CN104491846B - 一种复合交联医用几丁糖制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种复合交联医用几丁糖制剂及其制备方法，该制剂以羧甲基几丁质为基质通过交联剂1，4‑双缩水甘油醚进行交联，再与鱼鳔胶原溶液共混，经超滤、层析、真空干燥，然后按处方量加入磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氯化钠和注射用水，最后进行灌装得制剂。其中采用的羧甲基几丁质具有良好的水溶性，可有效地抑制纤维细胞生长。鱼鳔胶原经提纯得胶原肽，具有抗氧活性强，易于消化吸收和安全无毒作用，生物相容性好。通过选用低毒性双官能团交联羧甲基几丁质，仍保持原有的生物学特性，再与胶原肽进行适度的物理共混得到了物理性质良好的关节腔注射用复合交联医用几丁糖制剂。
Description
技术领域
本发明涉及医用材料技术领域，具体涉及一种复合交联医用几丁糖制剂及其制备方法，该制剂对外伤或退变性骨关节炎具有良好的治疗效果。
背景技术
关节软骨损伤修复一直是临床难题，采用传统的治疗方法疗效欠佳。利用复合交联医用几丁糖关节腔内注射能够明显促进关节软骨的修复。软骨组织工程学的诞生与发展，可能为关节软骨损伤修复这一难题的解决提供新的方法。复合交联医用几丁糖除能提供细胞生长所需要的三维支架外，还能够创造类似软骨基质环境，维持种子细胞新代谢和生长表型，是一种合适的生物载体材料。复合交联医用几丁糖是一种具有良好生物相容性、生物可降解性及生物学活性的医用高分子多糖类物质。保护关节软骨的机理在于几丁糖理化性质上与关节内氨基多糖相似，具有粘弹性、缓吸收性，而氨基多糖是软骨及软骨基质构成和代谢的基础。
复合交联医用几丁糖是用羧甲基几丁质与鱼鳔胶原混合制备而来。几丁糖是一种广泛存在于自然界天然高分子聚糖，一般从甲壳类动物如虾、蟹的外壳中提取制得，故又称甲壳质。如授权公告号为CN1132585C的中国专利公开了一种水溶性医用几丁糖制剂及制备方法，其中几丁糖是从甲壳动物如虾、蟹的外壳中提取得到的，该制剂中几丁质的水溶性极差，因而对应用受到很大限制。
发明内容
本发明针对现有技术中的不足之处，提供一种复合交联医用几丁糖制剂及其制备方法，该制备方法及利用该方法制备的制剂工艺简单，成本低，在临床上具有较好的应用前景。
本发明通过下述技术方案得以解决：
一种复合交联医用几丁糖制剂，该制剂以羧甲基几丁质为基质通过交联剂1，4-双缩水甘油醚进行交联，再与鱼鳔胶原溶液共混，经超滤、层析、真空干燥，然后按处方量加入磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氯化钠和注射用水，最后进行灌装得制剂。
进一步地，所述羧甲基几丁质分子量为100-200万Da，脱乙酰度为5-20％。
进一步地，羧甲基几丁质和鱼鳔胶原的重量比例为4/1-1/4。
发明还涉及一种复合交联医用几丁糖制剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)将羧甲基几丁质溶于注射用水中，充分搅拌，用碱性溶液调节pH为8～11，静置除去气泡，使最终羧甲基几丁质浓度为1.5-2.5％(w/v)；
(2)洗净大黄鱼鱼鳔，用捣碎机捣碎并搅拌均匀，按照料液比1g∶10～15ml加入Na2HPO4-NaH2PO4缓冲液，调节pH值6.5～7.5，于40～50摄氏度保温10～15min；按照鱼鳔湿重的1.5～10％加入中性蛋白酶酶解2-4H；将酶解液加热到90-95摄氏度灭活10-15分钟，4500～5000r/min离心15-20分钟，取上清液依次经超滤和层析，得到胶原肽；将所述胶原肽溶于热的注射用水中，充分搅拌，静置除去气泡，最终制得浓度为10-20％(m/v)的鱼鳔胶原溶液；
(3)将步骤(1)中羧甲基几丁质溶液与交联剂双缩水甘油醚混合除去气泡，放入烘干箱中，进行交联反应6～24小时；
(4)将步骤(2)中制得的鱼鳔胶原溶液按比例加到步骤(3)中交联好的的羧甲基几丁质溶液中，充分搅拌，静置除去气泡；
(5)将步骤(4)中混合液离心机离心去除气泡，然后依次超滤和层析，并进行真空干燥，最后按处方量加入磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氯化钠和注射用水，灌装得成品合交联医用几丁糖制剂。
进一步地，步骤(1)中碱性溶液为NaOH溶液或KOH溶液。
进一步地，步骤(3)中羧甲基几丁质溶液与交联剂双缩水甘油醚的混合比例为100/1-100/4(m/m)。
进一步地，步骤(4)中鱼鳔胶原溶液按照胶原肽/羧甲基几丁质＝1/1-2/1(m/m)的比例进行添加。
本发明采用的羧甲基几丁质具有良好的水溶性，经研究表明可有效地抑制纤维细胞生长，具有广谱的抑菌作用和聚糖类网络结构，抑制疤痕形成和保护关节软骨等生理功能，羧甲基几丁质经过近20年的临床使用，证明安全有效。鱼鳔胶原经提纯得胶原肽，具有抗氧活性强，易于消化吸收和安全无毒作用，生物相容性好。通过选用低毒性双官能团交联羧甲基几丁质，仍保持原有的生物学特性，再与胶原肽进行适度的物理共混得到了物理性质良好的关节腔注射用复合交联医用几丁糖。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，对本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于所描述的本发明的实施例，本领域普通技术人员在无需创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：
一、制备复合医用几丁糖原始溶液：
a.将羧甲基几丁质溶于注射用水中，充分搅拌，用NaOH溶液调节pH为9，静置除去气泡，使最终羧甲基几丁质浓度为2.5％(w/v)；其中羧甲基几丁质，分子量为100-200万Da，脱乙酰度为5％。
b.鱼鳔胶原溶液配制：洗净大黄鱼鱼鳔，用捣碎机捣碎并搅拌均匀，按照料液比1g∶10ml加入Na2HPO4-NaH2PO4缓冲液，调节pH值6.5，于40摄氏度保温10min；按照鱼鳔湿重的1.5％加入中性蛋白酶解2H；将酶解液加热到90摄氏度灭活10分钟，4500r/min离心20分钟，取上清液依次经超滤和层析，得到胶原肽；将胶原肽溶于热的注射用水中，充分搅拌，静置除去气泡，制得鱼鳔胶原溶液浓度为10％(m/v)。
c.将羧甲基几丁质溶液与交联剂1，4-双缩水甘醚按100/4(m/m)的比例混合均匀后，充分搅拌，静置除去气泡，放入烘箱里，进行交联反应20小时。
d.将鱼鳔胶原溶液按比例加入交联好的羧甲基几丁质溶液中(胶原肽/羧甲基几丁质＝2/1，m/m)，充分搅拌，静置除去气泡。
二、复合交联医用几丁糖制备：
a.将复合溶液混合，离心去除气泡；
b.将溶液依次超滤和层析，进行真空干燥，然后按处方量加入磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氯化钠和注射用水，最后进行灌装得成品。
实施例2：
一、制备复合医用几丁糖原始溶液配制：
a.将羧甲基几丁质溶于注射用水中，充分搅拌，用NaOH溶液调节pH为10，静置除去气泡，使最终羧甲基几丁质浓度为2.0％(w/v)；其中羧甲基几丁质，分子量为100-200万Da，脱乙酰度为20％。
b.鱼鳔胶原溶液配制：洗净大黄鱼鱼鳔，用捣碎机捣碎并搅拌均匀，按照料液比1g∶15ml加入Na2HPO4-NaH2PO4缓冲液，调节PH值7.5，于50摄氏度保温15min；按照鱼鳔湿重的10％加入中性蛋白酶解4H；将酶解液加热到95摄氏度灭活15分钟，5000r/min离心15分钟，取上清液依次经超滤和层析，得到胶原肽；将胶原肽溶于热的注射用水中，充分搅拌，静置除去气泡，最终制备鱼鳔胶原溶液浓度为10％(m/v)。
c.将羧甲基几丁质溶液与交联剂1，4-双缩水甘醚按100/4(m/m)的比例混合均匀后，充分搅拌，静置除去气泡，放入烘箱里，进行交联反应18小时。
d.将鱼鳔胶原溶液按比例加入交联好的羧甲基几丁质溶液中(胶原肽/羧甲基几丁质＝1/1，m/m)，充分搅拌，静置除去气泡。
二、复合交联医用几丁糖制备：
a.将复合溶液混合，离心去除气泡；
b.将溶液依次超滤和层析，进行真空干燥，然后按处方量加入磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氯化钠和注射用水，最后进行灌装得成品。
实施例3：
一、制备复合医用几丁糖原始溶液配制：
a.将羧甲基几丁质溶于注射用水中，充分搅拌，用NaOH溶液调节pH为10，静置除去气泡，使最终羧甲基几丁质浓度为2.5％(w/v)；其中羧甲基几丁质，分子量为100-200万Da，脱乙酰度为5％。
b.鱼鳔胶原溶液配制：洗净大黄鱼鱼鳔，用捣碎机捣碎并搅拌均匀，按照料液比1g∶12ml加入Na2HPO4-NaH2PO4缓冲液，调节pH值7.0，于45摄氏度保温12min；按照鱼鳔湿重的6％加入中性蛋白酶解3H；将酶解液加热到92摄氏度灭活12分钟，4800r/min离心18分钟，取上清液依次经超滤和层析，得到胶原肽。将胶原肽溶于热的注射用水中，充分搅拌，静置除去气泡，最终制备鱼鳔胶原溶液浓度为15％(m/v)。
c.将羧甲基几丁质溶液与交联剂1，4-双缩水甘醚按100/2(m/m)的比例混合均匀后，充分搅拌，静置除去气泡，放入烘箱里，进行交联反应18小时。
d.将鱼鳔胶原溶液按比例加入交联好的羧甲基几丁质溶液中(胶原肽/羧甲基几丁质＝2/1，m/m)，充分搅拌，静置除去气泡。
二、复合交联医用几丁糖制备：
a.将复合溶液混合，离心去除气泡；
b.将溶液依次超滤和层析，进行真空干燥，然后按处方量加入磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氯化钠和注射用水，最后进行灌装得成品。
实施例4：
一、制备复合医用几丁糖原始溶液配制：
a.将羧甲基几丁质溶于注射用水中，充分搅拌，用NaOH溶液调节pH为9，静置除去气泡，使最终羧甲基几丁质浓度为1.5％(w/v)；其中羧甲基几丁质，分子量为100-200万Da，脱乙酰度为15％。
b.鱼鳔胶原溶液配制：洗净大黄鱼鱼鳔，用捣碎机捣碎并搅拌均匀，按照料液比1g∶11ml加入Na2HPO4-NaH2PO4缓冲液，调节pH值7.5，于40～50摄氏度保温13min；按照鱼鳔湿重的10～1.5％加入中性蛋白酶解2-4H；将酶解液加热到90-95摄氏度灭活10-15分钟，4500～5000r/min离心15-20分钟，取上清液依次经超滤和层析，得到胶原肽。将胶原肽溶于热的注射用水中，充分搅拌，静置除去气泡，最终制备鱼鳔胶原溶液浓度为10％(m/v)。
c.将羧甲基几丁质溶液与交联剂1，4-双缩水甘醚按100/4(m/m)的比例混合均匀后，充分搅拌，静置除去气泡，放入烘箱里，进行交联反应18小时。
d.将鱼鳔胶原溶液按比例加入交联好的羧甲基几丁质溶液中(胶原肽/羧甲基几丁质＝2/1，m/m)，充分搅拌，静置除去气泡。
二、复合交联医用几丁糖制备：
a.将复合溶液混合，离心去除气泡；
b.将溶液依次超滤和层析，进行真空干燥，然后按处方量加入磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氯化钠和注射用水，最后进行灌装得成品。
实施例5：
一、制备复合医用几丁糖原始溶液配制：
a.将羧甲基几丁质溶于注射用水中，充分搅拌，用NaOH溶液调节pH为10，静置除去气泡，使最终羧甲基几丁质浓度为1.5％(w/v)；其中羧甲基几丁质，分子量为100-200万Da，脱乙酰度为20％。
b.鱼鳔胶原溶液配制：洗净大黄鱼鱼鳔，用捣碎机捣碎并搅拌均匀，按照料液比1g∶10～15ml加入Na2HPO4-NaH2PO4缓冲液，调节pH值6.5～7.5，于40～50摄氏度保温10～15min；按照鱼鳔湿重的10～1.5％加入中性蛋白酶解2-4H；将酶解液加热到90-95摄氏度灭活10-15分钟，4500～5000r/min离心15-20分钟，取上清液依次经超滤和层析，得到胶原肽。将胶原肽溶于热的注射用水中，充分搅拌，静置除去气泡，最终制备鱼鳔胶原溶液浓度为10％(m/v)。
c.将羧甲基几丁质溶液与交联剂1，4-双缩水甘醚按100/1(m/m)的比例混合均匀后，充分搅拌，静置除去气泡，放入烘箱里，进行交联反应18小时。
d.将鱼鳔胶原溶液按比例加入交联好的羧甲基几丁质溶液中(胶原肽/羧甲基几丁质＝2/1，m/m)，充分搅拌，静置除去气泡。
二、复合交联医用几丁糖制备：
a.将复合溶液混合，离心去除气泡；
b.将溶液依次超滤和层析，进行真空干燥，然后按处方量加入磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氯化钠和注射用水，最后进行灌装得成品。
实施例6：
一、制备复合医用几丁糖原始溶液配制：
a.将羧甲基几丁质溶于注射用水中，充分搅拌，用KOH溶液调节pH为9，静置除去气泡，使最终羧甲基几丁质浓度为1.5％(w/v)；其中羧甲基几丁质，分子量为100-200万Da，脱乙酰度为15％。
b.鱼鳔胶原溶液配制：洗净大黄鱼鱼鳔，用捣碎机捣碎并搅拌均匀，按照料液比1g∶10～15ml加入Na2HPO4-NaH2PO4缓冲液，调节pH值6.5～7.5，于40～50摄氏度保温10～15min；按照鱼鳔湿重的10～1.5％加入中性蛋白酶解2-4H；将酶解液加热到90-95摄氏度灭活10-15分钟，4500～5000r/min离心15-20分钟，取上清液依次经超滤和层析，得到胶原肽。将胶原肽溶于热的注射用水中，充分搅拌，静置除去气泡，最终制备鱼鳔胶原溶液浓度为15％(m/v)。
c.将羧甲基几丁质溶液与交联剂1，4-双缩水甘醚按100/3(m/m)的比例混合均匀后，充分搅拌，静置除去气泡，放入烘箱里，进行交联反应18小时。
d.将鱼鳔胶原溶液按比例加入交联好的羧甲基几丁质溶液中(胶原肽/羧甲基几丁质＝1/1，m/m)，充分搅拌，静置除去气泡。
二、复合交联医用几丁糖制备：
a.将复合溶液混合，离心去除气泡；
b.将溶液依次超滤和层析，进行真空干燥，然后按处方量加入磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氯化钠和注射用水，最后进行灌装得成品。
实施例7：
一、制备复合医用几丁糖原始溶液配制：
a.将羧甲基几丁质溶于注射用水中，充分搅拌，用NaOH溶液调节pH为10，静置除去气泡，使最终羧甲基几丁质浓度为1.5％(w/v)；其中羧甲基几丁质，分子量为100-200万Da，脱乙酰度为10％。
b.鱼鳔胶原溶液配制：洗净大黄鱼鱼鳔，用捣碎机捣碎并搅拌均匀，按照料液比1g∶10～15ml加入Na2HPO4-NaH2PO4缓冲液，调节pH值6.5，于40～50摄氏度保温10～15min；按照鱼鳔湿重的10～1.5％加入中性蛋白酶解2-4H；将酶解液加热到90-95摄氏度灭活10-15分钟，4500～5000r/min离心15-20分钟，取上清液依次经超滤和层析，得到胶原肽。将胶原肽溶于热的注射用水中，充分搅拌，静置除去气泡，最终制备鱼鳔胶原溶液浓度为15％(m/v)。
c.将羧甲基几丁质溶液与交联剂1，4-双缩水甘醚按100/2(m/m)的比例混合均匀后，充分搅拌，静置除去气泡，放入烘箱里，进行交联反应20小时。
d.将鱼鳔胶原溶液按比例加入交联好的羧甲基几丁质溶液中(胶原肽/羧甲基几丁质＝3/2，m/m)，充分搅拌，静置除去气泡。
二、复合交联医用几丁糖制备：
a.将复合溶液混合，离心去除气泡；
b.将溶液依次超滤和层析，进行真空干燥，然后按处方量加入磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氯化钠和注射用水，最后进行灌装得成品。
实施例8：
一、制备复合医用几丁糖原始溶液配制：
a.将羧甲基几丁质溶于注射用水中，充分搅拌，用KOH溶液调节pH为11，静置除去气泡，使最终羧甲基几丁质浓度为2.0％(w/v)；其中羧甲基几丁质，分子量为100-200万Da，脱乙酰度为5％。
b.鱼鳔胶原溶液配制：洗净大黄鱼鱼鳔，用捣碎机捣碎并搅拌均匀，按照料液比1g∶10～15ml加入Na2HPO4-NaH2PO4缓冲液，调节pH值6.5～7.5，于40～50摄氏度保温10～15min；按照鱼鳔湿重的10～1.5％加入中性蛋白酶解2-4H；将酶解液加热到90-95摄氏度灭活10-15分钟，4500～5000r/min离心15-20分钟，取上清液依次经超滤和层析，得到胶原肽。将胶原肽溶于热的注射用水中，充分搅拌，静置除去气泡，最终制备鱼鳔胶原溶液浓度为10％(m/v)。
c.将羧甲基几丁质溶液与交联剂1，4-双缩水甘醚按100/4(m/m)的比例混合均匀后，充分搅拌，静置除去气泡，放入烘箱里，进行交联反应18小时。
d.将鱼鳔胶原溶液按比例加入交联好的羧甲基几丁质溶液中(胶原肽/羧甲基几丁质＝3/2，m/m)，充分搅拌，静置除去气泡。
二、复合交联医用几丁糖制备：
a.将复合溶液混合，离心去除气泡；
b.将溶液依次超滤和层析，进行真空干燥，然后按处方量加入磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氯化钠和注射用水，最后进行灌装得成品。
实施例9：
复合交联医用几丁糖制剂关节腔注射对兔关节软骨退变临床研究
方法：18只大白兔行右膝关节前交韧带切断术建立骨关节炎(OA)动物模型。术后将动物随机分为2组，每组9只，实验组进行2％几丁糖0.3ml关节腔注射，每2个周1次，对照组同一时间给予生理盐水0.3ml关节腔注射。第8周处死动物，比较两组兔股骨关节软骨的大体改变。用生化方法测定软骨基质蛋白多糖的变化，并且免疫组化方法对比两组的基质金属蛋白酶-1(MMP-1)的表达情况。
结果：实验组动物软骨退变程度轻于对照组(P 0.05)，氨基葡聚糖总量明显高于对照组(P 0.01)，硫酸软骨素/硫酸角质素比值低于对照组(P 0.05)，MMP-1的表达亦明显低于对照组(P 0.01)，结论：医用几丁糖能预防OA软骨退变，具有软骨保护作用。
最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
Claims (2)
1.一种复合交联医用几丁糖制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将羧甲基几丁质溶于注射用水中，充分搅拌，用碱性溶液调节pH为8～11，静置除去气泡，使最终羧甲基几丁质浓度为1.5-2.5％w/v；
(2)洗净大黄鱼鱼鳔，用捣碎机捣碎并搅拌均匀，按照料液比1g∶10～15ml加入Na2HPO4-NaH2PO4缓冲液，调节pH值6.5～7.5，于40～50摄氏度保温10～15min；按照鱼鳔湿重的1.5～10％加入中性蛋白酶酶解2-4H；将酶解液加热到90-95摄氏度灭活10-15分钟，4500～5000r/min离心15-20分钟，取上清液依次经超滤和层析，得到胶原肽；将所述胶原肽溶于热的注射用水中，充分搅拌，静置除去气泡，最终制得浓度为10-20％m/v的鱼鳔胶原溶液；
(3)将步骤(1)中羧甲基几丁质溶液与交联剂双缩水甘油醚混合除去气泡，放入烘干箱中，进行交联反应6～24小时；羧甲基几丁质溶液与交联剂双缩水甘油醚的混合比例为100/1-100/4m/m；
(4)将步骤(2)中制得的鱼鳔胶原溶液按比例加到步骤(3)中交联好的的羧甲基几丁质溶液中，充分搅拌，静置除去气泡；鱼鳔胶原溶液按照胶原肽/羧甲基几丁质＝1/1-2/1m/m的比例进行添加；
(5)将步骤(4)中混合液离心机离心去除气泡，然后依次超滤和层析，并进行真空干燥，最后按处方量加入磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氯化钠和注射用水，灌装得成品合交联医用几丁糖制剂。
2.根据权利要求1所述的复合交联医用几丁糖制剂的制备方法，其特征在于：步骤(1)中碱性溶液为NaOH溶液或KOH溶液。
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Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| Application of chitosan-based polysaccharide biomaterials in cartilage tissue engineering: a review;J.-K. Francis Suh,et al;《Biomaterials》;20001231;第21卷;2589-2598 * |
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN104491846A (zh) | 2015-04-08 |
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