CN104491140B - 一种治疗动物病毒性发热疾病的药物液体制剂及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种中兽药及其制备方法，具体涉及一种治疗动物病毒性发热疾病的药物液体制剂及制备方法。所述药物液体制剂由以下原料药材制备而成，所述原料药材按重量份数计为：黄芩80‑150份，生地80‑150份，石膏100‑200份，丹皮80‑150份，苍术80‑150份，黄柏80‑150份、栀子80‑150份，大黄80‑150份。本申请所述治疗动物病毒性发热疾病的药物液体制剂的制备方法所得的中兽药液体制剂质量稳定，不易出现长时间储藏而出现的沉淀。
Description
技术领域
本发明涉及一种中兽药及其制备方法，具体涉及一种治疗动物病毒性发热疾病的药物液体制剂及制备方法。
背景技术
随着我国畜牧养殖业的快速发展，农村散养模式逐步退出，规模化、集约化养殖趋势在不断加剧，但随着这种规模养殖程度的提高，猪场病毒性疾病的感染也成为了造成养猪业损失的首要问题，尤其2006年，在我国20多个省市爆发了以发热、呼吸道症状为主的病毒性疾病的大流行，给养殖业造成了巨大损失，到目前为止，这些病毒性引起的发热性疾病已成为目前我国养殖场频发的主要疫病之一，研究表明，本类疾病的发生率已占猪场总发病率的50%以上，其死亡率高达60-100%，给养殖业造成了巨大的损失，因此，预防和治疗本类疾病的药物市场需求巨大，成为目前本行业研究开发的重点方向之一。而针对本类疾病的治疗，目前主要采用疫苗和化学类药物，但疫苗由于其本身的品质和该类疾病自身的特性，临床使用效果不显著，而化学类药物临床使用副作用大、且残留问题严重、疗效不显著等问题突出。因此亟待开发治疗该类疾病的中兽药产品，其市场应用前景广阔，产品实现产业化后，将大大促进中兽药产品和产业发展，保障畜禽健康养殖。 但目前市售的中兽药产品为口服液制剂，存在长时间储藏出现有较多沉淀，从而影响质量品质和临床效果。
发明内容
有鉴于此，本申请提供一种治疗动物病毒性发热疾病的药物液体制剂及其制备方法。该制备方法所得的中兽药液体制剂质量稳定，不易出现长时间储藏而出现的沉淀。
为解决以上技术问题，本发明提供以下四个方面的技术方案：
第一方面，提供一种治疗动物病毒性发热疾病的药物液体制剂，所述药物液体制剂由以下原料药材制备而成，所述原料药材按重量份数计为：黄芩80-150份，生地80-150份，石膏100-200份，丹皮80-150份，苍术80-150份，黄柏80-150份、栀子80-150份，大黄80-150份。
第二方面，提供一种前述治疗动物病毒性发热疾病的药物液体制剂的制备方法，分别制取苍术蒸馏液和黄芩提取液，其余药材共同制取混合提取液后先与黄芩提取液混合过滤，所得滤液再与苍术蒸馏液混合制得治疗动物病毒性发热疾病的药物液体制剂。
优选的，所述制备方法按以下制备步骤制取：
a、取苍术粉粹至80-100目，加入酵母菌液5-10mL，混匀，密闭放置于24-28℃环境中7-10天后，蒸馏提取2次，每次3-5h，收集提取液，按提取液比例加入二甲基乙酰胺，使其含量为10-30%，搅拌溶解得苍术蒸馏液；
b、取黄芩微粉粹至300-500目，加入酵母菌液5-10mL，密闭放置于24-28℃环境中7-10天后，加水煎煮三次，合并煎液并过滤得滤液，所得滤液浓缩后在80℃时加入1.5-2.5mol/L盐酸溶液适量调pH值至1.0~2.0，保温2小时，静置12小时，过滤，沉淀加3~4倍量水，用35-45%的氢氧化钠溶液调pH值至6.0~6.5得黄芩提取液；
c、取剩余6味原料药材，微粉粹至300-500目，加入酵母菌液40-50mL，密闭放置于24-28℃环境中7-10天，取出后加入20-40倍水量煎煮三次，合并煎液并过滤得第一滤液，所得第一滤液调节pH值至6.0~6.5，与b步骤所得黄芩提取液合并，过滤得第二滤液，第二滤液减压浓缩至600-800mL后再次过滤得第三滤液，所得第三滤液与a步骤所得苍术蒸馏液合并，搅拌均匀，调节pH值至5.0~7.0，加入蒸馏水定容至1000mL，得治疗动物病毒性发热疾病的药物液体制剂。
优选的，所述a步骤中按提取液重量的10%-15%比例加入20%二甲基乙酰胺，搅拌溶解得苍术蒸馏液。
优选的，所述b步骤中加水煎煮三次，第一次2小时，第二、三次各1小时，合并煎液并过滤得滤液，所得滤液浓缩后在80℃时加入1.5-2.5mol/L盐酸溶液适量调pH值至1.0~2.0。
优选的，所述b步骤中合并煎液并过滤得滤液，所得滤液浓缩后在80℃时加入2mol/L盐酸溶液适量调pH值至1.0~2.0。
优选的，所述b步骤中沉淀加3~4倍量水，用40%的氢氧化钠溶液调pH值至6.0~6.5得黄芩提取液。
优选的，所述c步骤中取剩余6味原料药材，微粉粹至300-500目，加入酵母菌液40-50mL，密闭放置于24-28℃环境中7-10天，取出后加入30倍水量煎煮三次，每次2小时，合并煎液并过滤得第一滤液。
优选的，所述c步骤中所得第一滤液调节pH值至6.0~6.5，与b步骤所得黄芩提取液合并，过滤得澄明液体，经6000-8000道尔顿反渗透膜超滤得第二滤液。
优选的，所述发热性疾病为蓝耳病。
本申请与现有技术相比，其详细说明如下：本申请采用特定的原料药材以及特定的制备方法，所述原料药材按重量份数计为：黄芩80-150份，生地80-150份，石膏100-200份，丹皮80-150份，苍术80-150份，黄柏80-150份、栀子80-150份，大黄80-150份；所述制备方法按以下制备步骤制取：
a、取苍术粉粹至80-100目，加入酵母菌液5-10mL，混匀，密闭放置于24-28℃环境中7-10天后，蒸馏提取2次，每次3-5h，收集提取液，按提取液比例加入二甲基乙酰胺，使其含量为10-30%，搅拌溶解得苍术蒸馏液；
b、取黄芩微粉粹至300-500目，加入酵母菌液5-10mL，密闭放置于24-28℃环境中7-10天后，加水煎煮三次，合并煎液并过滤得滤液，所得滤液浓缩后在80℃时加入1.5-2.5mol/L盐酸溶液适量调pH值至1.0~2.0，保温2小时，静置12小时，过滤，沉淀加3~4倍量水，用35-45%的氢氧化钠溶液调pH值至6.0~6.5得黄芩提取液；
c、取剩余6味原料药材，微粉粹至300-500目，加入酵母菌液40-50mL，密闭放置于24-28℃环境中7-10天，取出后加入20-40倍水量煎煮三次，合并煎液并过滤得第一滤液，所得第一滤液调节pH值至6.0~6.5，与b步骤所得黄芩提取液合并，过滤得第二滤液减压浓缩至600-800mL后再次过滤得第三滤液，所得第三滤液与a步骤所得苍术蒸馏液合并，搅拌均匀，调节pH值至5.0~7.0，加入蒸馏水定容至1000mL，得治疗动物病毒性发热疾病的药物液体制剂。
本申请采用上述特定制备方法后，制备所得的治疗动物病毒性发热疾病的药物液体制剂可以在常温下保存2年，液体澄明，无杂质，稳定性高，临床效果好。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。
本申请所述治疗动物病毒性发热疾病的药物液体制剂的制备方法为：
由以下原料药材制成，原料药材按重量份数计为：黄芩80-150份，生地80-150份，石膏100-200份，丹皮80-150份，苍术80-150份，黄柏80-150份、栀子80-150份，大黄80-150份；上述原料药材按以下制备步骤制取：
a、取苍术粉粹至80-100目，加入酵母菌液5-10mL，混匀，密闭放置于24-28℃环境中7-10天后，蒸馏提取2次，每次3-5h，收集提取液，按提取液重量比例加入二甲基乙酰胺，使其含量为10-30%，搅拌溶解得苍术蒸馏液；
b、取黄芩微粉粹至300-500目，加入酵母菌液5-10mL，密闭放置于24-28℃环境中7-10天后，加水煎煮三次，第一次2小时，第二、三次各1小时，合并煎液并过滤得滤液，所得滤液浓缩后在80℃时加入1.5-2.5mol/L盐酸溶液适量调pH值至1.0~2.0，保温2小时，静置12小时，过滤，沉淀加3~4倍量水，用35-45%的氢氧化钠溶液调pH值至6.0~6.5得黄芩提取液；
c、取剩余6味原料药材，微粉粹至300-500目，加入酵母菌液40-50mL，密闭放置于24-28℃环境中7-10天，取出后加入20-40倍水量煎煮三次，每次2小时，合并煎液并过滤得第一滤液，所得第一滤液调节pH值至6.0~6.5，与b步骤所得黄芩提取液合并，过滤得澄明液体，经6000-8000道尔顿反渗透膜超滤得第二滤液，所得第二滤液，第二滤液减压浓缩至600-800mL后再次过滤得第三滤液，所得第三滤液与a步骤所得苍术蒸馏液合并，搅拌均匀，调节pH值至5.0~7.0，加入蒸馏水定容至1000mL，得治疗动物病毒性发热疾病的药物液体制剂。
本申请采用本申请以下特定实施例1-实施例3作为后续临床试验检测方案。
实施例1：处方：黄芩80-150g，生地80-150g，石膏100-200g，丹皮80-150g，苍术80-150g，黄柏80-150g、栀子80-150g，大黄80-150g。
a、取苍术粉粹至80-100目，加入酵母菌液5-10mL，混匀，密闭放置于24-28℃环境中7-10天后，蒸馏提取2次，每次3-5h，收集提取液，按提取液重量比例加入二甲基乙酰胺，使其含量为10%，搅拌溶解得苍术蒸馏液；
b、取黄芩微粉粹至300-500目，加入酵母菌液5-10mL，密闭放置于24-28℃环境中7-10天后，加水煎煮三次，第一次2小时，第二、三次各1小时，合并煎液并过滤得滤液，所得滤液浓缩后在80℃时加入1.5mol/L盐酸溶液适量调pH值至1.0~2.0，保温2小时，静置12小时，过滤，沉淀加3~4倍量水，用35%的氢氧化钠溶液调pH值至6.0~6.5得黄芩提取液；
c、取剩余6味原料药材，微粉粹至300-500目，加入酵母菌液40-50mL，密闭放置于24-28℃环境中7-10天，取出后加入20倍水量煎煮三次，每次2小时，合并煎液并过滤得第一滤液，所得第一滤液调节pH值至6.0~6.5，与b步骤所得黄芩提取液合并，过滤得澄明液体，经6000-8000道尔顿反渗透膜超滤得第二滤液，所得第二滤液，第二滤液减压浓缩至600-800mL后再次过滤得第三滤液，所得第三滤液与a步骤所得苍术蒸馏液合并，搅拌均匀，调节pH值至5.0~7.0，加入蒸馏水定容至至1000mL，得治疗动物病毒性发热疾病的药物液体制剂。
实施例2：处方：黄芩80-150g，生地80-150g，石膏100-200g，丹皮80-150g，苍术80-150g，黄柏80-150g、栀子80-150g，大黄80-150g。
a、取苍术粉粹至80-100目，加入酵母菌液5-10mL，混匀，密闭放置于24-28℃环境中7-10天后，蒸馏提取2次，每次3-5h，收集提取液，按提取液重量比例加入二甲基乙酰胺，使其含量为30%，搅拌溶解得苍术蒸馏液；
b、取黄芩微粉粹至300-500目，加入酵母菌液5-10mL，密闭放置于24-28℃环境中7-10天后，加水煎煮三次，第一次2小时，第二、三次各1小时，合并煎液并过滤得滤液，所得滤液浓缩后在80℃时加入2.5mol/L盐酸溶液适量调pH值至1.0~2.0，保温2小时，静置12小时，过滤，沉淀加3~4倍量水，用45%的氢氧化钠溶液调pH值至6.0~6.5得黄芩提取液；
c、取剩余6味原料药材，微粉粹至300-500目，加入酵母菌液40-50mL，密闭放置于24-28℃环境中7-10天，取出后加入40倍水量煎煮三次，每次2小时，合并煎液并过滤得第一滤液，所得第一滤液调节pH值至6.0~6.5，与b步骤所得黄芩提取液合并，过滤得澄明液体，经6000-8000道尔顿反渗透膜超滤得第二滤液，所得第二滤液，第二滤液减压浓缩至600-800mL后再次过滤得第三滤液，所得第三滤液与a步骤所得苍术蒸馏液合并，搅拌均匀，调节pH值至5.0~7.0，加入蒸馏水定容至1000mL，得治疗动物病毒性发热疾病的药物液体制剂。
实施例3：处方：黄芩80-150g，生地80-150g，石膏100-200g，丹皮80-150g，苍术80-150g，黄柏80-150g、栀子80-150g，大黄80-150g。
a、取苍术粉粹至80-100目，加入酵母菌液5-10mL，混匀，密闭放置于24-28℃环境中7-10天后，蒸馏提取2次，每次3-5h，收集提取液，按提取液重量比例加入二甲基乙酰胺，使其含量为20%，搅拌溶解得苍术蒸馏液；
b、取黄芩微粉粹至300-500目，加入酵母菌液5-10mL，密闭放置于24-28℃环境中7-10天后，加水煎煮三次，第一次2小时，第二、三次各1小时，合并煎液并过滤得滤液，所得滤液浓缩后在80℃时加入2.0mol/L盐酸溶液适量调pH值至1.0~2.0，保温2小时，静置12小时，过滤，沉淀加3~4倍量水，用40%的氢氧化钠溶液调pH值至6.0~6.5得黄芩提取液；
c、取剩余6味原料药材，微粉粹至300-500目，加入酵母菌液40-50mL，密闭放置于24-28℃环境中7-10天，取出后加入30倍水量煎煮三次，每次2小时，合并煎液并过滤得第一滤液，所得第一滤液调节pH值至6.0~6.5，与b步骤所得黄芩提取液合并，过滤得澄明液体，经6000-8000道尔顿反渗透膜超滤得第二滤液，所得第二滤液，第二滤液减压浓缩至600-800mL后再次过滤得第三滤液，所得第三滤液与a步骤所得苍术蒸馏液合并，搅拌均匀，调节pH值至5.0~7.0，加入蒸馏水定容至1000mL，得治疗动物病毒性发热疾病的药物液体制剂。
药物制剂稳定性试验及临床试验
1实验药品制备
A制剂的制备：取苍术150g加8倍水量，浸泡0.5小时，提取挥发油8小时，收集挥发油，备用，药渣与处方中的剩余7味药材（石膏150g，其余各100g），加水10倍量煎煮三次，每次2小时，合并煎液，滤过，浓缩，冷藏24小时，高速离心。煮沸10分钟，冷藏24小时，高速离心，搅拌下加入聚三梨醇酯80与苍术提取液混合，加入3g山梨酸钾，加水至1000mL，调节pH值为5.5，滤过，灌装，灭菌即得。
B制剂制备：分别为实施例1、实施例2、实施例3所制备的治疗动物病毒性发热疾病的药物液体制剂，编号分别为B1、B2、B3制剂。
2实验方法
2.1 药物制剂的稳定性试验
分别将A制剂、B1、B2、B3制剂的样品，在成品包装条件下，置温度 25℃±2℃，相对湿度60%±10%条件下放置，每3个月取样一次，分别于0、3、6、9、12、24月取样，按《中国兽药典》中检测方法重点对口服液澄明度、杂质、pH值等项目进行了对比试验。
2.2 药物制剂的临床试验
2.2.1 实验动物选择及分组
选取临床出现体温升高至40-42℃，确诊为患蓝耳病的猪作为临床试验对象，选取患病猪150头，分成5组，每组30头，分为实验组1、实验组2、实验组3、对照组和阳性对照组（发病不用药组），对照组采用实验常规工艺制备的口服制剂（A制剂），实验组1、2、3分别使用本专利方法改进工艺制备的制剂口服给药（分别为B1、B2、B3制剂），阳性对照组（发病不用药组）口服生理盐水。
2.2.2 试验给药
实验组1、2、3和对照组分别按0.5mL/kg体重口服给药，阳性对照组给相同剂量的生理盐水。
3 结果
3.1药物稳定性试验
试验结果见表1：
表1 放置3、6、12、18、24个月后药物稳定性测试
以上试验结果表明，B1、B2、B3制剂口服液澄明度较好，其中B3制剂口服液放置18个月后无沉淀和烟雾状微粒等现象出现，保质期可达2年。B1、B2制剂口服液在放置12个月后出现极少量沉淀，但均符合药典规定，保质期可达1年；而A制剂澄明度存在问题，长期放置3个月后便逐渐出现少量烟雾状微粒，放置6个月后出现大量的烟雾状微粒，澄明度问题较严重，产生大量的杂质，保存期不到半年。
3.2药物临床试验
试验结果见表2：
表2 对猪发热性疾病的治疗效果
从以上实验数据中可以明显看出，本申请所述的药物液体制剂的制备方法制备所得的液体药物制剂存放时间明显高于现有制备方法制备出的液体制剂，同时所得药物在应用时其疾病治愈率明显增加不少。
以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，上述优选实施方式不应视为对本发明的限制，本发明的保护范围应当以权利要求所限定的范围为准。对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的精神和范围内，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (4)
1.一种治疗动物病毒性发热疾病的药物液体制剂的制备方法，其特征在于：所述药物液体制剂由以下原料药材制备而成：黄芩80-150 g，生地80-150 g，石膏100-200 g，丹皮80-150 g，苍术80-150 g，黄柏80-150 g、栀子80-150 g，大黄80-150 g；
所述制备方法按以下制备步骤制取：
a、取苍术粉碎 至 80-100 目，加入酵母菌液 5-10mL，混匀，密闭放置于 24-28℃环境中7-10天后，蒸馏提取2次，每次3-5h，收集提取液，按提取液比例加入二甲基乙酰胺，使其含量为 10-30％，搅拌溶解得苍术蒸馏液；
b、取黄芩微粉碎 至300-500目，加入酵母菌液5-10mL，密闭放置于24-28℃环境中7-10天后，加水煎煮三次，合并煎液并过滤得滤液，所得滤液浓缩后在 80℃时加入 1.5-2.5mol/L 盐酸溶液适量调 pH 值至 1.0～2.0，保温 2 小时，静置 12 小时，过滤，沉淀加3～4 倍量水，用 35-45％的氢氧化钠溶液调 pH 值至 6.0～6.5 得黄芩提取液；
c、取剩余 6 味原料药材，微粉碎 至 300-500 目，加入酵母菌液 40-50mL，密闭放置于24-28℃环境中7-10天，取出后加入20-40倍水量煎煮三次，合并煎液并过滤得第一滤液，所得第一滤液调节 pH 值至 6.0～6.5，与 b 步骤所得黄芩提取液合并，过滤得第二滤液，第二滤液减压浓缩至600-800mL后再次过滤得第三滤液，所得第三滤液与a步骤所得苍术蒸馏液合并，搅拌均匀，调节 pH 值至 5.0～7.0，加入蒸馏水定容至 1000mL，得治疗动物病毒性发热疾病的药物液体制剂。
2.根据权利要求 1 所述治疗动物病毒性发热疾病的药物液体制剂的制备方法，其特征在于：所述 a 步骤中按提取液重量比例加入二甲基乙酰胺，使其含量为 20％，搅拌溶解得苍术蒸馏液。
3.根据权利要求 1 所述治疗动物病毒性发热疾病的药物液体制剂的制备方法，其特征在于：所述 b 步骤中加水煎煮三次，第一次 2 小时，第二、三次各 1 小时，合并煎液并过滤得滤液，所得滤液浓缩后在 80℃时加入 2mol/L 盐酸溶液适量调 pH 值至 1.0～2.0，沉淀加 3～4 倍量水，用 40％的氢氧化钠溶液调 pH 值至 6.0～6.5 得黄芩提取液。
4.根据权利要求 1 所述治疗动物病毒性发热疾病的药物液体制剂的制备方法，其特征在于：所述c步骤中取剩余6味原料药材，微粉碎 至300-500目，加入酵母菌液40-50mL，密闭放置于24-28℃环境中7-10天，取出后加入30倍水量煎煮三次，每次2小时，合并煎液并过滤得第一滤液，第一滤液调节pH值至6.0～6.5，与b步骤所得黄芩提取液合并，过滤得澄明液体，经 6000-8000 道尔顿反渗透膜超滤得第二滤液。
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