CN104524266A - 一种治疗儿童甲亢的离子导入剂的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗儿童甲亢的离子导入剂的制备方法，以解决儿童甲亢的治疗问题。其特征在于制备方法包括：(1)将茖葱、蛤蚧、还筒子、海桐皮、赶风柴、火麻仁粗粉提取挥发油备用；(2)将马唐、梗通草、红车轴草、平地木、丝瓜络、焦谷芽、铁蛾水提醇沉，干燥后得初料；(3)将挥发油喷入初料中，过100目筛，分装而成。临床实验证明：本发明治疗儿童甲亢具有疗效好和安全性较高的特点，值得临床应用、推广。

Description

一种治疗儿童甲亢的离子导入剂的制备方法

技术领域

本发明涉及中药领域，具体涉及一种治疗儿童甲亢的离子导入剂的制备方法。

背景技术

儿童甲状腺功能亢进是小儿内分泌疾病中最常见的疾病之一，据某儿童医院统计，其发病居第二位，仅次于肥胖和甲减。本病可发生于任何年龄的儿童，但以学龄期为多，尤以青春期女性多见；有家族发病倾向，并可有感染、情绪紧张等诱因。

儿童和青少年甲亢与成人甲亢间的差异主要在于未成年人全身各系统尚未完全发育成熟，尤其神经系统，年龄越小其各系统的生长发育对甲状腺激素的依赖性也就越大，而对射线的敏感度也就越高。因此，为了避免永久性甲减和其他严重并发症的出现，临床上多以抗甲状腺药物(antithyroid drugs，ATD)作为治疗儿童和青少年甲亢的一线药物，并不主张采取¹³¹I治疗。临床首选ATD为甲巯咪唑，又称他巴唑。其疗程安排为治疗初期采取冲击量(每天0.4～0.6mg/kg，分2或3次口服)，用药1～3个月后病情基本得到控制，心率降到80～90次/min，血T3、T4亦降到正常时可减量1/3～1/2，如仍稳定，逐步减至维持量，一般用药2～3年为宜。

由于儿童的体质敏感，尤其是青春期前的患儿在治疗初期采用冲击量时，有30％～40％的患者会出现白细胞减少症(多为粒细胞缺乏症)，虽然这种不良反应为暂时性，减量或者停药即消失，但由于冲击量时间需要用药1～3个月，因此患儿在治疗初期，应经常复查血常规。同样的肾小球肾炎、脉管炎、剥脱性皮炎、中毒性肝炎等不良反应也是与ATD剂量明确相关的。

如何降低治疗初期的ATD剂量，同时，又能够在1～3个月内控制甲亢病情，是目前儿童甲亢治疗的核心突破点。

发明内容

本发明的技术任务是针对以上现有技术的不足，提供一种疗效肯定且副作用小的治疗儿童甲亢的离子导入剂的制备方法。

本发明解决其技术问题的技术方案是：一种治疗儿童和青少年甲亢的药物，其特征在于由下列重量配比的原料药制备而成：马唐10～30份、平地木10～30份、梗通草3～10份、茖葱6～12份、红车轴草6～12份、丝瓜络3～10份、还筒子6～12份、火麻仁3～10份、蛤蚧6～9份、海桐皮6～12份、赶风柴1～5份、焦谷芽10～25份、铁蛾1～5份。

本发明中药可按下列方法制备而成：

(1)将茖葱、蛤蚧、还筒子、赶风柴、海桐皮、火麻仁粗粉分别以水蒸气蒸馏提取挥发油，并收集后混合备用，药渣留用；

(2)马唐、梗通草、红车轴草、平地木、丝瓜络、焦谷芽、铁蛾和步骤一所得药渣混匀加5倍水量浸泡6小时后，煎煮2次，每次30min，合并煎液，静置；然后往煎液中加入3～4倍药液的95％的乙醇，60℃下保温静置15分钟，然后以3000rpm/min离心20分钟，取上清液，喷雾干燥，得出初料；

(3)将步骤1中所得挥发油喷入步骤2所得初料中，过100目筛，分装而成。

使用时，将步骤4所得的细粉用生理盐水调成混悬液，用纱布或其他吸水辅料浸取一定量放于甲状腺对应部位，外加通直流电的极板，使药物在电场作用下透过皮肤，完成离子透入操作。

其中所述的：马唐，为禾本科植物马唐Digitaria sanguinalis(L.)Scop.的全草。性味甘；寒。功可明目润肺。主目暗不明；肺热咳嗽。

平地木，为紫金牛科植物平地木Ardisia japonica(Thunb.)Bl.的全株。性味辛；微苦，性平。归肺、肝经。功可化痰止咳；利湿；活血。

梗通草，为豆科植物田皂角茎Aeschynomene indica L.的茎髓。性味苦、平。归肺、胃经。清热，利尿，通乳，明目。

茖葱，为百合科植物茖葱Allium victorialis L.的鳞茎。归肺经。功可散瘀；止血；解毒。

红车轴草，为豆科植物红车轴草Trifolium pratense L.的花序及带花枝叶。味甘；苦；性微寒。归肺经。功可清热止咳；散结消肿。

丝瓜络，为葫芦科植物丝瓜Luffa cylindrica(L.)Roem.的干燥成熟果实的维管束。甘，平。归肺、胃、肝经。功可通络，活血，祛风。

蛤蚧，为壁虎科动物蛤蚧Gekko gecko Linnaeus的干燥体。性味咸，平。归肺、肾经。功可补肺益肾，纳气定喘，助阳益精。

海桐皮，为豆科乔木刺桐Erythrina indica Lam.的树皮或根皮。性味苦，平。归肝、肾经。功可祛风湿，舒筋通络。

还筒子，为兰科植物天麻Gastrodia elata Bl.的果实。味甘；性寒。功可补虚定风。主眩晕；眼黑；头风头痛；少气失精；须发早白。

赶风柴，为马鞭草科植物裸花紫珠Callicarpa nudiflora Hook.Et Arn.的带有嫩枝的叶。性味涩、微辛、苦、平。归心经。功可散瘀止血；解毒消肿。

火麻仁，为桑科植物大麻Cannabis sativa L.的干燥成熟果实。性味甘，平。归脾、胃、大肠经。功可润肠通便。

焦谷芽，为禾本科植物粟Setaria italica(L.)Beauv.的成熟果实经发芽干燥，照清炒法炒至焦褐色。性味甘，温。归脾、胃经。功可消食和中，健脾开胃。

铁蛾，为打铁时因外层氧化而打落的细铁屑，或铁工厂锻铁时的副产品铁屑。主要成分为四氧化三铁(Fe3O4)。性味辛，平。功可平肝镇惊。

组方原理：目前甲亢的治疗主要为对症治疗，西医治疗多为使用抗甲状腺药物(antithyroiddrugs，ATD)治疗，甲巯咪唑(他巴唑)为首选。中医治疗多归入“瘿病”范畴。认为多与气郁痰结有关，治疗多有软坚消痰化瘀药物。单独对于儿童期甲亢这一特殊分型而言：小儿甲亢为实证居多，但过于软坚消痰化瘀药物，又会伤其脾胃。因此，发明人结合临床实际和技术药理研究，总结出本发明中所述药物组方，可以有效地控制儿童期甲亢症状，疗效好、副作用小。

与现有中医治疗方案组方相比较，本发明具有以下特点：

1、从肺经入手：传统中医治疗甲亢多从心肝肾入手，治疗方向或从心肝火炽，或从阴虚内热，而发明人另辟蹊径，取马唐、平地木为君、梗通草、茖葱为臣，从肺经入手进行治疗，其中所述的马唐临床多用于目暗不明、肺热咳嗽，但发明人临床经验总结，该药等比例与平地木配合形成药对，对于缓解甲亢症状和控制甲状腺素水平具有奇效，且该效果与剂量明显相关；而梗通草可以清肺经虚热，小剂量茖葱可以散肺经血毒又无动血之虞。四药共同配合，其治疗效果已被动物实验所证实(见文末动物实验结果)。

2、方中取红车轴草散结消肿，丝瓜络、海桐皮通络，佐助君臣。

3、小儿为先天纯阳之体，方中药物偏寒性额居多，因此取蛤蚧补肺益肾，纳气定喘，助阳益精，且蛤蚧又非温热之品，无化热化燥的风险，尤其适合于儿童甲亢使用。并佐助以还筒子沉重归纳之功效。

4、肺与大肠相表里，火麻仁入大肠经，辅助清肺热，但又无泻下之虞，导热下行。

5、离子透入方式进行护理治疗，使用方便，可以消除儿童对于儿童期服药的焦虑感，依从性好，便于疗程的巩固，因此制备过程中加入焦谷芽、铁蛾、赶风柴，铁蛾增加了药物中的金属离子浓度，有助于加速其他药物离子化过程，而为了降低其带来的局部刺激，同时加入焦谷芽，增加药液内淀粉浓度，缓冲刺激。正常剂量(15-30g)的赶风柴有散瘀止血、解毒消肿的作用，极小剂量(1～5g)使用有增加皮肤通透性，减少局部药物刺激的作用。

具体实施方式

以下结合实际情况，对本发明的具体实施方式作详细说明。

实施例1，原料药重量配比：马唐20g、平地木10g、梗通草6g、茖葱10g、红车轴草10g、丝瓜络6g、还筒子10g、火麻仁6g、蛤蚧8g、海桐皮10g。

实施例1的制备方法是：将马唐、平地木、梗通草、红车轴草、丝瓜络、茖葱、蛤蚧、海桐皮、还筒子、火麻仁混合加水煎煮，30分钟后取滤液，药渣加水继续煎煮20分钟后取滤液，两次滤液合并，分成两份早晚服用。

上述剂量为每日分，服用时，3～5岁儿童取其1/3；5～10岁取其1/2；10～14岁取其2/3，14岁以上取全量。

实施例2，原料药重量配比：马唐10份、平地木10份、梗通草10份、红车轴草6份、丝瓜络3份、茖葱6份、蛤蚧6份、海桐皮6份、还筒子6份、赶风柴1份、火麻仁3份、焦谷芽10份、铁蛾1份。

实施例3，原料药重量配比：马唐20份、平地木20份、梗通草6份、红车轴草10份、丝瓜络6份、茖葱10份、蛤蚧8份、海桐皮10份、还筒子10份、赶风柴2份、火麻仁6份、焦谷芽20份、铁蛾3份。

实施例4，原料药重量配比：马唐30份、平地木30份、梗通草3份、红车轴草12份、丝瓜络10份、茖葱12份、蛤蚧9份、海桐皮12份、还筒子12份、赶风柴5份、火麻仁10份、焦谷芽25份、铁蛾5份。

实施例2～4的中药可按下列方法制备而成：

(1)将茖葱、蛤蚧、还筒子、海桐皮、赶风柴、火麻仁粗粉分别以水蒸气蒸馏提取挥发油，并收集后混合备用，药渣留用；

(2)马唐、梗通草、红车轴草、平地木、丝瓜络、焦谷芽、铁蛾以及步骤一中的药渣混匀加5倍水量浸泡6小时后，煎煮2次，每次30min，合并煎液，静置；然后往煎液中加入3～4倍药液的95％的乙醇，60℃下保温静置15分钟，然后以3000rpm离心20分钟，取上清液，喷雾干燥，得出初料；

(3)将步骤1中所得挥发油喷入步骤2所得初料中，过100目筛，分装而成。

使用时，将步骤4所得的细粉用生理盐水调成混悬液(生药量3～5g/ml)，用纱布或其他吸水辅料浸取20ml放于甲状腺对应部位，外加通直流电的极板，使药物在电场作用下透过皮肤，完成离子透入。

悬液剂量为生药量4g/ml，20ml每次，每日1次，电流强度1～5毫安，时间7岁以下儿童10分钟，20分钟。甲硫咪唑减量标准同对照组。三个月为一疗程。

具体服用时，3～5岁儿童透入时间为10min；5～11岁为15min；11岁以上且体重大于40kg的患儿为20min。

上述药物的有效组合，互相协调，有效达到治疗儿童甲亢之目的，且副作用较少。上述结果为临床资料充分证明，有关资料如下。

1对象与方法。

1.1对象。

1.1.1病例选择：2011年5月～2014年3月年龄在3～16岁诊断为儿童甲亢患者110例，并除外甲状腺危象，所有患者除甲亢外，无其他慢性病病史，无甲亢导致的心脏疾患。其中：男19例，女91例，发病时间为1～5个月，平均年龄为9.8±3.7岁，患者主要临床表现为突眼、食欲亢进以及心率失常、甲状腺肿大等。

1.1.2诊断标准：参照《儿科学》，①高代谢症状和体征；②TSH水平下降，FT4和(或)FT3水平升高。

1.1.3分组：110例患儿随机分为对照组37例、汤剂组37例和透入组36例。三组患者治疗前在性别、年龄、病情上比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法。

1.2.1治疗方法：

对照组中：对照组患者给予甲硫咪唑治疗(0.6mg/kg/d，分3次口服)。用药1～3个月后病情基本得到控制，心率降到80～90次/min，血T3、T4亦降到正常时，甲硫咪唑可减量1/3～1/2。三个月为一疗程。

汤剂组中：给予甲硫咪唑治疗(0.3mg/kg/d，分3次口服)，并佐以实施例1中所述汤剂口服。甲硫咪唑减量标准同对照组。三个月为一疗程。

透入组中：给予甲硫咪唑治疗(0.3mg/kg/d，分3次口服)，并佐以实施例3中所述离子透入剂。具体离子透入方法为：选用698-1型点脉冲电疗机，混悬液剂量为生药量4g/ml，20ml每次，每日1次，电流强度1～5毫安。甲硫咪唑减量标准同对照组。三个月为一疗程。

1.2.2疗效判断：参照《中药新药研究指导原则》制定。①临床治愈：症状、体征完全消失，血清FT3、FT4、TSH全部正常；②好转：症状、体征缓解，血清FT3、FT4、TSH中至少有两项正常；③未显效：症状、体征无明显好转，血清FT3、FT4、TSH中有两项以上异常。

1.2.3统计学分析：SPSS 16.0进行统计学分析。计量资料用t检验，计数资料用χ²检验。

2结果。

2.1三组治疗后4周时甲硫咪唑减量情况：对照组中有16.22％(6/37)、汤剂组中有37.84％(14/37)、透入组中有16.67％(6/36)患者在治疗4周后冲击剂量降至原剂量的1/3或1/2。三组比较，汤剂组明显高于对照组(χ²＝4.38，P<0.05)，透入组和对照组的差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2治疗3个月后阶段疗效比较：汤剂组、透入组全部病例均完成3个月的治疗，而对照组中有3例因粒细胞缺乏症而退出，完成病例的疗效比较见下表。

三组比较，汤剂组治疗3个月后的临床治愈率明显高于对照组(χ²＝4.46，P<0.05)，透入组临床治愈率虽然高于对照组但是其差异无统计学意义(χ²＝2.25，P＝0.13)。

2.4三组不良反应记录：对照组中有27.03％(10/37)、汤剂组中有8.11％(3/37)、透入组中有5.56％(2/36)患儿出现粒细胞减少，其中对照组中有3例因此退出治疗，差异均具有明显性(P<0.05)。汤剂组、透入组未见明显药物相关的其他不良反应。

3.结论。

本研究结果显示，使用本发明的汤剂组具有减量快、临床治愈率高的特点，而透入组减量快、临床治愈率虽与单纯甲硫咪唑治疗方案比较差异无统计学意义，但是其甲硫咪唑冲击用量为现有方案的半量，因此不良反应的发生率显著低于对照组，说明本发明方法制备的药物组合物在治疗儿童甲亢方面拥有不良反应较轻、安全性较高的优点。

基础研究背景：基础方动物实验。

1、实验材料。

1.1动物：SD大鼠60只，雌雄各半，体重(180±20)g。

1.2药物和试剂：

(1)基础方煎剂组方和制备方法：取马唐200g、平地木200g、梗通草60g、茖葱100g混合加水煎煮，30分钟后取滤液，药渣加水继续煎煮20分钟后取滤液，两次滤液合并，减压浓缩成清膏保存，使用前用生理盐水稀释，稀释后相当于0.56g生药/ml。煎剂的制备由济宁医学院提供；

(2)皮下注射混悬液组方和制备方法：取马唐200g、平地木200g、梗通草60g、茖葱100g混合加水煎煮，30分钟后取滤液，药渣加水继续煎煮20分钟后取滤液，两次滤液合并，减压浓缩，喷雾干燥成干浸膏粉，灭菌后分装无菌保存，使用前用生理盐水稀释，稀释后相当于0.56g生药/ml。皮下注射混悬液的制备由济宁医学院提供；

(3)甲状腺片由山东莱阳生物化学制药厂生产，产品批号：060417；

(4)他巴唑由北京北卫药业有限责任公司生产，产品批号：070302；

(5)TT3、TT4、FT3、FT4、TSH分析药盒，由北京市福瑞生物工程公司提供。

2方法。

2.1造模与分组：SD大鼠60只随机分为：空白组、模型组、他巴唑组、基础方组、混合用药组、皮下注射混合用药组，每组10只。除空白组外，其余五组依据甲状腺素片饲服法制备成甲亢大鼠模型，即每组采用甲状腺片按1.25mg/100g体重，以灌胃给药的方式4周造模。于实验开始前，测大鼠体重，实验过程中密切观察大鼠外观行为。

2.2给药方案：除空白组外，各组大鼠均按以下方案给药，每日1次，连续给药4周：

①模型组：以生理盐水1ml/100g灌胃给药。

②他巴唑组：以浓度为0.313mg/ml的他巴唑混悬液1ml/100g灌胃给药。

③基础方组：以每毫升含基础方生药0.56g的混悬液lml/100g灌胃给药。

④混合用药组：以每毫升含基础方生药0.56g、含他巴唑0.156mg的混悬液lml/100g灌胃给药。

⑤皮下注射混合用药组：以每毫升含他巴唑0.156mg的混悬液lml/100g灌胃给药+含基础方生药0.56g/ml的灭菌混悬液甲状腺处局部0.2ml/100g皮下注射。

2.3观测指标：治疗期间每天定期观察大鼠的精神反应、活动、饮食、皮毛、粪便等情况；所有大鼠治疗后测体重(测前禁食12h)。于治疗结束后第二天，所有大鼠采用摘眼球取血，滴入试管不抗凝，分离血清送检。TT3、TT4、FT3、FT4、TSH均采用放射免疫分析法测定。

2.4统计学方法：运用SPSS 16.0统计软件对实验数据进行统计学处理。所有计数资料均以均值±标准差描述，多组问均数比较用方差分析及q检验。

3实验结果。

3.1大鼠一般情况的变化：造模期间空白组大鼠精神状况、活动情况、毛色光泽均未见异常。其余大鼠十天左右开始出现高代谢表现，治疗后模型组上述症状更加明显，其余各组均有不同程度改善。实验前各组大鼠体重无明显差异，实验后，模型组大鼠体重明显低于空白组(P<0.001)，各治疗组大鼠体重与模型组相比均有显著性差异各治疗组大鼠体重与模型组相比均有显著性差异(P<0.01或P<0.05)。

3.2各组大鼠治疗后血清TT3、TT4、TSH测定结果见下表，

结果显示，与空白组比较，模型组TT3、TT4显著升高，有显著性差异(P<0.01)，TSH显著降低(P<0.01)，说明造模成功。与模型组比较，各治疗组TT3、TT4、TSH均有不同程度的显著性差异(P<0.01或P<0.05)，显示各治疗组方案均显示出一定的疗效，其中混合用药组的差异最为明显，且混合用药组与其他三个治疗组之间的差异有统计学意义(P<0.05)，而他巴唑减半的皮下注射混合用药组与他巴唑组无明显差异(P>0.05)。

3.3各组大鼠治疗后血清FT3、FT4的影响见下表，

	例数	FT3(pmol/L)	FT4(pmol/L)
				空白组	10	2.31±0.11	13.77±2.26
模型组	10	5.81±0.32	21.83±3.29
				他巴唑组	10	3.12±0.26	16.81±0.99
基础方组	10	4.15±0.36	19.67±1.49
				混合用药组	10	2.67±0.57	15.08±1.41
皮下注射混合用药组	10	4.01±0.18	17.22±0.87

结果显示，与空白组比较，模型组FT3、FT4显著升高，有显著性差异(P<0.01)，说明造模成功。与模型组比较，各治疗组FT3、FT4均有不同程度的显著性差异(P<0.01或P<0.05)，显示各治疗组方案均显示出一定的疗效，其中他巴唑减半的混合用药组、皮下注射混合用药组与他巴唑组无明显差异(P>0.05)。

4结论。

基础方(马唐、平地木、梗通草、茖葱)无论口服或者局部外用均可以改善甲亢大鼠高代谢表现，增加甲亢大鼠体重，降低TT3、TT4、FT3、FT4水平，并提高TSH水平，也即基础方(马唐、平地木、梗通草、茖葱)具有治疗甲亢的药理学作用。

Claims (1)

1.一种治疗儿童甲亢的离子导入剂的制备方法，其特征在于，由以下步骤组成：

(1)将茖葱、蛤蚧、还筒子、海桐皮、赶风柴、火麻仁粗粉分别提取挥发油，并收集后混合备用，药渣留用；

(2)马唐、梗通草、红车轴草、平地木、丝瓜络、焦谷芽、铁蛾以及步骤一所得药渣混匀加5倍水量浸泡6小时后，煎煮2次，每次30min，合并煎液，静置；然后往煎液中加入3～4倍药液的95％的乙醇，60℃下保温静置15分钟，然后以3000rpm离心20分钟，取上清液，喷雾干燥，得出初料；

(3)将步骤1中所得挥发油喷入步骤2所得初料中，过100目筛，分装而成。