CN104398899A - 一种适用于更年期甲亢患者使用的离子透入剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种适用于更年期甲亢患者使用的离子透入剂，以解决更年期妇女甲亢的治疗问题。临床实验证明：本发明治疗更年期妇女甲亢具有疗效好和安全性较高的特点，可以减少治疗初期ATD的初始剂量，降低不良反应，值得临床应用、推广。

Description

一种适用于更年期甲亢患者使用的离子透入剂

技术领域

本发明涉及中药领域，具体涉及一种适用于更年期甲亢患者使用的离子透入剂。

背景技术

甲亢是甲状腺功能亢进的简称，是一种临床上很常见的内分泌疾病，以中青年女性多见，主要临床表现为多食、消瘦、畏热、多汗、心悸、激动等高代谢症候群。而更年期，又称围绝经期，则易发生更年期综合征（MPS），即妇女绝经前后出现性激素波动或减少所致的一系列以自主神经系统功能紊乱为主，伴有神经心理症状的一组症候群，表现为烦躁易怒、心情沮丧、潮热、多汗、胸闷、气短、心慌、血压升高等。

目前更年期甲亢的治疗仍然是以抗甲状腺药物治疗为首选，如他巴唑。而抗甲状腺药物治疗方案为先以初始剂量进行冲击，用药1～3个月后病情基本得到控制，心率降到80～90次/min后开始减量，如仍稳定，逐步减至维持量。如中度以下的甲亢患者他巴唑的初始剂量为30mg/d，维持量则为5～15mg/d，疗程一般12～18个月。

由于甲亢和更年期综合征有症状体征上的重叠，因此在初始用药时，更年期妇女植物神经敏感度高，症状混乱，往往掩盖了病情，导致抗甲状腺药物用量过大过久，产生不必要的副作用，严重时产生甲减。

如何降低治疗初期的抗甲状腺药物剂量，同时，又能够在1～3个月内控制甲亢病情，是目前更年期妇女甲亢治疗的核心突破点。

发明内容

本发明的技术任务是针对以上现有技术的不足，提供一种疗效肯定且副作用小的适用于更年期甲亢患者使用的离子透入剂。

本发明解决其技术问题的技术方案是：一种适用于更年期甲亢患者使用的离子透入剂，其特征在于由下列重量配比的原料药制备而成：马唐10~30份、平地木10~30份、梗通草3~10份、茖葱6~12份、兰香草6~9份、海桐皮6~12份、啤酒花10~30份、还筒子6~12份、蛤蚧6~9份、铁蛾1~5份。

本发明中药是由下述最佳重量份配比的原料制备而成的：马唐20份、平地木20份、梗通草6份、茖葱10份、兰香草8份、海桐皮10份、啤酒花20份、还筒子10份、蛤蚧8份、铁蛾3份。

其中所述的：马唐，为禾本科植物马唐Digitaria sanguinalis （L.） Scop.的全草。性味甘；寒。功可明目润肺。主目暗不明；肺热咳嗽。平地木，为紫金牛科植物平地木Ardisia japonica（Thunb.）Bl.的全株。性味辛；微苦，性平。归肺、肝经。功可化痰止咳；利湿；活血。梗通草，为豆科植物田皂角茎Aeschynomene indica L.的茎髓。性味苦、平。归肺、胃经。清热，利尿，通乳，明目。茖葱，为百合科植物茖葱Allium victorialis L.的鳞茎。归肺卫。功可散瘀；止血；解毒。兰香草，为马鞭草科兰香草属植物兰香草Caryopteris incana （Thunb.）Miq.全草或根。辛，温。功可疏风解表，祛痰止咳，散淤止痛。海桐皮，为豆科乔木刺桐Erythrina indica Lam.的树皮或根皮。性味苦，平。归肝、肾经。功可祛风湿，舒筋通络。啤酒花，为桑科葎草属植物啤酒花Humulus lupulus L.的未成熟绿色果穗。味苦；性微凉。归肝；胃经。功可健胃消食；利尿消肿；抗痨消炎。还筒子，为兰科植物天麻Gastrodia elata Bl.的果实。味甘；性寒。功可补虚定风。主眩晕；眼黑；头风头痛；少气失精；须发早白。蛤蚧，为壁虎科动物蛤蚧 Gekko gecko Linnaeus 的干燥体。性味咸，平。归肺、肾经。功可补肺益肾，纳气定喘，助阳益精。铁蛾，为打铁时因外层氧化而打落的细铁屑，或铁工厂锻铁时的副产品铁屑。主要成分为四氧化三铁（Fe3O4）。性味辛，平。功可平肝镇惊。赶风柴，为马鞭草科植物裸花紫珠Callicarpa nudiflora Hook. Et Arn.的带有嫩枝的叶。性味涩、微辛、苦、平。归心经。功可散瘀止血；解毒消肿。焦谷芽，为禾本科植物粟Setaria italica （L.） Beauv.的成熟果实经发芽干燥，照清炒法炒至焦褐色。性味甘，温。归脾、胃经。功可消食和中，健脾开胃。

组方原理：目前甲亢的治疗主要为对症治疗，西医治疗多为使用抗甲状腺药物（antithyroid drugs，ATD）治疗，他巴唑为首选。中医治疗多归入“瘿病”范畴。认为多与气郁痰结有关，治疗多有软坚消痰化瘀药物。单独对于更年期妇女期甲亢这一特殊分型而言：更年期心悸汗出症状与甲亢高代谢症状相混淆，干扰药物疗效，更年期上述症状与卫阳不固有关，肺卫首当其冲。因此，发明人结合临床实际和基础药理研究，总结出本发明中所述药物组方，可以有效地控制更年期妇女期甲亢症状，疗效好、副作用小。

与现有中医治疗方案组方相比较，本发明具有以下特点：

1、从肺卫入手：传统中医治疗甲亢多从心肝肾入手，治疗方向或从心肝火炽，或从阴虚内热，而发明人另辟蹊径，取马唐、平地木为君、梗通草、茖葱为臣，从肺卫入手进行治疗，其中所述的马唐临床多用于目暗不明、肺热咳嗽，但发明人临床经验总结，该药等比例与平地木配合形成药对，对于缓解甲亢症状和控制甲状腺素水平具有奇效，且该效果与剂量明显相关；而梗通草可以清肺卫虚热，小剂量茖葱可以散肺卫血毒又无动血之虞。四药共同配合，其对于甲亢的治疗效果已被动物实验所证实。

2、方中取兰香草芳香走窜，海桐皮通络，佐助君臣。

3、啤酒花中的β-酸具有较强的雌性激素样作用，实验证实，以子宫称重法测定，每克为15 000单位，相当于求偶素1.5mg，且β-酸可以透皮吸收。

4、更年期虚阳浮越，因此取蛤蚧补肺益肾，纳气定喘，助阳益精，且蛤蚧又非温热之品，无化热化燥的风险，尤其适合于更年期妇女甲亢使用。并佐助以还筒子沉重归纳之功效。

5、离子透入方式进行护理治疗，使用方便，可以消除患者对于更年期服药的焦虑感，依从性好，便于疗程的巩固，因此制备过程中加入铁蛾，铁蛾增加了药物中的金属离子浓度，有助于加速其他药物离子化过程。

具体实施方式

以下结合实际情况，对本发明的具体实施方式作详细说明。

实施例1，原料药重量配比：马唐20g、平地木20g、梗通草6g、茖葱10g、兰香草8g、海桐皮10g、啤酒花20g、还筒子10g、蛤蚧8g、铁蛾3g。

实施例1的制备方法是：将马唐、平地木、梗通草、兰香草、啤酒花、茖葱、蛤蚧、海桐皮、还筒子、铁蛾混合，温水浸泡2小时后煎煮，30分钟后取滤液，药渣加水继续煎煮20分钟后取滤液，两次滤液合并，分成两份早晚离子透入使用。

实施例2，原料药重量配比：马唐10份、平地木10份、梗通草10份、兰香草6份、啤酒花10份、茖葱6份、蛤蚧6份、海桐皮6份、还筒子6份、赶风柴1份、焦谷芽10份、铁蛾1份。

实施例3，原料药重量配比：马唐20份、平地木20份、梗通草6份、兰香草8份、啤酒花20份、茖葱10份、蛤蚧8份、海桐皮10份、还筒子10份、赶风柴2份、焦谷芽20份、铁蛾3份。

实施例4，原料药重量配比：马唐30份、平地木30份、梗通草3份、兰香草9份、啤酒花30份、茖葱12份、蛤蚧9份、海桐皮12份、还筒子12份、赶风柴5份、焦谷芽25份、铁蛾5份。

实施例2~4的中药可按下列方法制备而成： 

（1）将茖葱、兰香草、啤酒花、蛤蚧、还筒子、海桐皮、赶风柴粗粉分别以水蒸气蒸馏提取挥发油，并收集后混合备用，药渣留用；

（2）马唐、梗通草、平地木、焦谷芽、铁蛾以及步骤1中的药渣混匀加5倍水量60℃下浸泡6小时后，煎煮2次，每次30min，合并煎液，静置；然后往煎液中加入3~4倍药液的95%的乙醇，静置15分钟，然后以3000rpm离心20分钟，取上清液，喷雾干燥，得出初料；

（3）将步骤1中所得挥发油喷入步骤2所得初料中，过100目筛，分装而成。

使用时，将步骤4所得的细粉用生理盐水调成混悬液（生药量3~5g/ml），用纱布或其他吸水辅料浸取20ml放于甲状腺对应部位，外加通直流电的极板，使药物在电场作用下透过皮肤，完成离子透入。

为了降低铁蛾带来的局部刺激，优化方案中，制备过程中加入了焦谷芽、赶风柴。焦谷芽可以增加药液内淀粉浓度，缓冲刺激；而极小剂量赶风柴有增加皮肤通透性，减少局部药物刺激的作用。

上述药物的有效组合，互相协调，有效达到辅助治疗更年期妇女甲亢之目的，且副作用较少。上述结果为临床资料充分证明，有关资料如下。

1 对象与方法。

1.1 对象 。

1.1.1 病例选择：2011年5月~2014年5月诊断为甲亢的更年期妇女122例，其中更年期定义为：年龄>45岁且伴发有排除器质性疾病导致的月经紊乱>3周期，或自然绝经1年内。平均年龄为49.2±12.1岁，患者主要临床表现为突眼、食欲亢进以及心率失常、甲状腺肿大等。

1.1.2 诊断标准：参照《内科学》，①高代谢症状和体征；②TSH水平下降，FT4和（或）FT3水平升高。

1.1.3排除病例标准：①继发性甲亢、淡漠型甲亢；②合并心血管、脑血管、肝、肾和造血系统疾患及精神疾病患者；③有甲亢危象者；④甲状腺显著肿大压迫邻近器官者；⑤过敏体质者及多种药物过敏者；⑥各种甲状腺炎。

1.1.4分组：110例患者随机分为对照组41例、汤剂透入组40例和成剂透入组41例。三组患者治疗前在年龄、病情上比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法。

1.2.1治疗方法：

对照组中：对照组患者给予甲硫咪唑治疗（30mg /d，分2次口服）。用药1～3个月后病情基本得到控制，心率降到80～90次/min，血T3、T4亦降到正常时，甲硫咪唑可减量1/3～1/2。三个月为一疗程。

汤剂透入组中：给予甲硫咪唑治疗（15mg/d，分2次口服），并佐以实施例1中所述汤剂离子透入。甲硫咪唑减量标准同对照组。三个月为一疗程。

成剂透入组中：给予甲硫咪唑治疗（15mg/d，分2次口服），并佐以实施例3中所述离子透入剂。甲硫咪唑减量标准同对照组。三个月为一疗程。

具体离子透入方法为：选用698-1型点脉冲电疗机，混悬液剂量为生药量4g/ml，20ml每次，每日1次，电流强度 1~5毫安。

1.2.2观察指标：

①症状评分：眩晕、头痛、烦躁易怒、面目红赤或面部烘热、口苦而渴症状按无、轻、中、重、严重评为0，1，2，3和4分；耳鸣、五心烦热、失眠、心悸、肢麻、震颤和腰膝酸软等兼症由无到轻、中、重、严重评为0，1，2，3和4分。

②治疗前和治疗后3个月测定血清FT3、FT4、TSH。

1.2.3疗效判定标准：参照《中药新药治疗甲状腺机能亢进症的临床研究指导原则》制定以下标准。①临床控制：症状消失或症状总计分减至5分以下，血清FT3、FT4、TSH检查项目恢复正常；②显效：主要症状消失，或症状总计分减去1/2，血清FT3、FT4、TSH两项/以上正常；③有效：症状好转或症状总计分减去1/3，血清FT3、FT4、TSH一项恢复正常；④无效：症状、体征、实验室检查均无明显改善。

1.2.3 统计学分析：SPSS 16.0进行统计学分析。计量资料用t检验，计数资料用χ²检验。

2 结果。

2.1 三组治疗后3个月时甲硫咪唑减量情况：对照组中有36.59%（15/41）、汤剂透入组中有27.5%（11/40）、成剂透入组中有34.15%（14/41）患者在治疗3个月后冲击剂量降至原剂量的1/3或1/2。三组比较，汤剂透入组、成剂透入组和对照组的差异无统计学意义（P>0.05）。但原汤剂透入组、成剂透入组中他巴唑剂量仅为对照组的一半。

2.2治疗3个月后阶段疗效比较：3个月疗效比较见下表，

三组比较，临床治愈率、总有效率差异无统计学意义（P>0.05）。

2.4 三组不良反应记录：对照组中有14.63%（6/41）、汤剂透入组中有7.50%（3/40）、成剂透入组中有4.88%（2/41）患者出现粒细胞减少，但表现轻微，无需治疗，且他巴唑减量后恢复正常，差异均具有明显性（P<0.05）。汤剂透入组、成剂透入组未见明显局部皮肤不良反应。

3．结论。

本研究结果显示，使用本发明的汤剂透入组和成剂透入组与大剂量单纯甲硫咪唑治疗方案在减量时间、临床控制率和有效率方面比较，差异无统计学意义，但是汤剂透入组和成剂透入组中甲硫咪唑冲击用量为现有方案的半量，因此不良反应的发生率显著低于对照组，说明本发明在治疗更年期妇女甲亢方面拥有疗效与现行治疗方案相当，但不良反应较轻、安全性较高的优点。

基础药理学研究背景（动物实验）。

1、实验材料。

1.1 动物：SD大鼠60只，雌雄各半，体重（180±20）g。

1.2药物和试剂：

（1）基础方煎剂组方和制备方法：取马唐200g、平地木200g、梗通草60g、茖葱100g混合加水煎煮，30分钟后取滤液，药渣加水继续煎煮20分钟后取滤液，两次滤液合并，减压浓缩成清膏保存，使用前用生理盐水稀释，稀释后相当于0.56g生药/ml。煎剂的制备由济宁医学院提供；

（2）皮下注射混悬液组方和制备方法：取马唐200g、平地木200g、梗通草60g、茖葱100g混合加水煎煮，30分钟后取滤液，药渣加水继续煎煮20分钟后取滤液，两次滤液合并，减压浓缩，喷雾干燥成干浸膏粉，灭菌后分装无菌保存，使用前用生理盐水稀释，稀释后相当于0.56g生药/ml。皮下注射混悬液的制备由济宁医学院提供；

（3）甲状腺片由山东莱阳生物化学制药厂生产，产品批号：060417；

（4）他巴唑由北京北卫药业有限责任公司生产，产品批号：070302；

（5）TT3、TT4、FT3、FT4、TSH分析药盒，由北京市福瑞生物工程公司提供。

2方法。

2.1造模与分组：SD大鼠60只随机分为：空白组、模型组、他巴唑组、基础方组、混合用药组、皮下注射混合用药组，每组10只。除空白组外，其余五组依据甲状腺素片饲服法制备成甲亢大鼠模型，即每组采用甲状腺片按1.25mg／100g体重，以灌胃给药的方式4周造模。于实验开始前，测大鼠体重，实验过程中密切观察大鼠外观行为。

2.2给药方案：除空白组外，各组大鼠均按以下方案给药，每日1次，连续给药4周：

①模型组：以生理盐水1ml／100g灌胃给药。

②他巴唑组：以浓度为0.313mg／ml的他巴唑混悬液1ml／100g灌胃给药。

③基础方组：以每毫升含基础方生药0.56g的混悬液lml／100g灌胃给药。

④混合用药组：以每毫升含基础方生药0.56g、含他巴唑0.156mg的混悬液lml／100g灌胃给药。

⑤皮下注射混合用药组：以每毫升含他巴唑0.156mg的混悬液lml／100g灌胃给药 + 含基础方生药0.56g／ml的灭菌混悬液甲状腺处局部0.2ml／100g皮下注射。

2.3观测指标：治疗期间每天定期观察大鼠的精神反应、活动、饮食、皮毛、粪便等情况；所有大鼠治疗后测体重（测前禁食12h）。于治疗结束后第二天，所有大鼠采用摘眼球取血，滴入试管不抗凝，分离血清送检。TT3、TT4、FT3、FT4、TSH均采用放射免疫分析法测定。

2.4统计学方法：运用SPSS 16.0统计软件对实验数据进行统计学处理。所有计数资料均以均值±标准差描述，多组问均数比较用方差分析及q检验。

3 实验结果。

3.1大鼠一般情况的变化：造模期间空白组大鼠精神状况、活动情况、毛色光泽均未见异常。其余大鼠十天左右开始出现高代谢表现，治疗后模型组上述症状更加明显，其余各组均有不同程度改善。实验前各组大鼠体重无明显差异，实验后，模型组大鼠体重明显低于空白组（P<0.001），各治疗组大鼠体重与模型组相比均有显著性差异各治疗组大鼠体重与模型组相比均有显著性差异（P<0.01或P<0.05）。

3.2各组大鼠治疗后血清TT3、TT4、TSH测定结果见下表，

结果显示，与空白组比较，模型组TT3、TT4显著升高，有显著性差异(P<0.01)，TSH显著降低(P<0.01)，说明造模成功。与模型组比较，各治疗组TT3、TT4、TSH均有不同程度的显著性差异（P<0.01或P<0.05），显示各治疗组方案均显示出一定的疗效，其中混合用药组的差异最为明显，且混合用药组与其他三个治疗组之间的差异有统计学意义（P <0.05），而他巴唑减半的皮下注射混合用药组与他巴唑组无明显差异(P>0.05)。

3.3各组大鼠治疗后血清FT3、FT4的影响见下表，

结果显示，与空白组比较，模型组FT3、FT4显著升高，有显著性差异(P<0.01)，说明造模成功。与模型组比较，各治疗组FT3、FT4均有不同程度的显著性差异（P<0.01或P<0.05），显示各治疗组方案均显示出一定的疗效，其中他巴唑减半的混合用药组、皮下注射混合用药组与他巴唑组无明显差异(P>0.05)。

4 结论。

基础方（马唐、平地木、梗通草、茖葱）无论口服或者局部外用均可以改善甲亢大鼠高代谢表现，增加甲亢大鼠体重，降低TT3、TT4、FT3、FT4水平，并提高TSH水平，也即基础方（马唐、平地木、梗通草、茖葱）具有治疗甲亢的药理学作用。

Claims (2)

1.一种适用于更年期甲亢患者使用的离子透入剂，其特征在于由下列重量配比的原料药制备而成：马唐10~30份、平地木10~30份、梗通草3~10份、茖葱6~12份、兰香草6~9份、海桐皮6~12份、啤酒花10~30份、还筒子6~12份、蛤蚧6~9份、铁蛾1~5份。

2.根据权利要求1所述的一种治疗更年期妇女甲亢的药物，其特征在于由下列重量配比的原料药制备而成：马唐20份、平地木20份、梗通草6份、茖葱10份、兰香草8份、海桐皮10份、啤酒花20份、还筒子10份、蛤蚧8份、铁蛾3份。