-(2-硝基亚苄基)环己酮。
(2E，6E)-2-(2-甲氧基亚苄基)-6-(2-硝基亚苄基)环己酮。
(2E，6E)-2-(3-溴-4-甲氧基亚苄基)-6-(2-硝基亚苄基)环己酮。
(2E，6E)-2-(2-乙氧基-5-溴亚苄基)-6-(2-硝基亚苄基)环己酮。
(2E，6E)-2-(2-氟-5-甲氧基亚苄基)-6-(2-硝基亚苄基)环己酮。
(2E，6E)-2-(3-甲氧基-4-羟基亚苄基)-6-(2-硝基亚苄基)环己酮。
(2E，6E)-2-(3-羟基-4-甲氧基亚苄基)-6-(2-硝基亚苄基)环己酮。
(2E，6E)-2-(4-乙氧基亚苄基)-6-(2-硝基亚苄基)环己酮。
(1E，4E)-1-(3，4-二甲氧基苯基)-5-(2-硝基苯基)戊-1，4-二烯-3-酮。
(1E，4E)-1-(2-甲氧基苯基)-5-(2-硝基苯基)戊-1，4-二烯-3-酮。
本发明提供一种含硝基的姜黄素衍生物的制备方法，包括使具有通式(II)的苯甲醛的取代物与式(III)(E)-2-(2-硝基亚苄基)环己酮发生aldol缩合反应，
其中R代表连接在苯环上的一个或一个以上取代基，选自H、卤原子、OH和任选低级烷氧基。
所述含硝基的姜黄素衍生物的制备方法，具体地说包括步骤：将式(II)所示苯甲醛取代物与式(III)(E)-2-(2-硝基亚苄基)环己酮溶于有机溶剂a中，加入催化剂b，于室温下反应完全，获得反应液c，将反应液c后处理和分离纯化后，获得式(I)所示姜黄素衍生物；所述有机溶剂a为乙醇；所述催化剂b为氢氧化钠或氯化氢气体；所述式(II)所示苯甲醛取代物与式(III)(E)-2-(2-硝基亚苄基)环己酮的物质的量之比为1∶1，有机溶剂a的体积用量以式(III)所示化合物(E)-2-(2-硝基亚苄基)环己酮物质的量计为每0.45mmol有机溶剂a为6mL；所述催化剂b以式(III)所示化合物(E)-2-(2-硝基亚苄基)环己酮物质的量计为每0.45mmol催化剂b为3滴，若为氯化氢气体，则以溶液PH调为2为宜。
所述反应液c后处理和分离纯化的方法为用饱和氯化钠水溶液30mL萃取三次，萃取液用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液旋转蒸发至0.5mL，取浓缩液进行硅胶柱层析，洗脱剂为体积比为5∶1的石油醚与乙酸乙酯混合液，收集含目标组分的洗脱液，干燥，旋干。
本发明还提供另一种含硝基的姜黄素衍生物的制备方法，包括使具有通式(II)的苯甲醛的取代物依次发生aldol缩合反应。
所述另一种含硝基的姜黄素衍生物的制备方法，具体地说包括步骤：
(1)将式(II)所示苯甲醛的取代物溶于有机溶剂d中，滴加e溶液，于室温下反应5h，获得反应液f，将反应液f后处理和分离纯化后，获得式(IV)所示化合物；所述有机溶剂d为丙酮；所述溶液e为20％氢氧化钠溶液或者氢氧化钾溶液；所述有机溶剂d的体积用量以式(II)所示苯甲醛的取代物物质的量计为1g苯甲醛取代物有机溶剂d量为20mL；所述滴加溶液e的体积用量以式(II)所示苯甲醛的取代物物质的量计为1g苯甲醛取代物溶液e为1mL；所述反应液f后处理和分离纯化的方法为用乙酸乙酯进行萃取，有机层用水洗、盐洗，萃取液用无水硫酸镁进行干燥，抽滤，滤液旋干得粗品进行硅胶柱层析，洗脱剂为体积比为5∶1的石油醚与乙酸乙酯混合液，收集含目标组分的洗脱液，干燥，旋干。
(2)将步骤(1)获得的式(IV)所示化合物与化合物g溶于固体粉末h和有机溶剂i制成的混悬液中，于室温下反应24h，反应完全，获得反应液j，将反应液j后处理和分离纯化后，获得式(I)所示姜黄素衍生物；所述化合物g为邻硝基苯甲醛；所述固体粉末h为氢氧化钠或氢氧化钾；所述有机溶剂i为二氧六环；所述化合物g与式(IV)所示化合物的物质的量之比为1∶1，所述固体粉末h以式(IV)所示化合物物质的量计为每0.45mmol固体粉末h的量为20mg；所述有机溶剂i的体积用量以式(IV)所示化合物物质的量计为每0.45mmol有机溶剂i的量为10mL；所述反应液j后处理和分离纯化的方法为用乙酸乙酯进行萃取，有机层用水洗、盐洗，萃取液用无水硫酸镁进行干燥，抽滤，滤液旋干得粗品进行硅胶柱层析，洗脱剂为体积比5∶1的石油醚与乙酸乙酯混合液，收集含目标组分的洗脱液，干燥，旋干。
所述含硝基的姜黄素衍生物具有抗炎活性，可做抗炎类药物或抗炎类药物组合物的有效成分。
下文将进一步详细描述本发明的实施例。应当注意的是，下述实施例中描述的技术特征或者技术特征的组合不应当被认为是孤立的，它们可以被相互组合从而达到更好的技术效果。
在某些实施方案中，本发明的化合物可以按照以下过程实现(R定义同前述)：
抑或：
实施例1
(E)-2-(2-硝基亚苄基)环己酮的制备
环己酮(9.8g，0.1mol)，吗啡啉(10.45g，0.12mol)和对甲基苯磺酸(0.04g，0.23mmol)溶解于30mL甲苯中，加热回流6h。反应冷却至室温后，旋蒸掉甲苯。然后，4-(环己酮-1-基)吗啡啉(4.61g，0.027mol)和邻硝基苯甲醛(4.0g，0.023mol)溶解于20mL的乙醇中，90℃反应6h。TLC监测反应结束后，用5％的稀盐酸调PH＝3。旋蒸掉乙醇后加入乙酸乙酯进行萃取，有机层水洗，盐洗，无水MgSO4进行干燥，过滤，旋干有机层得粗品，进行过柱纯化得淡黄色纯品，产率为51.7％。
实施例2
(2E，6E)-2-(3，4-二甲氧基亚苄基)-6-(2-硝基亚苄基)环己酮(a9)的制备
(E)-2-(2-硝基亚苄基)环己酮(100mg，0.43mmol)，3，4-二甲氧基苯甲醛(71.86mg，0.43mmol)溶解于6mL无水乙醇中，滴加20％的氢氧化钠溶液6滴，室温反应24h，溶液中有黄色沉淀析出，过滤，用水及稀乙醇洗涤，直至TLC检测纯为止，产率为70.6％。
Yellow powder，70.6％yield，mp 131.8-135.5℃.1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ(ppm)8.225(1H，d，J＝7.2Hz，H-3)，7.947(1H，s，H-β)，7.792(1H，s，H-β’)，7.640(1H，t，J＝7.5Hz，H-4)，7.500(1H，t，J＝7.8Hz，H-5)，7.370(1H，d，J＝7.8Hz，H-6)，7.123(1H，d，J＝8，4Hz，H-6′)，7.027(1H，s，H-2′)，6.915(1H，d，J＝8.4Hz，H-5′)，3.928(3H，s，3′-OCH3)，3.914(3H，s，4′-OCH3)，2.949(2H，t，J＝5.1Hz，Cyclohexanone-CH 2CH2CH2-)，2.605(2H，t，J＝5.1Hz，Cyclohexanone-CH2CH2CH 2-)，1.766-1.808(2H，m，Cyclohexanone-CH2CH 2CH2-).ESI-MS m/z：380.1(M+H)+。
实施例3
(2E，6E)-2-(2，3-二甲氧基亚苄基)-6-(2-硝基亚苄基)环己酮(a10)的制备
(E)-2-(2-硝基亚苄基)环己酮(100mg，0.43mmol)，2，3-二甲氧基苯甲醛(71.86mg，0.43mmol)溶解于6mL无水乙醇中，滴加20％的氢氧化钠溶液6滴，室温反应24h，溶液中有橘黄色沉淀析出，过滤，用水及稀乙醇洗涤，直至TLC检测纯为止，产率为63.2％。
Orange powder，63.2％yield，mp 124.3-129.1℃.1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ(ppm)：8.127(1H，d，J＝8.4Hz，H-3)，7.955(2H，s，H-β，H-β’)，7.640(1H，t，J＝7.2Hz，H-4)，7.501(1H，t，J＝7.2Hz，H-5)，7.376(1H，d，J＝7.8Hz，H-6)，7.065(1H，t，J＝7.5Hz，H-5′)，6.930(2H，d，J＝8.4Hz，H-4′，H-6′)，3.889(3H，s，2′-OCH3)，3.834(3H，s，3′-OCH3)，2.804(2H，t，J＝5.1Hz，Cyclohexanone-CH 2CH2CH2-)，2.604(2H，t，J＝5.1Hz，Cyclohexanone-CH2CH2CH 2-)，1.709-1.750(2H，m，Cyclohexanone-CH2CH 2CH2-).ESI-MS m/z：380.0(M+H)+。
实施例4
(2E，6E)-2-(2-氟-4-甲氧基亚苄基)-6-(2-硝基亚苄基)环己酮(a12)的制备
(E)-2-(2-硝基亚苄基)环己酮(100mg，0.43mmol)，2-氟-4-甲氧基苯甲醛(66.66mg，0.43mmol)溶解于6mL无水乙醇中，滴加20％的氢氧化钠溶液6滴，室温反应24h，用乙酸乙酯进行萃取，有机层水洗，盐洗，无水MgSO4进行干燥，过滤，旋干有机层得粗品，进行过柱纯化得黄色油状纯品，产率为40.7％。
Yellow oil，40.7％yield，1H NMR(600MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.125(1H，d，J＝8.4Hz，H-3)，7.947(1H，s，H-β)，7.850(1H，s，H-β’)，7.640(1H，t，J＝7.2Hz，H-4)，7.500(1H，t，J＝7.8Hz，H-5)，7.350(1H，m，H-3′)，6.727(1H，dd，J＝10.8Hz，H-6′)，6.675(1H，dd，J＝14.4Hz，H-5′)，3.836(3H，s，4′-OCH3)，2.815(2H，t，J＝5.4Hz，Cyclohexanone-CH 2CH2CH2-)，2.604(2H，t，J＝5.1Hz，Cyclohexanone-CH2CH2CH 2-)，1.738-1.780(2H，m，Cyclohexanone-CH2CH 2CH2-).ESI-MS m/z：368.0(M+H)+。
实施例5
(2E，6E)-2-(2-甲氧基亚苄基)-6-(2-硝基亚苄基)环己酮(a13)的制备
(E)-2-(2-硝基亚苄基)环己酮(100mg，0.43mmol)，2-甲氧基苯甲醛(58.88mg，0.43mmol)溶解于6mL无水乙醇中，滴加20％的氢氧化钠溶液6滴，室温反应24h，溶液中有黄色沉淀析出，过滤，用水及稀乙醇洗涤，直至TLC检测纯为止，产率为69.4％。
Yellow powder，69.4％yield，mp 148.8-153.9℃.1H NMR(600MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.119(1H，d，J＝8.4Hz，H-3)，8.030(1H，s，H-β)，7.943(1H，s，H-β’)，7.635(1H，t，J＝7.2Hz，H-4)，7.495(1H，t，J＝7.8Hz，H-5)，7.368(1H，d，J＝7.8Hz，H-6)，7.336(1H，t，J＝7.8Hz，H-5′)，7.317(1H，d，J＝13.8Hz，H-6′)，6.967(1H，t，J＝7.2Hz，H-4′)，6.928(1H，d，J＝8.4Hz，H-3′)，3.875(3H，s，2′-OCH3)，2.847(1H，t，J＝5.4Hz，Cyclohexanone-CH 2CH2CH2-)，2.607(1H，t，J＝5.4Hz，Cyclohexanone-CH2CH2CH 2-)，1.720-1.761(2H，m，Cyclohexanone-CH2CH 2CH2-).ESI-MS m/z：350.1(M+H)+。
实施例6
(2E，6E)-2-(3-溴-4-甲氧基亚苄基)-6-(2-硝基亚苄基)环己酮(a14)的制备
(E)-2-(2-硝基亚苄基)环己酮(100mg，0.43mmol)，3-溴-4-甲氧基苯甲醛(92.99mg，0.43mmol)溶解于6mL无水乙醇中，滴加20％的氢氧化钠溶液6滴，室温反应24h，溶液中有黄色沉淀析出，过滤，用水及稀乙醇洗涤，直至TLC检测纯为止，产率为66.0％。
Yellow powder，66.0％yield，mp 183.2-187.2℃.1H NMR(600MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.130(1H，d，J＝7.8Hz，H-3)，7.948(1H，s，H-2′)，7.712(2H，s，H-β，H-β’)，7.644(1H，t，J＝7.5Hz，H-4)，7.505(1H，t，J＝7.5Hz，H-5)，7.419(1H，d，J＝10.2Hz，H-6)，7.368(1H，d，J＝7.2Hz，H-6′)，6.940(1H，d，J＝8.4Hz，H-5′)，3.942(3H，s，4′-OCH3)，2.910(2H，t，J＝5.1Hz，Cyclohexanone-CH 2CH2CH2-)，2.604(2H，t，J＝5.1Hz，Cyclohexanone-CH2CH2CH 2-)，1.765-1.807(2H，m，Cyclohexanone-CH2CH 2CH2-).ESI-MS m/z：429.8(M+H)+。
实施例7
(2E，6E)-2-(2-乙氧基-5-溴亚苄基)-6-(2-硝基亚苄基)环己酮(a15)的制备
(E)-2-(2-硝基亚苄基)环己酮(100mg，0.43mmol)，2-乙氧基-5-溴苯甲醛(99.06mg，0.43mmol)溶解于6mL无水乙醇中，滴加20％的氢氧化钠溶液6滴，室温反应24h，溶液中有黄色沉淀析出，过滤，用水及稀乙醇洗涤，直至TLC检测纯为止。产率为67.8％。
Yellow powder，67.8％yield，mp 154.1-158.6℃.1H NMR(600MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.127(1H，d，J＝8.4Hz，H-3)，7.950(1H，s，H-β)，7.924(1H，s，H-β’)，7.643(1H，t，J＝7.5Hz，H-4)，7.504(1H，t，J＝7.2Hz，H-5)，7.405(1H，s，H-6′)，7.374(2H，d，J＝7.8Hz，H-6，H-3′)，6.787(1H，d，J＝8.4Hz，H-4′)，4.065(2H，q，J＝6.0Hz，Ar-OCH2CH3)，2.832(2H，t，J＝6.0Hz，Cyclohexanone-CH 2CH2CH2-)，2.615(2H，t，J＝6.0Hz，Cyclohexanone-CH2CH2CH 2-)，1.740-1.781(2H，m，Cyclohexanone-CH2CH 2CH2-)，1.453(3H，t，J＝6.9Hz，Ar-OCH2CH3).ESI-MS m/z：443.8(M+H)+。
实施例8
(2E，6E)-2-(2-氟-5-甲氧基亚苄基)-6-(2-硝基亚苄基)环己酮(a16)的制备
(E)-2-(2-硝基亚苄基)环己酮(100mg，0.43mmol)，2-氟-5-甲氧基苯甲醛(66.66mg，0.43mmol)溶解于6mL无水乙醇中，滴加20％的氢氧化钠溶液6滴，室温反应24h，溶液中有黄色沉淀析出，过滤，用水及稀乙醇洗涤，直至TLC检测纯为止。产率为77.8％。
Yellow powder，77.8％yield，mp 139.3-144.0℃.1H NMR(600MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.133(1H，d，J＝7.8Hz，H-3)，7.957(1H，s，H-β)，7.792(1H，s，H-β’)，7.647(1H，t，J＝7.5Hz，H-4)，7.510(1H，t，J＝7.8Hz，H-5)，7.373(1H，d，J＝7.8Hz，H-6)，7.032(1H，t，J＝9.0Hz，H-3′)，6.840-6.852(2H，m，H-4′，H-6′)，3.803(3H，s，5′-OCH3)，2.800(2H，t，J＝5.1Hz，Cyclohexanone-CH 2CH2CH2-)，2.615(2H，t，J＝5.1Hz，Cyclohexanone-CH2CH2CH 2-)，1.735-1.777(2H，m，Cyclohexanone-CH2CH 2CH2-).ESI-MS m/z：367.9(M+H)+。
实施例9
(2E，6E)-2-(3-甲氧基-4-羟基亚苄基)-6-(2-硝基亚苄基)环己酮(a17)的制备
(E)-2-(2-硝基亚苄基)环己酮(100mg，0.43mmol)，3-甲氧基-4-羟基苯甲醛(65.79mg，0.43mmol)溶解于6mL无水乙醇中，通入HCl气体使溶液PH值调为2，室温反应24h，溶液中有橘黄色沉淀析出，过滤用水及稀乙醇洗涤，直至TLC检测纯为止。产率为50.6％。
Orange powder，50.6％yield，mp 165.4-167.1℃.1H NMR(600MHz，DMSO)δ(ppm)：9.608(1H，s，Ar-OH)，8.154(1H，d，J＝8.4Hz，H-3)，7.800(1H，t，J＝7.5Hz，H-4)，7.748(1H，s，H-β)，7.649(1H，t，J＝7.8Hz，H-5)，7.762(1H，s，H-β’)，7.568(1H，d，J＝7.8Hz，H-6)，7.153(1H，s，H-2′)，7.078(1H，d，J＝10.2Hz，H-5′)，6.868(1H，d，J＝8.4Hz，H-6′)，3.816(3H，s，Ar-OCH3)，2.918(2H，t，J＝5.1Hz，Cyclohexanone-CH 2CH2CH2-)，2.612(2H，t，J＝5.4Hz，Cyclohexanone-CH2CH2CH 2-)，1.678-1.719(2H，m，Cyclohexanone-CH2CH 2CH2-).13CNMR(600MHz，DMSO)：δ(ppm)188.3，148.2，148.1，147.5，147.4，138.0，137.9，133.6，132.9，131.3，131.2，131.0，129.5，126.7，124.7，115.6，115.0，55.7，28.1，27.1，22.4.ESI-MS m/z：365.9(M+H)+。
实施例10
(2E，6E)-2-(3-羟基-4-甲氧基基亚苄基)-6-(2-硝基亚苄基)环己酮的(a18)制备
(E)-2-(2-硝基亚苄基)环己酮(100mg，0.43mmol)，3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(65.79mg，0.43mmol)溶解于6mL无水乙醇中，通入HCL气体使溶液PH值调为2，室温反应24h，溶液中有黄色沉淀析出，过滤用水及稀乙醇洗涤，直至TLC检测纯为止。产率为47.0％。
Yellow powder，47.0％yield，mp 166.4-170.8℃.1H NMR(600MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.122(1H，d，J＝8.4Hz，H-3)，7.940(1H，s，H-β)，7.750(1H，s，H-β’)，7.638(1H，t，J＝7.5Hz，H-4)，7.490(1H，t，J＝8.7Hz，H-5)，7.367(1H，d，J＝7.8Hz，H-6)，7.123(1H，s，H-2′)，7.033(1H，dd，J＝7.5Hz，H-6′)，6.888(1H，d，J＝8.4Hz，H-5′)，5.534(1H，s，Ar-OH)，3.939(3H，s，Ar-OCH3)，2.932(2H，t，J＝5.4Hz，Cyclohexanone-CH 2CH2CH2-)，2.595(2H，t，J＝5.4Hz，Cyclohexanone-CH2CH2CH 2-)，1.750-1.791(2H，m，Cyclohexanone-CH2CH 2CH2-).13CNMR(600MHz，CDCl3)：δ(ppm)189.5，148.5，147.4，145.5，138.3，138.1，134.2，133.1，132.7，132.5，131.4，129.5，129.0，125.0，124.4，116.3，110.6，56.1，28.8，28.0，23.0.ESI-MS m/z：364.9M+。
实施例11
(2E，6E)-2-(4-乙氧基亚苄基)-6-(2-硝基亚苄基)环己酮(a19)的制备
(E)-2-(2-硝基亚苄基)环己酮(100mg，0.43mmol)，4-乙氧基苯甲醛(64.94mg，0.43mmol)溶解于6mL无水乙醇中，滴加20％的氢氧化钠溶液6滴，室温反应24h，溶液中有黄色沉淀析出，过滤，用水及稀乙醇洗涤，直至TLC检测纯为止。产率为67.0％。
Yellow powder，67.0％yield，mp 142.3-143.7℃.1H NMR(600MHz，DMSO)δ(ppm)：8.158(1H，d，J＝7.2Hz，H-3)，7.803(1H，t，J＝6.9Hz，H-4)，7.756(1H，s，H-β)，7.652(1H，t，J＝6.9Hz，H-5)，7.637(1H，s，H-β’)，7.570(1H，d，J＝7.2Hz，H-6)，7.540(2H，d，J＝9.0Hz，H-2′，H-6′)，7.014(2H，d，J＝9.0Hz，H-3′，H-5′)，4.071-4.106(2H，m，Ar-OCH2CH3)，2.896(2H，t，J＝5.4Hz，Cyclohexanone-CH 2CH2CH2-)，2.619(2H，t，J＝5.4Hz，Cyclohexanone-CH2CH2CH 2-)，1.674-1.715(2H，m，Cyclohexanone-CH2CH 2CH2-)，1.345(3H，t，J＝6.9Hz，Ar-OCH2CH3).ESI-MS m/z：364.9(M+H)+.
实施例12
(1E，4E)-1-(3，4-二甲氧基苯基)-5-(2-硝基苯基)戊-1，4-二烯-3-酮(c9)的制备。
将3，4-二甲氧基苯甲醛(0.028mol)溶于20mL丙酮中，滴加20％NaOH(5mL)溶液，反应5小时，TLC监测，反应完后用乙酸乙酯进行萃取，有机层水洗，盐洗，无水Mg2SO4进行干燥，过滤，旋干有机层得粗品，进行过柱纯化，得到中间产物[(E)-4-(3，4-二甲氧基苯基)丁-3-烯-2-酮]。将上述中间产物(0.3mmol)各与邻硝基苯甲醛(0.3mmol)溶于5mmol NaOH固体粉末与二氧六环制成的混悬液，反应过夜，TLC监测，反应完后用乙酸乙酯进行萃取，有机层水洗，盐洗，无水MgSO4进行干燥，过滤，旋干有机层得粗品，进行过柱纯化得黄色纯品。
Yellow powder，70.0％yield，mp 115.4-120.1℃.1H NMR(600MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.106(1H，d，J＝16.2Hz，H-β)，8.073(1H，d，J＝8.4Hz，H-3)，7.733(1H，d，J＝16.2Hz，H-β’)，7.725(1H，d，J＝6.6Hz，H-6)，7.678(1H，t，J＝7.5Hz，H-4)，7.562(1H，t，J＝7.5Hz，H-5)，7.225(1H，dd，J＝10.2Hz，H-6′)，7.147(1H，s，H-2′)，6.978(1H，d，J＝16.2Hz，H-α)，6.930(1H，d，J＝15.6Hz，H-α’)，6.906(1H，d，J＝6.6Hz，H-5′)，3.950(3H，s，3′-OCH3)，3.938(3H，s，4′-OCH3).13C NMR(600MHz，CDCl3)：δ(ppm)188.8，151.8，149.5，148.7，144.8，138.0，133.7，131.5，130.7，130.4，129.3，127.7，125.2，123.5，122.6，111.3，110.2，56.2，56.1.ESI-MS m/z：340.1(M+H)+。
实施例13
(1E，4E)-1-(2-甲氧基苯基)-5-(2-硝基苯基)戊-1，4-二烯-3-酮(c26)的制备。
将2-甲氧基苯甲醛(0.028mol)溶于20mL丙酮中，滴加20％NaOH(5mL)溶液，反应5小时，TLC监测，反应完后用乙酸乙酯进行萃取，有机层水洗，盐洗，无水Mg2SO4进行干燥，过滤，旋干有机层得粗品，进行过柱纯化，得到中间产物[(E)-4-(2-甲氧基苯基)丁-3-烯-2-酮]。将上述中间产物(0.3mmol)各与邻硝基苯甲醛(0.3mmol)溶于5mmol NaOH固体粉末与二氧六环制成的混悬液，反应过夜，TLC监测，反应完后用乙酸乙酯进行萃取，有机层水洗，盐洗，无水MgSO4进行干燥，过滤，旋干有机层得粗品，进行过柱纯化得黄色纯品。
Yellow powder，60.1％yield.mp 141.9-144.3℃.1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ(ppm)8.122(1H，d，J＝16.2Hz，H-β)，8.079(1H，d，J＝15.6Hz，H-β′)，8.068(1H，d，J＝6.6Hz，H-3)，7.738(1H，d，J＝7.2Hz，H-6)，7.678(1H，t，J＝7.5Hz，H-4)，7.611(1H，d，J＝6.0Hz，H，H-6’)，7.555(1H，t，J＝7.8Hz，H-5)，7.390(1H，t，J＝8.1Hz，H-4′)，7.228(1H，d，J＝16.2Hz，H-α)，7.000(1H，t，J＝5.4Hz，H-5′)，6.961(1H，d，J＝15.6Hz，H-α′)，6.949(1H，d，J＝8.4Hz，H-3′)，3.933(3H，s，ArOCH3).13C NMR(600MHz，CDCl3)：δ(ppm)189.5，158.9，148.7，140.0，138.0，133.6，132.1，131.5，130.7，130.3，129.4，129.3，125.3，125.1，123.7，121.0，111.4，55.7.ESI-MS m/z：310.3(M+H)+。
实施例14
体外抗炎活性测试
将小鼠巨噬细胞RAW264.7分别用生物级别的二甲基亚砜(DMSO)和浓度为10μmol/L的用如实施例2～实施例13所示方法制备出的化合物处理30min。随后用脂多糖(LPS，0.5μg/mL)诱导处理24h，将巨噬细胞分泌的两种炎症因子-肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素-6(IL-6)的释放量用酶联免疫测定法分析，并与未给药时的RAW264.7巨噬细胞释放的炎症因子含量相比。
体外抗炎活性结果如图2本发明体外抗炎活性因子肿瘤坏死因子-α结果图和图3本发明体外抗炎活性因子白细胞介素-6结果图所示，两图中的第一个数据为只加入DMSO的阴性对照组，两图中的第二个数据为未加入任何化合物仅有LPS诱导的空白对照。从两图可以发现，如实施例2至实施例13所示方法制备出的化合物的抗炎活性大部分在50％以上，由实施例9、实施例10、实施例12、实施例13所示方法制备出的化合物对两种炎症因子的抑制率都达到75％以上，预示着本发明化合物内具有抗炎类药物或抗炎类药物组合物的有效成分，具有抗炎活性，有可能被开发成相应的抗炎类药物或抗炎类药物组合物。
本发明的有益效果在于，本发明的稳定性优于姜黄素，具有抗炎活性，能够用做抗炎类药物或抗炎类药物组合物的有效成分，且本发明的制备成本低，可实现性好。
本文虽然已经给出了本发明的一些实施例，但是本领域的技术人员应当理解，在不脱离本发明精神的情况下，可以对本文的实施例进行改变。上述实施例只是示例性的，不应以本文的实施例作为本发明权利范围的限定。

Claims (3)

1.一种含硝基的姜黄素衍生物，其特征在于，该化合物选自：
(1E，4E)-1-(3，4-二甲氧基苯基)-5-(2-硝基苯基)戊-1，4-二烯-3-酮；
(1E，4E)-1-(2-甲氧基苯基)-5-(2-硝基苯基)戊-1，4-二烯-3-酮。
2.一种如权利要求1所述的含硝基的姜黄素衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将0.028mol 3，4-二甲氧基苯甲醛溶于20mL丙酮中，滴加5mL 20％NaOH溶液，反应5小时，TLC监测，反应完后用乙酸乙酯进行萃取，有机层水洗，盐洗，无水MgSO4进行干燥，过滤，旋干有机层得粗品，进行过柱纯化，得到中间产物[(E)-4-(3，4-二甲氧基苯基)丁-3-烯-2-酮]；将上述0.3mmol中间产物各与0.3mmol邻硝基苯甲醛溶于5mmolNaOH固体粉末与二氧六环制成的混悬液，反应过夜，TLC监测，反应完后用乙酸乙酯进行萃取，有机层水洗，盐洗，无水MgSO4进行干燥，过滤，旋干有机层得粗品，进行过柱纯化得黄色纯品(1E，4E)-1-(3，4-二甲氧基苯基)-5-(2-硝基苯基)戊-1，4-二烯-3-酮；或者
将0.028mol 2-甲氧基苯甲醛溶于20mL丙酮中，滴加5mL 20％NaOH溶液，反应5小时，TLC监测，反应完后用乙酸乙酯进行萃取，有机层水洗，盐洗，无水MgSO4进行干燥，过滤，旋干有机层得粗品，进行过柱纯化，得到中间产物[(E)-4-(2-甲氧基苯基)丁-3-烯-2-酮]；将0.3mmol上述中间产物各与0.3mmol邻硝基苯甲醛溶于5mmol NaOH固体粉末与二氧六环制成的混悬液，反应过夜，TLC监测，反应完后用乙酸乙酯进行萃取，有机层水洗，盐洗，无水MgSO4进行干燥，过滤，旋干有机层得粗品，进行过柱纯化得黄色纯品(1E，4E)-1-(2-甲氧基苯基)-5-(2-硝基苯基)戊-1，4-二烯-3-酮。
3.一种如权利要求1所述的含硝基的姜黄素衍生物在制备抗炎药物或者抗炎类药物组合物中的应用。
CN201510029256.XA 2015-01-21 2015-01-21 含硝基的姜黄素衍生物及其制备方法与应用 Active CN104557558B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510029256.XA CN104557558B (zh) 2015-01-21 2015-01-21 含硝基的姜黄素衍生物及其制备方法与应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510029256.XA CN104557558B (zh) 2015-01-21 2015-01-21 含硝基的姜黄素衍生物及其制备方法与应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104557558A CN104557558A (zh) 2015-04-29
CN104557558B true CN104557558B (zh) 2017-06-20

Family

ID=53074739

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510029256.XA Active CN104557558B (zh) 2015-01-21 2015-01-21 含硝基的姜黄素衍生物及其制备方法与应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104557558B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109608388B (zh) * 2018-12-27 2020-08-25 温州医科大学 一种双羰基姜黄素衍生物及其应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101003470A (zh) * 2007-01-22 2007-07-25 温州医学院生物与天然药物开发中心有限公司 姜黄素单羰基结构类似物及其用途

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101580492A (zh) * 2009-06-25 2009-11-18 浙江大学 微波制备杀菌剂三芳基-2-吡唑啉衍生物的方法
CN104592032A (zh) * 2015-01-09 2015-05-06 温州医科大学 一类具有2-硝基单边取代的不对称单羰基姜黄素类似物及用途

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101003470A (zh) * 2007-01-22 2007-07-25 温州医学院生物与天然药物开发中心有限公司 姜黄素单羰基结构类似物及其用途

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Design, synthesis and biological activity of novel asymmetric C66 analogs as anti-inflammatory agents for the treatment of acute lung injury;Pengtian Yu等;《European Journal of Medicinal Chemistry》;20150107;第94卷;第439页表1，第441页左栏倒数第2段，第444页右栏第5段 *
Mengchao Cui等.Synthesis and Structure Affinity Relationships of Novel Dibenzylideneacetone Derivatives as Probes for β-Amyloid Plaques.《Journal of Medicinal Chemistry》.2011,第54卷第2225-2240页. *
Pharmacological evaluation and docking studies of a,b-unsaturated carbonyl based synthetic compounds as inhibitors of secretory phospholipase A2, cyclooxygenases, lipoxygenase and proinflammatory cytokines;Syed Nasir Abbas Bukhari等;《Bioorganic & Medicinal Chemistry》;20140602;第22卷;第4151-4161页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN104557558A (zh) 2015-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Rahman et al. A Facile Solvent Free Claisen-Schmidt Reaction: Synthesis of α, α′-bis-(Substituted-benzylidene) cycloalkanones and α, α′-bis-(Substituted-alkylidene) cycloalkanones
Schuster et al. Total syntheses of murrayamine E, I, and K
Kern et al. Silver (I)-catalyzed deprotection of p-methoxybenzyl ethers: a mild and chemoselective method
Nayak et al. Alkyne carbonyl metathesis as a means to make 4-acyl chromenes: syntheses of (±)-deguelin and (±)-munduserone
Maloney et al. A stereocontrolled synthesis of δ-trans-tocotrienoloic acid
Ammaji et al. Antitubercular and antioxidant activities of hydroxy and chloro substituted chalcone analogues: Synthesis, biological and computational studies
Wilhelm et al. Syntheses and in vitro antiplasmodial activity of aminoalkylated chalcones and analogues
CN104557558B (zh) 含硝基的姜黄素衍生物及其制备方法与应用
WO2016097914A1 (en) A process for preparation of bioavailable white curcumin - a unique blend of hydrogenated curcuminoids
Dzhemilev et al. Short route to the total synthesis of natural muricadienin and investigation of its cytotoxic properties
Rodriguez-Gimeno et al. FeCl3· 6H2O-catalyzed Mukaiyama-aldol type reactions of enolizable aldehydes and acetals
Master et al. Design and synthesis of low molecular weight compounds with complement inhibition activity
Li et al. Structural elucidation and total synthesis of three 9-Norlignans from Curculigo capitulata
CN108558813B (zh) 一种含有类黄酮的白藜芦醇类衍生物及其制备方法和用途
CN103242142A (zh) 欧司哌米芬及其中间体的制备方法
Feng et al. Synthesis and Anti‐Inflammatory Evaluation of Novel C66 Analogs for the Treatment of LPS‐Induced Acute Lung Injury
Kumar et al. Total Synthesis of Two Glycosylated Stilbenes, Oxyresveratrol 2-O-β-d-Glucopyranoside and 2, 3, 5, 4′-Tetrahydroxystilbene 2-O-β-d-Glucopyranoside
Lee et al. Total Synthesis of (+)‐Machaeriols B and C and of Their Enantiomers with a Cannabinoid Structure
Diedrichs et al. A Highly Efficient Synthesis of Rocaglaols by a Novel α‐Arylation of Ketones
CN110950739B (zh) 一种苯酚类化合物邻位直接氟化的方法
CN110117238A (zh) 过硫醇醚类化合物及其合成方法和应用
CN114163313A (zh) 一种钌催化芳基重氮盐与肉桂酸偶联选择性合成ez-二苯乙烯的方法
CN103450091A (zh) 一类咪唑类衍生物及其制备方法与用途
Mease et al. Total Synthesis of Clerobungin A via a Cascade Cyclization Reaction
US8399691B2 (en) Method for resolution of a mixture of pinocembrin optical isomers, especially a pinocembrin racemate

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant