CN104546811A - 化合物在药物中的用途及药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种化合物或其异构体、其药学上可接受的盐及制剂，包含该化合物或其异构体、可药用盐及溶剂化物，以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的组合物，以及化合物或组合物用于预防和/或治疗心肌病和肾病的药物中的用途。

Description

化合物在药物中的用途及药物组合物

技术领域

本发明涉及一种化合物的医药用途，特别涉及一种化合物在治疗或预防肥胖性肾病和心肌病以及糖尿病肾病和心肌病的药物中的用途。

背景技术

随着中国经济和社会的全面发展和生活水平的提高，人们越来越追求高品质生活。随着生活节奏的加快，工作压力加大，加之人们长期缺乏运动，使体内摄入超过消耗的热量，多余的热量以脂肪的形式储存于体内，遂演变为肥胖，过度肥胖可造成心功能紊乱，继而发展为肥胖型心肌病。糖尿病性心肌病是指发生于糖尿病患者，不能用高血压性心脏病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、心脏瓣膜病及其他心脏病变来解释的心肌疾病。该病在代谢紊乱及微血管病变的基础上引发心肌广泛灶性坏死，出现亚临床的心功能异常，最终进展为心力衰竭、心律失常及心源性休克，重症患者甚至猝死。

肾病，是指肾脏的各种病症。近些年来，随着肾病机理的研究以及对肥胖病人肾病发病率的统计，肥胖相关性肾病逐渐开始被人们所认识。1974年Weisinger首次报道了重度肥胖与蛋白尿之间的关系。后续的研究发现，由肥胖导致蛋白尿的患者，其肾活检组织中可以观察到肾小球肥大和局灶节段性肾小球硬化(FSGS)病变。肾脏的生理功能改变表现为肾脏血流量的增加和肾小球滤过率的增高。糖尿病肾病是糖尿病病人最重要的合并症之一。我国的发病率亦呈上升趋势，目前已成为终末期肾脏病的第二位原因，仅次于各种肾小球肾炎。由于其存在复杂的代谢紊乱，一旦发展到终末期肾脏病，往往比其他肾脏疾病的治疗更加棘手，因此及时防治对于延缓糖尿病肾病的意义重大。

然而，目前对于肾病和心肌病的治疗药物虽然很多，但其药效与作用机理的深入研究仍需进一步提高。对于肥胖性肾病和心肌病以及糖尿病肾病和心肌病的针对性药物，仍处于空白时期。

发明内容

本发明的目的之一在于寻找、开发并提供了一种小分子化合物，用来制备预防或治疗肥胖性心肌病或肾病，高糖引起的糖尿病肾病和心脏病的药物。发明人经过长期、大量的实验研究，发现了一种类化合物，能够用于预防或治疗肥胖性心肌病或肾病，糖尿病肾病和心脏 病及其相关症状。

本发明提供一种一种化合物在药物中的用途，所述化合物的结构如式(I)所示，所述药物为预防或治疗肾病或心肌病的药物。

其中，化合物还可以是式(I)化合物在药学上可接受的盐或制剂，上述药物为预防或治疗肾病或心肌病的药物。

上述肾病或心肌病可以是肥胖性肾病或肥胖性心肌病。

上述肥胖性心肌病症状包括：心脏纤维沉积、心脏组织结构紊乱、心脏炎症；上述肥胖性肾病症状包括：肾脏组织结构紊乱，糖原、胶原及纤维化增多。

上述肾病或心肌病可以是糖尿病肾病或糖尿病心肌病。

上述肾病和心肌病可以是链脲霉素诱导的I型糖尿病肾病或糖尿病心肌病。

上述糖尿病肾病和糖尿病心肌病症状包括：肾脏或心脏组织结构紊乱、糖原及胶原含量增多、纤维化明显增加。

本发明还提供一种药物组合物，包括式(I)的化合物，或其异构体，或其药学上可接受的盐及溶剂化物，以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。

本发明的用途中的药物含有有效剂量的式(I)的化合物。有效剂量可以是单位给药剂量形式(如，一片、一针、一丸或一剂)的药物中的含量，也可以是所需治疗/预防的患者的单位剂量(如，单位体重剂量)。药物制造商能够很容易地通过所需治疗/预防的患者群体的平均体重将所需治疗/预防的患者的单位体重剂量换算成单位给药剂量形式的药物中的含量。在本发明中，患者可以是哺乳动物，如人、兔、狗或鼠。根据本领域普通技术人员所公知的实验动物与人的等效剂量换算关系可从实验动物的剂量推导出人的单位体重剂量。

本发明的用途中的药物通常还含有药学上可接受的载体。本文中使用的药学上可接受的载体指无毒的填充剂、稳定剂、稀释剂、佐剂或其他制剂辅料。例如，稀释剂、赋形剂，如水、生理盐水等；填充剂，如淀粉、蔗糖等；粘合剂，如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和/或聚乙烯吡咯烷酮；湿润剂，如甘油；崩解剂，如琼脂、碳酸钙和/或碳酸氢钠；吸收促进剂，如季铵化合物；表面活性剂，如十六烷醇；吸附载体，如高岭土和/或皂粘土；润滑 剂，如滑石粉、硬脂酸钙/镁、聚乙二醇等。另外，本发明的药物组合物还可以进一步含有其它辅料，如香味剂、甜味剂等。根据本领域的公知技术，可以根据治疗目的、给药途径的需要将药物组合物制成各种剂型，优选该组合物为单位给药剂量形式，如冻干剂、片剂、胶囊、粉剂、乳液剂、水针剂或喷雾剂，更优选该药物组合物为注射剂型(如，冻干粉针剂)或口服剂型，如片剂、胶囊。药物可以通过常规途径施用，特别是肠内，例如口服，以片剂或胶囊剂形式，或非肠道施用，例如以可注射溶液剂或混悬剂形式，局部施用，例如以洗剂或凝胶剂形式。

本发明的有益效果在于：本发明提供了一种化合物，并证明其是一类可用于预防和/或治疗肥胖性心肌病和/或肥胖性肾病、糖尿病肾病和/或糖尿病心肌病的有效药物。

附图说明

图1所示为各组小鼠给药前后体重变化图；

图2所示为各组小鼠给药前后LDL水平图；

图3所示为各组小鼠给药前后总胆固醇水平图；

图4所示为各组小鼠给药前后总甘油三酯水平图；

图5所示为各组心脏胫骨长度比图；

图6所示为HE染色显示各组小鼠给药后病理变化图；

图7所示为心肌细胞横径相对比图；

图8所示为各组小鼠给药前后血糖变化图；

图9所示为AUC各组小鼠给药前后血糖曲线下面积图；

图10所示为PAS(糖原染色)图；

图11所示为天狼星红(Sirius Red)和马松(Masson)纤维化染色图；

图12所示为TGF-β(转化生长因子β)mRNA(信使RNA)水平图；

图13所示为Collagenl(胶原1)mRNA水平图；

图14所示为BNP(脑钠肽)mRNA水平图；

图15所示为C-TGF(结缔组织生长因子)mRNA水平图；

图16所示为炎症蛋白TNF-a(肿瘤坏死因子)和炎症基因TNF-a和VCAM-1(血管细胞粘 附因子1)的水平图；

图17所示为口服糖耐量(ogtt)图；

图18所示为口服糖耐量曲线下面积图；

图19所示为各组Apoe-/-小鼠高脂喂养及给药前后血脂变化图；

图20所示为各组Apoe-/-小鼠给药前后CK-MB(肌酸激酶同工酶)和LDH(乳酸脱氢酶)水平图；

图21所示为各组Apoe-/-小鼠HE病理染色图；

图22所示为各组Apoe-/-小鼠高脂诱导的炎症改变图；

图23所示为各组Apoe-/-小鼠纤维化改变图；

图24所示为I型糖尿病小鼠给药期前后体重变化图；

图25所示为I型糖尿病小鼠给药期间血糖变化图；

图26所示为各组小鼠给药后血清肌酐和尿素氮变化图；

图27所示为各组小鼠给药后肌酸激酶和肌酸激酶同工酶变化图；

图28所示为各组小鼠给药后肾脏病理变化图；

图29所示为各组小鼠给药后心脏病理变化图；

图30所示为高脂喂养的肥胖小鼠给药前后生化数据图；

图31所示为高脂喂养的肥胖小鼠给药前后血清肌酐和白蛋白变化图；

图32所示为各组小鼠给药前后肾脏病理变化图；

图33所示为各组小鼠给药前后炎症因子和粘附因子的变化图；

图34所示为Apoe-/-小鼠血脂变化图；

图35所示为Apoe-/-小鼠给药前后的生化数据变化图；

图36所示为Apoe-/-小鼠肾脏组织病理切片变化图；

图37所示为Apoe-/-小鼠给药前后肾脏组织内的炎症反应变化图；

注：每组n＝10，#P＜0.05VS Con(空白对照组小鼠)，*P＜0.05VS HFD(高脂喂养组小鼠)，图中Con代表空白对照组，HFD代表高脂喂养组，Cur代表姜黄素喂养组，L6H21代表用L6H21喂养组。

具体实施方式

下文将结合具体实施例详细描述本发明。应当注意的是，下述实施例中描述的技术特征或者技术特征的组合不应当被认为是孤立的，它们可以被相互组合从而达到更好的技术效果。

实施例1

对高脂诱导的肥胖性心肌病的药效研究

1、给药剂量设置：20mg/kg/day，给药时用1％的羧甲基纤维素钠溶液配制成混悬液灌胃给予；空白对照组及高脂喂养模型组给予等剂量溶剂(1％的羧甲基纤维素钠溶液)。

2、动物及分组：C57BL/6小鼠：购至上海斯莱克动物中心，40只，雄性，18-22g；将所有小鼠适应性饲养1周。30只小鼠高脂饲养，高脂饲料购置上海斯莱克动物中心(脂肪占40％能量)，剩下10只小鼠喂食常规饲料。自由饮食2个月，将高脂喂养的小鼠随机分成3组，每组10只：高脂喂养模型组、Curcumin(姜黄素)：50mg/kg剂量组、L6H21：20mg/kg剂量组。饲养常规饲料的设为空白对照组。

3、实验方法：按上述方法分组，各给药组按体重灌胃给予L6H21和Curcumin，空白对照组和高脂喂养模型组给予等量的溶剂，隔天灌胃给药8周。分别检测体重、血糖、白蛋白指标、心脏病理、炎症因子基因表达以及蛋白表达分析。

4、实验结果 

4.1 体重变化：高脂喂养模型组小鼠随着时间的增长体重明显增加，各给药组随着时间的增加体重变化不明显，L6H21有轻微体重作用，与正常组比较有统计学差异，见图1。说明L6H21能降低高脂喂养引起的体重增加从而缓解高脂诱导的相关并发症。

4.2 血脂变化：从图2、图3和图4可以看出，与空白组比较，模型组血脂明显升高LDL(低密度脂蛋白)，TCH(总胆固醇)，TG(总甘油三酯)，差别具有统计学意义(每组n＝10，#P＜0.05VS Con，*P＜0.05VS HFD)，说明模型成功；与模型组比较，Curcumin降低TG水平，不改变LDL和TCH水平；L6H21可以显著降低LDL与TG水平，但不降低TCH，说明L6H21有轻微降血脂的作用。

4.3 L6H21降低HFD诱导的心肌肥大：图5示HFD组心脏/胫骨长度比增大，Cur与L6H21给药组可降低心脏/胫骨长度比到达正常水平。HE染色(图6)横截面显示HFD组小鼠心肌纤维紊乱，纵截面显示且心肌细胞肥大，Curcumin与L6H21可以缓解高脂诱导的心肌纤维紊乱 和心肌细胞肥大。图7为平均心肌细胞面积统计图，随机计算5张切片图所有细胞。

4.4 L6H21降低HFD导致的糖代谢异常与心肌细胞的糖堆积。如图8图9所示，HFD导致小鼠口服糖耐量的改变，血糖峰较高，且下降缓慢，因此L6H21可显著缓解HFD诱导的胰岛素抵抗。图10示高脂喂养增加了糖原在心脏中的堆积，而L6H21与Curcumin可以减少心肌中的糖原堆积。

4.5 L6H21降低HFD诱导的心肌纤维化。心脏病理Sirius和Masson染色结果：与空白对照组比较，HFD组SR(天狼星红)及Masson染色显示心脏纤维沉积，L6H21与Curcumin给药组可以显著缓解HFD诱导的心肌纤维化见图11。qPCR(荧光定量聚合酶链反应)检测TGF-β，Collagenl，c-TGF，BNP等(图12～图15)结果也符合染色结果，共同证明HFD诱导纤维化的作用及Curcumin和L6H21缓解纤维化的效果。

4.6L6H21降低HFD诱导的炎症因子表达。如图16A所示，心脏TNF-α免疫组化显示HFD喂养组小鼠心肌炎症因子堆积增加，Curcumin与L6H21组可以显著降低心肌TNF-α的表达。qPCR检测TNF-α和VCAM-1水平图16B-图16C，从图中的结果显示高脂喂养小鼠炎症因子mRNA表达水平增加，Curcumin可减少这3个因子mRNA表达，而L6H21可以减少TNF-α和VCAM-1。

实施例2

L6H21治疗高脂诱导的Apoe-/-敲除小鼠心脏损害研究

1、给药剂量设置：L6H21给药剂量为20mg/kg/day，给药时用1％的羧甲基纤维素钠溶液配制成混悬液灌胃给予；空白对照组及高脂模型组给予等剂量溶剂(1％的羧甲基纤维素钠溶液)。

2、动物及分组：Apoe-/-小鼠：购至北京华阜康生物中心；Apoe-/-小鼠32只，雄性，18-22g；将所有小鼠适应性饲养1周。分成2组，Control(空白)组8只给予常规饲料，另一组24只给予高脂饮食(高脂饲料购买自北京华阜康D12492)喂养2个月。将高脂喂养的小鼠随机分成3组，每组8只：高脂喂养模型组、Curcumin：50mg/kg剂量组、L6H21：20mg/kg剂量组。常规饲料喂养组设为空白对照组。

3、方法：按上述方法分组，各给药组按体重灌胃给予不同浓度的L6H21，空白对照组和模型组给予等量的溶剂，连续灌胃给药8周。分别检测血糖、CK-MB、内脏病理、炎症因子基因表达以及蛋白表达分析。

4、结果与分析 

4.1 口服糖耐量：如图17所示，Apoe-/-小鼠，HFD组表现出较强的胰岛素抵抗，Curcumin和L6H21给药可以缓解高脂饮食诱导的胰岛素抵抗。图18示HFD组胰岛素敏感性缺陷较高，Curcumin和L6H21给药组缓解这种缺陷。

4.2 血脂改变：Apoe-/-小鼠模型中，高脂喂养组小鼠血脂显著上升(LDL，TG，TCH)，Curcumin可以降低LDL和TG水平，不改变TCH水平；L6H21可以降低血脂LDL，TG和TCH水平，见图19。说明L6H21可以缓解高脂引起的血脂升高。

4.3 血清CK-MB及LDH结果：心脏酶学显示高脂喂养损伤心肌细胞，增加血液中CK-MB和LDH水平，Curcumin及L6H21给药可显著降减少肌细胞损伤，降低血液中CK-MB和LDH，见图20。

4.4 心脏病理检测结果：HE染色(图21)横截面显示HFD组小鼠心肌纤维紊乱，纵截面显示且心肌细胞肥大，Curcumin与L6H21可以缓解高脂诱导的心肌纤维紊乱和心肌细胞肥大。

4.5L6H21降低HFD诱导的Apoe-/-心肌炎症通过MD2：如图22A-图22B所示，高脂饮食诱导心肌细胞TLR4/MD2(Toll样受体4/髓样分化蛋白2)复合增加，Curcumin和L6H21给药可以有效减少TLR4/MD2的复合。HFD饮食可以导致炎症细胞在心肌的浸润(图22C)，如图22所示，增加炎症因子如TNF-α(图22D)，IL-6(白介素6)在心肌的表达，同时增加其mRNA的表达，来损伤心肌细胞。从图22中可以看出，Curcumin和L6H21可以有效降低HFD诱导的心肌炎症。总而言之，L6H21通过抑制TLR4/MD2的复合来减少高脂诱导的心肌炎症，保护心肌。

4.6 L6H21降低HFD诱导的Apoe-/-心肌纤维化：如图23所示，Masson染色显示HFD诱导Apoe-/-小鼠心肌纤维化，Curcumin和L6H21可以有效缓解高脂诱导的心肌纤维化。qPCR也证实BNP，collagenl，c-TGF，TGF-βmRNA表达水平在高脂喂养小鼠中显著增高，Curcumin和L6H21可以显著降低纤维化指标的表达水平。

实施例3

L6H21在小鼠模型中对STZ诱导的1型糖尿病肾病和心肌病的药效研究

1、给药剂量设置：L6H21：20mg/kg/day和Curcumin 50mg/kg/day(阳性对照)，给药时用1％的羧甲基纤维素钠溶液配制成混悬液灌胃给予；空白对照组及糖尿病模型组给予等剂量溶剂(1％的羧甲基纤维素钠溶液)。

2、动物及分组：C57BL/6小鼠：购至上海斯莱克动物中心，40只，雄性，18-22g；将 所有小鼠适应性饲养1周。任意选取其中30只，禁食12h，按照100mg/kg剂量腹腔注射STZ溶液；注射72h后，血糖仪测定空腹血糖，血糖值≥216mg/dL时认为1型糖尿病小鼠模型已建立。将糖尿病鼠随机分成3组，每组10只：糖尿病模型组、L6H21：20mg/kg剂量组和Curcumin：50mg/kg剂量组。正常小鼠设置为空白对照组。

3、方法：按上述方法分组，各给药组按体重灌胃给予L6H21和Curcumin，空白对照组和模型组给予等量的溶剂，隔天灌胃给药8周。分别检测体重、血糖、血清肌酐、尿素氮和肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、内脏病理、炎症因子基因表达以及蛋白表达分析。

4、结果与分析：

4.1 体重变化：模型组小鼠随着时间的增长体重呈下降趋势，各给药组随着时间的增加体重变化不明显，见图24。说明给药L6H21可以的缓解糖尿病引起的相关疾病。

4.2 血糖变化：与空白组比较，模型组血糖明显升高，差别具有统计学意义(P＜0.01)，说明模型成功；与模型组比较，两个给药组未能明显降低血糖值，见图25。说明L6H21并不会降低血糖。

4.3 血清肌酐，血尿素氮，肌酸激酶和肌酸激酶同工酶结果：与空白对照组比较，模型组血清肌酐血、尿素氮和肌酸激酶、肌酸激酶同工酶显著增高(P＜0.01)，说明模型动物存在一定的心肾损伤；L6H21组与模型组比较明显降低血清肌酐血、尿素氮和肌酸激酶、肌酸激酶同工酶含量，差别具有统计学意义(P＜0.05和P＜0.01)，见图26和图27。说明L6H21有改善糖尿病引发的心肾损伤的功效。

4.4 肾脏和心脏病理检测结果：从各种病理切片染色中与空白对照组比较模型组肾脏和心脏组织都发生不同程度病变，从HE染色可以看出造模组小鼠肾脏结构发生紊乱，肾小球皱缩，Masson(蓝色)和天狼猩红(红色)染色可看到肾小球纤维化明显，以及PAS(紫色)染色中糖原沉积增加；L6H21能明显改善肾脏的病理改变和纤维化程度，见图28。同时L6H21能明显改善心肌组织的损伤包括心肌组织的结构紊乱，心肌肥大，纤维化和糖原沉积的程度，见图29。说明L6H21能缓解一型糖尿病的肾脏和心脏损伤。

实施例4

L6H21对高脂诱导的肥胖小鼠肾病的研究

1、给药剂量设置：L6H21给药剂量为20mg/kg/day，给药时用1％的羧甲基纤维素钠溶液配制成混悬液灌胃给予；空白对照组及肥胖模型组给予等剂量溶剂(1％的羧甲基纤维素钠溶液)。

2、动物及分组：C57BL/6小鼠：购至上海斯莱克动物中心，40只，雄性，18-22g；将所有小鼠适应性饲养1周。30只小鼠高脂饲养，高脂饲料购于上海斯莱克动物中心(脂肪占40％能量)，剩下10只小鼠喂食常规饲料。自由饮食2个月，将高脂喂养的小鼠随机分成3组，每组10只：高脂喂养模型组、Curcumin：50mg/kg剂量组、L6H21：20mg/kg剂量组。饲养常规饲料的设为空白对照组。

3、方法：按上述方法分组，各给药组按体重灌胃给予L6H21和Curcumin，空白对照组和模型组给予等量的溶剂，隔天灌胃给药8周。分别检测体重、血糖、生化指标、血清白蛋白和肌酐、内脏病理、炎症因子基因表达以及蛋白表达分析。

4、结果和分析：

4.1 体重，血脂变化：与空白组比较，模型组体重随时间的增加明显上升，给药L6H21与模型组相比能稍微缓解体重的增加(具有统计学差异)，但明显比正常组重(具有统计学差异)。模型组血脂明显升高，LDL，TCH，TG与正常组比差别具有统计学意义(每组n＝10，#P＜0.05VS Con，*P＜0.05VS HFD)，说明模型成功；与模型组比较，Curcumin降低TG水平，不改变LDL和TCH水平；L6H21可以降低LDL与TG水平，但不降低TCH，见图30。说明L6H21有轻微的降血脂作用和缓解高脂喂养引起的体重增加的作用。

4.2 血清肌酐(Serum Cr)和尿液白蛋白(ALB)结果：与空白对照组比较，模型组血清肌酐和尿液白蛋白著增高(P＜0.01)，说明高脂喂养的肥胖小鼠存在肾脏病变；L6H21组与模型组比较明显降低血清肌酐和尿液白蛋白的含量，差别具有统计学意义(P＜0.05和P＜0.01)，见图31。说明L6H21有改善肥胖引发的肾损伤的作用。

4.3 肾脏病理检测结果：HE结果：与空白对照组比较模型组肾脏肾小球皱缩，基本结构发生变化；肾脏病理Sirius(红色)和Masson(蓝色)染色结果：与空白对照组比较，HFD组显示肾脏纤维沉积，L6H21与Curcumin给药组可以显著缓解HFD诱导的肾脏的纤维化(尤其是肾小球)和结构变化(主要是肾小球)见图32。

4.4 肾脏炎症反应检测结果：与正常组相比，模型组小鼠肾脏内炎症反应显著增加，炎症因子和粘附因子表达增加，给药L6H21后明显缓解这个反应。说明L6H21降低HFD诱导的巨噬细胞浸润和炎症粘附因子的表达，缓解肾脏组织中的炎症反应，见图33。

实施例5

L6H21对高脂诱导的Apoe-/-敲除小鼠肾脏损害研究

1、给药剂量设置：L6H21给药剂量为20mg/kg/day，给药时用1％的羧甲基纤维素钠溶液 配制成混悬液灌胃给予；空白对照组及糖尿病模型组给予等剂量溶剂(1％的羧甲基纤维素钠溶液)。

2动物及分组：Apoe-/-小鼠：购至北京华阜康生物中心；Apoe-/-小鼠32只，雄性，18-22g；将所有小鼠适应性饲养1周，后给予高脂饮食(高脂饲料购买自北京华阜康)喂养2个月。24只小鼠高脂饲养，高脂饲料购置上海斯莱克动物中心(脂肪占40％能量)，剩下8只小鼠喂食常规饲料。自由饮食2个月，将高脂喂养的小鼠随机分成3组，每组8只：高脂喂养模型组、Curcumin：50mg/kg剂量组、L6H21：20mg/kg剂量组。常规饲料喂养组设为空白对照组。

3、方法：按上述方法分组，各给药组按体重灌胃给予不同浓度的L6H21，空白对照组和模型组给予等量的溶剂，连续灌胃给药8周。分别检测血脂变化、血清和尿液生化指标变化及肾脏组织病理检测。

4、结果与分析 

4.1 血脂变化：Apoe-/-小鼠模型中，高脂喂养组小鼠血脂显著上升(LDL，TG，TCH)，Curcumin可以降低LDL和TG水平，不改变TCH水平；L6H21可以降低血脂LDL，TG和TCH水平。说明L6H21具有降血脂作用，见图34。

4.2 血清和尿液生化指标变化：L6H21给药后对于Apoe-/-小鼠高脂饮食引起的肾损伤具有很好的疗效，见图35。从检测血清肌酐、尿肌酐、尿素氮、尿酸和尿蛋白得到的结果，说明L6H21能显著缓解高游离脂肪酸引起的肾脏损害作用，改善肾功能。

4.3 肾脏组织病理检测结果：模型组肾脏组织结构紊乱，糖原、胶原及纤维化增多；给药组均能明显改善肾脏的病理改变，例如给药L6H21后HE显示肾脏的基本结构，肾小球的皱缩情况都能明显得到缓解，Masson，Siriu Red以及PAS结果可看出肾脏的纤维化和糖原沉积均比模型组少，(P＜0.05)见图36。说明L6H21可以明显改善高游离脂肪酸引起的肾脏结构紊乱等病理症状。

4.4 肾脏组织病理检测结果：L6H21降低HFD诱导的Apoe-/-小鼠肾脏中的炎症反应。见图37，Apoe敲除小鼠在高脂喂养后肾脏组织内的炎症因子表达明显增加，巨噬细胞浸润也显著上升。给药能较好的逆转这个现象，缓解高脂引起的肾脏组织中的炎症反应。

本文虽然已经给出了本发明的一些实施例，但是本领域的技术人员应当理解，在不脱离本发明精神的情况下，可以对本文的实施例进行改变。上述实施例只是示例性的，不应以本文的实施例作为本发明权利范围的限定。

Claims (8)

1.一种化合物在药物中的用途，其特征在于，所述化合物的结构如式(I)所示，所述药物为预防或治疗肾病或心肌病的药物。

2.根据权利要求1所述化合物在药物中的用途，其特征在于，所述化合物还可以是式(I)化合物在药学上可接受的盐或制剂，所述药物为预防或治疗肾病或心肌病的药物。

3.根据权利要求1或2所述化合物在药物中的用途，其特征在于，所述肾病或心肌病是肥胖性肾病或肥胖性心肌病。

4.根据权利要求3所述化合物在药物中的用途，其特征在于，所述肥胖性心肌病症状包括：心脏纤维沉积、心脏组织结构紊乱、心脏炎症；所述肥胖性肾病症状包括：肾脏组织结构紊乱，糖原、胶原及纤维化增多。

5.根据权利要求1或2所述化合物在药物中的用途，其特征在于，所述肾病或心肌病是糖尿病肾病或糖尿病心肌病。

6.根据权利要求1或2所述化合物在药物中的用途，其特征在于，所述肾病和心肌病是链脲霉素诱导的I型糖尿病肾病或糖尿病心肌病。

7.根据权利要求5所述化合物在药物中的用途，其特征在于，所述糖尿病肾病和糖尿病心肌病症状包括：肾脏或心脏组织结构紊乱、糖原及胶原含量增多、纤维化明显增加。

8.一种药物组合物，其特征在于，包括式(I)的化合物，或其异构体，或其药学上可接受的盐及溶剂化物，以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。