CN104490859A - 用于治疗药瘾和改善药瘾相关行为的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种组合物，所述组合物的用途和一种治疗受试者对滥用药物的药瘾的方法，其中所述组合物包含氨基甲酰基化合物或者其可药用盐或酯作为活性成分，并且所述方法包含给予治疗有效量的氨基甲酰基化合物或者其可药用盐或酯。

Description

用于治疗药瘾和改善药瘾相关行为的组合物
本申请是2010年6月10日提交的申请号为PCT/KR2010/003742、发明名称为“用于治疗药瘾和改善药瘾相关行为的组合物”的国际申请的分案申请，所述国际申请于2012年2月27日进入中国国家阶段，其申请号为201080038115.X。
技术领域
本发明涉及一种单独的或结合了其他药物的氨基甲酸酯化合物用于治疗滥用药物的成瘾和改善与药瘾(尤其是阿片样物质)有关的行为的用途。更具体而言，本发明涉及一种包含单独的或结合了其他药物的氨基甲酸酯的药物组合物或一种使用单独的或结合了其他药物的氨基甲酸酯化合物治疗药瘾或改善与药瘾或药物滥用有关的行为的方法。
背景技术
物质成瘾——例如药物滥用——和所产生的成瘾相关的行为是巨大的社会问题和经济问题，这些问题继续发展并产生破坏性后果。
对滥用的药物——例如可卡因、烟碱、甲基苯丙胺、吗啡、海洛因、乙醇、苯环利定、亚甲二氧基甲基苯丙胺——或其他滥用的药物的成瘾倾向已被与它们对中枢神经系统(CNS)中的中端脑多巴胺(DA)(mesotelencephalic dopamine)强化/奖赏通路(reward pathway)的药理作用相联系。在这些通路中的多巴胺能传递是通过γ-氨基丁酸(GABA)调节的。
几乎所有滥用的药物在哺乳动物伏核中急剧增加细胞外多巴胺浓度。这种增加明显与这些化合物的成瘾倾向有关。基于这种独特的生物化学特征，减弱或取消该响应的药物对物质滥用的治疗可能会特别有效。
物质成瘾可通过使用合法和非法物质而发生。烟碱、可卡因、苯丙胺(amphetamine)、甲基苯丙胺、乙醇、海洛因、吗啡、苯环利定(PCP)、亚甲二氧基甲基苯丙胺(MDMA)，和其他成瘾物质均是容易得到的并且被大多数美国人常规使用。
许多滥用的药物是自然存在的。例如，可卡因是一种来自古柯植物(Erythroyloncoca)叶的天然存在的非苯丙胺刺激物。古柯叶仅含有约0.5％的纯可卡因生物碱。当咀嚼古柯叶时，只释放出相对适度量的可卡因，并且胃肠吸收缓慢。当然，这解释了为何咀嚼古柯叶的行为从来不是拉丁美洲的公共卫生问题。所述情形随着生物碱自身的滥用而急剧改变。
已发现成瘾药物(例如烟碱、可卡因、苯丙胺、甲基苯丙胺、乙醇、海洛因、吗啡、苯环利定和亚甲二氧基甲基苯丙胺)会提高(在一些情况下直接地提高，在其他情况下间接地或甚至经突触传递提高)前脑的中端脑奖赏/强化回路中的多巴胺(DA)，推测产生构成药物使用者“兴奋状态(high)”的增强的大脑奖赏。
这些DA系统中功能的改变也牵涉到药物渴求(drug craving)和恢复药瘾中用药习惯的复发。例如，可卡因通过结合至多巴胺转运蛋白(DAT)并防止DA被再摄取入突触前末梢而作用于这些DA系统。
存在大量证据表明烟碱、可卡因、苯丙胺、甲基苯丙胺、乙醇、海洛因、吗啡、苯环利定、亚甲二氧基甲基苯丙胺和其他滥用药物的成瘾的倾向与中枢神经系统的(CNS’)奖赏/强化通路中的再摄取阻断相关。例如，可卡因诱导的细胞外DA增加与其在啮齿动物的奖赏和渴求作用相关。
在人体中，.sup.11C-可卡因的药代动力学结合特征表明对标记的可卡因的摄取直接与自我报告的“兴奋状态”相互关联。此外，暴露于可卡因相关的环境信号的人可卡因上瘾者经历增加的可卡因渴求，所述可卡因渴求会受DA受体拮抗剂氟哌啶醇拮抗。基于可卡因成瘾倾向和前脑的DA奖赏/强化回路之间的假定联系，已提出许多用于治疗可卡因成瘾的药理学策略。
过去，一种治疗策略是直接将具有高亲和力的可卡因类似物靶向于DAT，从而阻断可卡因的结合。另一种治疗策略是通过使用DA激动剂或拮抗剂直接调节突触的DA。又一种治疗策略是通过特异性靶向于功能上相关的但生物化学上不同的神经递质系统而间接地或经突触地调节突触的DA。
已证明许多药物可用于使可卡因使用者戒掉其依赖性。某些治疗剂得到“多巴胺耗竭假说(dopamine depletion hypothesis)”的支持。很确定的是，可卡因阻断多巴胺再摄取，急剧增加突触的多巴胺浓度。然而，在可卡因存在的情况下，突触的多巴胺被代谢为3-甲氧酪胺并被排泄。多巴胺的突触损失要求机体增加多巴胺合成，其通过可卡因给药后酪氨酸羟化酶活性增加而证明。当前体供应耗竭时，产生多巴胺缺乏。
上述假说促使人们去测试溴麦角环肽(一种多巴胺受体激动剂)。另一个方法是给予金刚烷胺(一种多巴胺释放体)。又一个方法——也基于多巴胺耗竭假说——是提供多巴胺前体，例如L-多巴。
激动剂不是优选的治疗剂。一种给定的激动剂可作用于多种受体、或不同细胞上的类似受体，而不只是作用于特定受体或需要刺激的细胞。随着药物耐受性的发展(通过受体数量和对药物亲和性的变化)，对所述激动剂的耐受性也可能会发展。激动剂溴麦角环肽的具体问题是，例如，其自身可产生药物依赖性。因此，过去所用的治疗策略不会缓解患者对可卡因的渴求。而且，通过使用某些激动剂(例如溴麦角环肽)，患者可能会将一种渴求替换为另一种渴求。
另一种经常滥用的药物是烟碱。生物碱(-)-烟碱存在于卷烟和抽吸或咀嚼的其他烟草制品中。已发现烟碱促成多种疾病，包括癌症、心脏病、呼吸道疾病和其他病症，对于这些疾病，烟草使用是一个危险因素，特别是对于心脏病。
已经发生了抵制烟草使用的声势浩大的运动，目前常识是停止烟草使用会引起许多不舒适的脱瘾症状，包括易怒、焦虑、坐立不安、注意力不集中、头晕、失眠、震颤、增加的饥饿感和体重增加，当然，还有对烟草的强烈渴求。
已将对烟碱的成瘾倾向与奖赏/强化作用及其对脑的奖赏通路中DA神经元的作用联系起来(Nisell et al.，1995；Pontieri et al.，1996)。例如，烟碱以及许多其他滥用药物的急性全身给药，会使伏核(NACC)中细胞外DA水平增加，伏核是奖赏系统的一个重要成分(Damsma et al.，1989；Di Chiara and Imperato，1988；Imperato et al.，1986；Nisell et al.，1994a，1995；Pontieri et al.，1996)。类似地，将烟碱输注入啮齿动物的腹侧被盖区(VTA)会使NACC中DA水平明显增加(Nisell et al.，1994b)。
已报道少数药剂可用于治疗烟碱依赖，包括烟碱替代疗法，例如烟碱口香糖、经皮的烟碱贴片、鼻喷雾、烟碱吸入器和丁氨苯丙酮，其为用于戒烟的第一种非烟碱治疗(Henningfield，1995；Hurt，et al.，1997)。
不幸地，烟碱替代疗法包括给予烟碱，其经常导致烟碱脱瘾和随后对烟草制品使用的复发。因此，需要一种具有合乎需要的副作用特征的疗法，以缓解烟碱脱瘾症状，包括对烟碱的长期渴求。
其他已知的成瘾物质有，麻醉性镇痛药例如吗啡、海洛因以及天然的和半合成的其他阿片样物质。滥用阿片样物质诱发耐受性和依赖性。停止使用阿片样物质的脱瘾症状在强度上变化很大，其取决于多种因素，包括所用阿片样物质的剂量、阿片样物质对CNS的作用持续产生的程度、长期使用的持续时间，以及阿片样物质从受体中移除的速率。
这些脱瘾症状包括渴求、焦虑、病理性心境恶劣、呵欠、出汗、流泪、鼻溢、坐立不安和失眠、易激惹、瞳孔散大、骨痛、背痛和肌肉痛、竖毛、潮热和寒颤、恶心、呕吐、腹泻、体重减轻、发热、血压增高、脉搏和呼吸速率增加、肌肉颤搐、和下肢踢腿运动。
与阿片样物质注射相关的医学并发症包括CNS中的许多种病理变化，包括苍白球中的退化性变化、脊椎灰质坏死、横贯性脊髓炎、弱视、神经丛炎、周围神经病变、帕金森综合征、智能缺陷、人格改变、以及肌肉和周围神经中的病理变化。皮肤和全身器官的感染也是非常常见的，包括葡萄球菌性肺炎、结核病、心内膜炎、败血症、病毒性肝炎、人免疫缺陷症病毒(HIV)、疟疾、破伤风和骨髓炎。阿片样物质成瘾者的预期寿命明显减少，原始是超剂量服药、药物相关性感染、自杀和杀人。
用于治疗阿片样物质依赖的药剂包括美沙酮(其为一种阿片样物质)和阿片样物质拮抗剂(主要有纳洛酮和纳曲酮)。可乐定已被证明可抑制阿片样物质脱瘾的一些元素但具有低血压和镇静的副作用，其可相当极端。行为改变的心理治疗和训练经常是在与药剂相联合使用的辅助治疗。需要一种具有更合乎需要的副作用特征的疗法，以缓解阿片样物质成瘾和脱瘾症状。
乙醇可能是在大多数文化中最经常使用和滥用的镇静剂，并且是发病率和死亡率的一个主要原因。反复摄取大量乙醇可影响机体中的几乎每个器官系统，特别是胃肠道、心血管系统，以及中枢和周围神经系统。胃肠道影响包括胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、肝硬化和胰腺炎。
另外，乙醇滥用增加食管、胃和胃肠道其他部位的癌症率。心血管影响包括高血压、心肌病和其他肌病、甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇的水平明显升高。这些心血管影响促进患心脏病的风险明显增加。
乙醇滥用可表现在周围神经病变中，这可通过肌无力、感觉异常(parathesias)和周围感觉降低来证明。中枢神经系统影响包括认知缺陷、小脑中的严重记忆缺陷退化性变化和乙醇诱导的持续失忆症，其中编码新记忆的能力严重损伤。通常，这些影响与维生素、特别是B族维生素缺乏有关。
患有乙醇依赖或成瘾的个体显示出以下症状和物理变化，包括消化不良、恶心、胃气胀、食管静脉曲张、痔、震颤、不稳定步态、失眠、勃起机能障碍、睾丸尺寸减小、与睾酮水平降低有关的女性化作用、自然流产和胎儿酒精综合征。与戒酒或脱瘾有关的症状包括恶心、呕吐、胃炎、呕血、口干、面容泡状浮肿(puffy blotchy complexion)和外周性水肿。
对乙醇成瘾和脱瘾的普遍接受的治疗是通过给予一种温和的安定剂(例如氯氮卓(chlordiazepoxide))而实现。通常，也给予维生素，特别是B族维生素。任选地，也给予硫酸镁和/或葡萄糖。恶心、呕吐和腹泻可随主治医生的意见下对症治疗。也可给予双硫仑用于帮助维持戒瘾。如果在给予双硫仑的同耗尽乙醇，则乙醛累积产生恶心和低血压。需要一种具有更有利的副作用特征的疗法，以缓解乙醇成瘾和脱瘾症状。
近来，已报道多药滥用或组合药物滥用一直在以令人担忧的速率增加。例如，可卡因和海洛因经常以称为“快速丸(speedballing)”的药物组合形式一起滥用。这类报道的增加被认为是增加使用者欣快的协同作用的结果。
在许多实例中，药物贩售者将多种滥用药物组合以增加“兴奋状态”的强度。当药物使用者是老顾客并且已建立了对单独的药物的耐受性时，这是特别普遍的。大多数时间，药物使用者未察觉这种危险的组合。
苯环利定(通常称为PCP)描述为具有分离作用。这是指思想感觉与机体分离。PCP在20世纪50年代首先作为外科手术麻醉剂使用。由于PCP的非常不良的副作用(例如惊厥和幻觉)，其使用被停止。
PCP的非法使用的第一例报道源于20世纪60年代末期。然而，由于大量的糟糕经验的报道，PCP不再流行。在20世纪70年代，PCP的使用再次出现，这次是通过其自身与其他非法药物(例如大麻和可卡因)组合使用。PCP继续成为一种被滥用的物质。许多人在使用其一次后将不会选择再次使用。其他人则持续地并且有规律地使用PCP。对于疼痛的麻木作用(同时从感情和身体上)是其他人说他们使用PCP的一个原因。
PCP是可为丸剂、粉剂或液体悬浮剂形式的合成物质。其可被抽吸、经鼻孔吸入、口服摄入或静脉给药。短期作用可持续数小时或数天，并且包括呼吸加速、血压和心率升高、体温升高、大量出汗、姿势异常和肌肉抽动(muscle jerking)。更高的剂量可引起呕吐、视力模糊、惊厥和昏迷。
PCP的长期影响包括幻觉重现(flashback)、语言问题、记忆缺失、焦虑、抑郁和回避社交。频繁的使用者报道称需要增加摄取以维持“兴奋状态”。对于PCP滥用，没有已知的被接受治疗。
亚甲二氧基甲基苯丙胺(MDMA)——通常称为“摇头丸(ecstacy)”——是一种具有刺激性和致幻觉特性的合成的精神药物。MDMA在1912年作为一种可能的食欲抑制剂而首次被合成。MDMA的非法使用直至20世纪80年代末期才变得普遍。
MDMA经常是口服摄取的并且其作用可持续四至六小时。使用者说MDMA产生明显积极的情感和极端的放松。据说MDMA还抑制对吃、喝或睡眠的需要。因此，MDMA的使用有时导致严重的脱水或虚脱。
MDMA使用者可遭遇与苯丙胺和可卡因使用者类似的问题。另外，MDMA可引起意识错乱、抑郁、睡眠问题、焦虑和妄想症。MDMA使用的身体作用包括肌张力、无意识咬牙、恶心、视力模糊、衰弱和寒战或出汗。
长期使用MDMA的作用才刚开始进行科学分析。国家心理健康研究所(National Institute of Mental Health)在1998年进行的对惯常的MDMA使用者进行的研究揭示了对传递血清素的脑神经元的损伤。血清素是一种涉及多种关键功能的重要生物化学物质，所述功能包括学习、睡眠和情绪整合。研究结果表明MDMA使用者具有发生永久性脑损害的危险，其自身可以表现为抑郁、焦虑、记忆缺失和其他神经精神障碍。对于MDMA滥用，没有已知的并且被接受的治疗。
因此，在对滥用药物成瘾的治疗中，需要提供新的方法，其可通过改变滥用药物在中枢神经系统中的药理作用而缓解患者的渴求。还需要提供新的方法以治疗组合药物滥用。
发明内容
本发明涉及一种治疗药瘾的方法，其包含对需要治疗的哺乳动物给予治疗有效量的结构式(I)的化合物或其可药用盐或酯：
其中
R选自氢、1至8个碳原子的低级烷基、选自F、Cl、Br和I的卤素、1至3个碳原子的烷氧基、硝基、羟基、三氟甲基和1至3个碳原子的硫代烷氧基；
x为1至3的一个整数，条件是当x为2或3时R可相同或不同；
R1和R2可相同或彼此不同，并且独立地选自氢、1至8个碳原子的低级烷基、芳基、芳烷基、3至7个碳原子的环烷基；
R1和R2可连接形成被选自氢、烷基和芳基的成员取代的5元至7元杂环，其中杂环化合物包含1至2个氮原子和0至1个氧原子，并且氮原子不直接彼此连接或不直接与氧原子连接。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种改进受试者中与对滥用药物的成瘾有关的行为的方法，其包含对需要这类治疗的受试者给予治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐或酯的步骤。
在又一个实施方案中，本发明提供了一种改善或消除受试者中对滥用药物的成瘾作用的方法，其包含对需要这类治疗的受试者以治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐或酯的步骤。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种用于治疗药瘾的药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐或酯。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于改进受试者中与对滥用药物的成瘾有关的行为的药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐或酯。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于改进或消除受试者中对滥用药物的成瘾作用的药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐或酯。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或其可药用盐或酯用于治疗药瘾的用途。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐或酯用于改进受试者中与对滥用药物的成瘾相关的行为的用途。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐或酯用于改进或消除受试者中对滥用药物的成瘾作用的用途。
具有结构式(I)的化合物是一种基本不含其他对映异构体的对映异构体；或一种对映异构体混合物，其中具有结构式(I)的化合物的一种对映异构体占优势。一种对映异构体占优势至约90％或更大的程度，并优选约98％或更大的程度。
所述对映异构体为由结构式(1a)所表示的(S)或(L)对映异构体，或者由结构式(1b)所表示的(R)或(D)对映异构体：
优选，Rx、R1和R2均选自氢而x为1，其在下式中示出：
本发明的实施方案包括一种用于使用基本不合其他对映异构体的式I对映异构体的方法，其为式1b的对映异构体或式1b的对映异构体占优势的对映体混合物(注：在式1b的结构式中，以下连接至β-碳的氨基基团伸入纸平面)。这是绝对构型(R)的右旋(D)对映异构体。
滥用的药物选自烟碱、可卡因、阿片样物质、苯丙胺、甲基苯丙胺、乙醇、海洛因、吗啡、苯环利定(PCP)、亚甲二氧基甲基苯丙胺(MDMA)和其他成瘾物质。
具体实施方式
本发明的这些和其他目的可基于本发明的以下说明和所附权利要求而获得更彻底的理解。
本发明涉及一种用于治疗药瘾的药物组合物，其包含结构式(I)的化合物或对映异构体、非对映异构体、外消旋化合物或其混合物，或其水合物、溶剂合物和可药用盐、酯和酰胺作为活性成分，并且涉及一种治疗药瘾的方法，其包含给予需要治疗的哺乳动物以治疗有效量的结构式(I)的化合物或对映异构体、非对映异构体、外消旋化合物或其混合物，或其水合物、溶剂合物和可药用盐、酯和酰胺：
其中
R选自氢、1至8个碳原子的低级烷基、选自F、Cl、Br和I的卤素、1至3个碳原子的烷氧基、硝基、羟基、三氟甲基和1至3个碳原子的硫代烷氧基；
x为1至3的一个整数，条件是当x为2或3时R可相同或不同；
R1和R2可相同或彼此不同，并且独立地选自氢、1至8个碳原子的低级烷基、芳基、芳烷基、3至7个碳原子的环烷基；
R1和R2可连接形成被选自氢、烷基和芳基的成员取代的5元至7元杂环，其中杂环化合物包含1至2个氮原子和0至1个氧原子，并且氮原子不直接彼此连接或不直接与氧原子连接。
本发明方法还包括选自式1a或1b的化合物、或其对映异构体、非对映异构体、外消旋化合物或其混合物，或其水合物、溶剂合物和可药用盐、酯和酰胺的用途：
其中Rx、R1和R2与以上定义的相同。
本发明的组合物或方法还优选地包括选自式I的(绝对构型R的)D(或右旋)对映异构体或其对映异构体混合物的用途。在式1b的结构式中，连接至β-碳的氨基伸入纸平面。这是绝对构型(R)的右旋(D)对映异构体。
优选，在结构式I中，Rx、R1和R2为氢且x为1，由以下结构式所表示：
O-氨基甲酰基-(D)-苯丙氨醇也命名为(R)-(β-氨基-苯丙基)氨基甲酸酯单盐酸盐。对于对映异构体混合物，其中O-氨基甲酰基-(D)-苯丙氨醇占优势至，优选约90％或更大的程度，并且更优选约98％或更大的程度。
式I化合物可通过本领域技术人员已知的方法而合成。合成式(I)化合物的一些反应方案已记载于公开的美国专利5705640、美国专利5756817、美国专利5955499和美国专利6140532。以上反应方案的详细内容以及具体化合物的制备的代表性实例已记载于公开的美国专利5705640、美国专利5756817、美国专利5955499、美国专利6140532，上述所有专利的全部内容均通过引证的方式纳入本说明书。
式(1)化合物的盐和酯可通过用酸(HX)在合适溶剂中处理所述化合物或通过本领域技术人员熟知的方法而制备。
从结构式I得知，明显的是一些本发明的化合物具有至少一个或可能更多个不对称碳原子。本发明意欲在其范围内包括所述化合物的立体化学纯的同分异构形式以及其外消旋化合物。立体化学纯的同分异构形式可通过应用本领域已知的原理而获得。非对映异构体可用物理分离方法(例如分步结晶和色谱技术)来分离，并且对映异构体可通过对与任选活性酸或碱形成的非对映异构盐进行选择性结晶或通过手性色谱法来彼此分离。纯净的立体异构体也可由合适的立体化学纯的起始原料通过合成方法制备、或通过使用立体选择性反应来制备。
在本发明化合物的任何制备方法过程中，保护任意所述目的分子上的敏感基团或反应性基团可为必要和/或有利的。这可通过常规的保护基团实现，所述保护基团例如，描述于Protective Groups in OrganicChemistry，ed.J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；和T.W.Greene &P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，Third Edition，John Wiley&Sons，1999中的那些。所述保护基团可在一个便利的后续阶段使用本领域已知方法而移除。
本发明部分基于以下发现，即上文讨论的式I的苯基烷基氨基氨基甲酸酯具有新颖的且独特的药理性质。这些化合物已在许多动物模型中显示出具有治疗对滥用药物的成瘾的能力并且具有改善与对滥用药物成瘾相关的行为的能力。
虽然作用的准确机制未被完全理解，但是已知这些化合物并非通过与对大多数其他已知的用于治疗对滥用药物的成瘾的治疗方法相同的机制起作用。基于这些原因，式I的化合物尤其适合作为单独或附属治疗用于对滥用药物的成瘾和改善与对滥用药物成瘾相关的行为。
因此，这些化合物可安全地单独使用或与其他有用药物结合使用以提供增强的效能和降低的副作用，由于可以使用每种药物的更小剂量。
在一个方面，本发明涉及一种组合物，和所述组合物用于治疗患有对滥用药物的成瘾的受试者的用途；所述组合物包含治疗有效量的一种或多种本发明的氨基甲酸酯化合物或者其可药用盐或酯作为活性成分，和可药用载体、稀释剂或赋形剂；并且涉及治疗患有对滥用药物的成瘾的受试者的方法；所述方法包含向受试者递送治疗有效量的一种或多种本发明氨基甲酸酯化合物或者其可药用盐或酯以及可药用载体、稀释剂或赋形剂。
在一个方面，本发明还提供一种组合物，和所述组合物用于减少、抑制或消除滥用药物在患有药瘾的受试者中的奖赏/鼓励作用的用途，其包含治疗有效量的本发明氨基甲酸酯化合物作为活性成分；并且提供一种用于减少、抑制或消除滥用药物在患有药瘾的受试者中的奖赏/鼓励作用的方法，其包括对所述受试者给予治疗有效量的本发明氢基甲酸酯化合物以减少、抑制或消除所述奖赏/鼓励作用。
滥用的药物选自烟碱、可卡因、苯丙胺、甲基苯丙胺、乙醇、海洛因、吗啡、苯环利定(PCP)、亚甲二氧基甲基苯丙胺(MDMA)和其他成瘾物质。
定义
为了便利，在此汇集了本说明书、实施例和所附权利要求中所使用的某些术语。
应理解本发明不限于具体的方法、方案、动物种或属以及所述的试剂，这些是可变化的。也应理解本文所使用的专业术语目的仅在于描述具体实施方案，并不意欲限制本发明的范围，所述范围仅受所附权利要求限制。
本文中所使用的术语“受试者”指动物，优选哺乳动物，最优选人(男性和女性)，其已为治疗、观察或实验的目标。
本文中所使用的术语“治疗有效量”的含义是研究者、兽医、医生或其他临床医生寻求的可在组织系统、动物或人中诱发生物学或医学响应的活性化合物或药剂的量，所述生物学或医学响应包括缓解待治疗的疾病或障碍的一种或多种征兆或症状。
术语“预防有效量”的含义是研究者、兽医、医生或其他临床医生寻求的将预防或减小组织、系统、动物或人的生物学或医学事件发生风险的药物的量，所述生物学或医学事件是希望被预防的。
术语“可药用盐或酯”的含义是本发明中所使用的化合物的无毒性盐或酯，其通常通过将游离酸与合适的有机或无机碱反应而制备。这类盐的实例包括但不限于，乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、钙盐、乙二胺四乙酸钙、樟脑磺酸盐(camsylate)、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐(clavulanate)、柠檬酸盐、二盐酸盐(dihydrochloride)、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐(edisylate)、丙酸酯十二烷基硫酸盐(estolate)、乙磺酸盐(esylate)、富马酸盐、葡庚糖酸盐(gluceptate)、葡萄糖酸盐(gluconate)、谷氨酸盐(glutamate)、乙醇酰对氨基苯基砷酸盐(glycollyl arsanilate)、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、哈胺(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐(hydrochloride)、羟基萘酸盐(hydroxynapthoate)、碘化物、异硫代羟酸盐(isothionate)、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、苯乙醇酸盐、甲磺酸盐(mesylate)、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘液酸盐(mucate)、萘磺酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、帕莫酸盐(pamaote)、棕榈酸盐、泛酸盐(panthothenate)、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、钾盐、水杨酸盐、钠盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐(subacetate)、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物、戊酸盐。
因此，本文中所使用的术语“需要治疗的患者”指目前具有或可发展任意上述症状或障碍的任意受试者或患者，所述症状或障碍包括可通过抗抑郁药治疗的任意心境障碍，或其中患者的目前临床病症或预后可收益于单独给予或与另一个治疗介入(包括但不限于另一种药剂)结合给予的一种或多种式(I)化合物的任意其他障碍。术语“患者”的含义是任意哺乳动物，包括但不限于人(包括人患者，男性和女性)，和非人灵长类，以及实验动物(例如兔子、大鼠、小鼠和其他动物)。
本文所使用的术语“治疗(treating或treatment)”指成功预防或缓解对滥用药物成瘾的损伤、病变或病症以及成功改善与对滥用药物的成瘾有关行为中的任意标记，包括任意客观或主观参数例如减轻；缓和；症状消失或使患者更能忍受所述损伤、病变或病症；减缓疾病的退化或衰弱或恶化速率；使恶化结束时较不虚弱；或改善受试者的身体或精神健康。症状的治疗或缓解可基于客观或主观参数；包括身体检查结果、神经学检查结果和/或精神病学评价结果。因此，术语“治疗”包括给予本发明的化合物或试剂以用于治疗男性和女性中对滥用药物的任意形式成瘾。在某些实例中，用本发明化合物进行的治疗将与其他化合物结合进行从而预防、抑制或阻止对滥用药物成瘾的进展。
本文所使用的术语“治疗作用”指对滥用药物成瘾的症状的有效改善或减少。本文所使用的术语“治疗有效量”的含义是足以在需要这类神经保护治疗的受试者或患者体内产生如上所定义的治疗作用的一种或多种本发明化合物的量。
用于确定本发明药物组合物的治疗和预防有效剂量的方法是本领域中已知的。例如所述化合物经常可以约0.1mg至400mg范围内的每日剂量并且以对于普通成人每天1至2次的用药方案使用。然而，有效量可依赖于所使用的具体化合物、给药方式、制剂浓度、给药方式和疾病病症的进展而变化。另外，与待治疗的具体患者相关的因素——包括患者年龄、体重、饮食和给药时间——将使得需要调整剂量。
所述化合物可通过任意常规给药途径而给予受试者，所述给药途径包括，但不限于，静脉、口服、皮下、肌内、真皮内和肠胃外。根据给药途径，式(I)化合物可以被配制成任意形式。例如，适于口服给药的形式包括固体形式，例如丸剂、软胶囊、片剂、锭剂(caplet)、胶囊剂(均包括直接释放、延时释放和持续释放制剂)、颗粒剂和粉剂。适于口服给药的形式还包括液体形式，例如溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和悬浮剂。另外，可用于肠胃外给药的形式包括灭菌溶液剂、乳剂和悬浮剂。
为制备本发明的药物组合物，根据常规药物配置技术(pharmaceutical compounding technique)，将一种或多种式(I)化合物或其盐作为活性成分与药物载体紧密混合。载体是必需的惰性药物赋形剂，包括但不限于，粘合剂、悬浮剂、润滑剂、芳香剂、甜味剂、防腐剂、染料和包衣。在制备口服剂型的组合物过程中，可使用任意常用药物载体。例如，对于液体口服制剂，合适的载体和添加剂包括水、甘油、油、醇、芳香剂、防腐剂、着色剂等；对于固体口服制剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。对于肠胃外使用，所述载体通常包含无菌水，但是可包含其他成分，例如用于诸如助溶或防腐的成分。也可制备可注射悬液，在所述情况下可使用合适的液体载体、悬液等。
由于易于给药，片剂和胶囊剂代表最优选的口服单位剂型，在所述情况下明显使用固体药物载体。如果需要，片剂可通过标准技术进行糖包衣的或肠包衣。可制备栓剂，在所述情况下可可脂可用作载体。可对片剂或丸剂进行包衣或复合以提供具有长效作用优势的剂型。例如，片剂或丸剂可包含内部剂量组分和外部剂量组分，所述外部剂量组分的形式为内部剂量组分外的包封。所述两种组分可通过肠衣层分开，其在胃中抗崩解并且允许内部组分完整进入十二指肠或延迟释放。多种材料可用于所述肠衣层或包衣，这类材料包括一些聚合物酸，例如紫胶、十六烷醇和乙酸纤维素。
活性药物也可以脂质体递送体系的形式(例如小的单层囊泡、大的单层囊泡和多层囊泡)给予。脂质体可由多种磷脂(例如胆固醇、硬脂酰胺或磷酸卵磷脂)形成。
活性药物也可通过使用单克隆抗体递送，所述单克隆抗体是作为化合物分子要偶联的单独载体。活性药物也可与作为可靶向的药物载体的可溶性聚合物偶联。所述聚合物可包括聚乙烯基吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基-丙基-甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟基-乙基-天冬酰胺-苯酚、或被棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷-聚赖氨酸。此外，活性药物可偶联至一类用于实现药物的受控释放的生物可降解聚合物，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯，以及水凝胶的交联的或两性嵌段共聚物。
优选地，这些组合物是单位剂型，例如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、无菌肠胃外溶液剂或悬浮剂、定量气雾剂或液体喷雾、滴剂、安瓿剂(ampoules)、自动注射器或栓剂，用于口服肠胃外、鼻内、舌下或直肠给药，或用于吸入或吹入给药。
或者，所述组合物可以适于每周一次或每月一次给药的形式存在；例如可采用所述活性化合物的不溶性盐(例如癸酸盐)以提供肌内注射的长效制剂(depot preparation)。
本文中的药物组合物将包含，每个剂量单位(例如片剂、胶囊剂、粉剂、注射剂、茶匙量的(teapoonful)、栓剂等)，递送上述有效剂量所必需的活性成分的量。例如，本文中的药物组合物可包含，每个剂量单位，约25至约400mg的活性成分。优选地，所述范围为约50至约200mg的活性成分。
在本发明的一些实施方案中，适用于实施本发明的氨基甲酸酯化合物将单独给予或者与至少一种或多种其他化合物或治疗剂伴随给予。在这些实施方案中，本发明提供用于在患者中治疗对滥用药物的成药以及改善与对滥用药物成药瘾有关的行为的方法。所述方法包括以下步骤：对需要治疗的患者给予有效量的一种本文所公开的氨基甲酸酯化合物和有效量的一种或多种化合物或治疗剂。
应理解，本领域普通技术人员可选择本发明化合物上的取代基和取代类型以提供化学上稳定的并且可通过本领域中已知的技术以及本文所提供的方法容易合成的化合物。
代表性的2-苯基-1，2-乙二醇单氨基甲酸酯和二氨基甲酸酯包括，例如，以下化合物
本发明包括使用式I的分离的对映异构体。在一个优选的实施方案中，包含式I的分离的S-对映异构体的药物组合物用于在受试者中提供对药物滥用成瘾的治疗。在另一个优选的实施方案中，包含式1的分离的R-对映异构体的药物组合物用于在受试者中提供对药物滥用成瘾的治疗。
本发明还包括使用式I的对映异构体混合物。在本发明的一个方面中，一种对映异构体将占优势。在混合物中占优势的对映异构体是在混合物中以大于所述混合物中存在的任意其余对映异构体的量(例如以大于50％的量)存在的对映异构体。在一个方面，一种对映异构体将占优势至90％的程度或至91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％或98％或更大的程度。在一个优选实施方案中，在包含式I化合物的组合物中占优势的对映异构体为式I的S-对映异构体。
本发明提供了使用式I所代表的化合物的对映异构体和对映异构体混合物的方法。式I的氨基甲酸酯对映异构体在苄基位上包含不对称手性碳，其为与苯环相邻的第二个脂肪族碳。
分离的对映异构体是一种基本上不含相应对映异构体的对映异构体。因此，分离的对映异构体是指经分离技术分离或制备的不含相应对映异构体的化合物。本文所使用的术语“基本上不含”的含义是所述化合物是由明显较大比例的一种对映异构体组成。在优选实施方案中，所述化合物包括至少约90重量％的优选对映异构体。在本发明的其他实施方案中，所述化合物包括至少约99重量％的优选对映异构体。优选的对映异构体可通过本领域技术人员已知的任意方法从外消旋混合物中分离，所述方法包括高效液相色谱法(HPLC)以及手性盐的形成和结晶，或优选的对映异构体可通过本文所述的方法而制备。
作为药物的氨基甲酸酯化合物：
本发明提供了式I的外消旋混合物、对映异构体混合物和分离的对映异构体作为药物。将所述氨基甲酸酯化合物配制为药物以在受试者中提供辅助的抗抑郁作用。
一般而言，本发明所述的氨基甲酸酯化合物可作为药物组合物用本领域中已知的用于给予治疗药的任意方法给予，所述方法包括口服、含服、局部、全身(例如，经皮肤、鼻内，或通过栓剂)、或肠胃外(例如，肌内、皮下或静脉注射)。直接向神经系统给予化合物可包括，例如通过经具有或不具有泵装置的颅内或脊椎内针或导管递送的大脑内、心室内、脑室内、鞘膜内、脑池内、脊柱内或近脊柱的给药途径。
组合物可采取片剂、丸剂、胶囊剂、半固体剂、粉剂、持续释放制剂、溶液剂、悬浮剂、乳剂、糖浆剂、酏剂、气雾剂的形式，或任意其他合适的组合物；并且包含至少一种本发明的化合物和至少一种可药用赋形剂。合适的赋形剂是本领域普通技术人员熟知的，并且所述赋形剂和配制所述组合物的方法，记载于所述标准参考文献如Alfonso AR：Remington’s Pharmaceutical Sciences，17th ed.，Mack Publishing Company，Easton PA，1985中，其公开内容通过引证的方式全部纳入本文并用于所有目的。合适的液体载体——尤其是用于可注射溶液剂——包括水、盐水溶液、葡萄糖水溶液和乙二醇。
所述氨基甲酸酯化合物可作为水性悬液提供。本发明的水性悬液可包含氨基甲酸酯化合物和适于制备水性悬液的赋形剂。这类赋形剂可包括，例如，悬液，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯胶；和分散剂或润湿剂，例如天然存在的磷脂(例如，卵磷脂)，氧化烯与脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)，环氧乙烷与长链脂肪族醇的缩合产物(例如，十七乙烯氧基十六醇)，环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。
水性悬浮剂也可包含一种或多种防腐剂(例如对羟苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯)、一种或多种着色剂、一种或多种芳香剂，以及一种或多种甜味剂(例如蔗糖、阿斯巴甜或糖精)。可调节制剂的克分子渗透压浓度。
在本发明方法中使用的油性悬液可通过将氨基甲酸酯化合物悬浮于植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)中或矿物油(例如液体石蜡)中或其混合物中而制备。所述油性悬液可包含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或十六醇。可添加甜味剂以提供可口的口服制剂，所述甜味剂例如甘油、山梨糖醇或蔗糖。这些制剂可通过添加抗氧化剂(例如抗坏血酸)而保存。作为可注射的油性载体的实例，参见Minto，J.Pharmacol.Exp.Ther.281：93-102，1997。本发明的药物制剂也可为水包油的乳剂形式。所述油相可为上述植物油、矿物油或其混合物。
合适的乳化剂包括天然存在的树胶，例如阿拉伯胶和西黄蓍胶；天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂；衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如脱水山梨糖醇单油酸酯；以及这些偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。所述乳剂也可包含钥味剂和芳香剂，如在糖浆剂和酏剂的制剂中。所述制剂也可包含缓和剂(demulcent agent)、防腐剂或着色剂。
所选择的化合物(单独的或结合了其他合适的组分组合的)可被制成经吸入给予的气雾剂制剂(即，其可被“喷雾”)。气雾剂制剂可放置于可加压用的推进剂中，例如二氯二氟甲烷、丙烷、氮气等。
适于肠胃外给药——例如通过关节内(关节中)、静脉内、肌内、真皮内、腹膜内和皮下途径——的本发明制剂可包括水性和非水性的、等渗的无菌注射溶液，其可包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂，以及使所述制剂与预期接受者的血液等渗的溶质；和水性和非水性无菌悬浮剂，其可包括悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂。可使用的可接受载体和溶剂为水和林格溶液(Ringer′s solution)——一种等渗的氯化钠。另外，无菌的固定油可通常被用作溶剂或悬浮介质。为此，可使用任意温和的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，脂肪酸(例如油酸)也可用于制备注射剂。这些溶液是无菌的并且通常不合不想要的物质。
当所述化合物是可充分溶解的化合物时，它们可直接溶解于生理盐水，使用或不使用合适的有机溶剂(例如丙二醇或聚乙二醇)。极细化合物的分散液可在水性淀粉或羧甲基纤维素钠溶液中或在合适的油(例如花生油)中制成。这些制剂可通过常规的公知的灭菌技术灭菌。所述制剂可包含接近生理条件所需的可药用辅助物质，例如pH调节剂和缓冲剂，毒性调节剂，例如乙酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙、乳酸钠等。
根据所选择的具体给药方式和患者的需要，在这些制剂中氨基甲酸酯化合物的浓度可在很大程度上变化，并且将主要基于流体体积、粘度、体重等进行选择。对于IV给药，所述制剂可为无菌可注射的制剂，例如无菌可注射的水性或油性悬浮剂。该悬浮剂可根据已知技术使用那些合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。所述无菌可注射的制剂也可为溶于无毒的可肠胃外用的稀释剂或溶剂(例如1，3-丁二醇的溶液)中的无菌可注射的溶液或悬液。推荐的制剂可以单位剂量或多剂量的密封容器(例如安瓿和小瓶)形式存在。注射溶液和悬液可用前述种类的无菌粉剂、颗粒剂和片剂来制备。
适于实施本发明的氨基甲酸酯化合物可并为且优选地口服给予。所述组合物中本发明的化合物的量可在很大程度上变化，其取决于组合物的类型、单位剂量的大小、赋形剂的种类，以及本领域普通技术人员熟知的其他因素。通常，最终组合物可包含，例如，0.000001重量百分比(w％)至50w％氨基甲酸酯化合物，优选0.00001w％至25w％，剩余的是一种或多种赋形剂。
用于口服给药的药物制剂可使用本领域熟知的可药用载体以适于口服给药的剂量配制。这类载体使得所述药物制剂可被配制为单位剂型，例如适合患者摄取的片剂、丸剂、粉剂、糖衣片、胶囊剂、液体、锭剂、凝胶剂、糖浆剂、浆体、悬浮剂等。
适于口服给药的制剂可由以下组分组成：(a)液体溶液，例如有效量的悬浮于稀释剂(例如，水、盐水或PEG 400)中的药物制剂；(b)胶囊剂、囊剂(sachet)或片剂，各自包含预定量的活性成分，如液体、固体、颗粒或明胶；(c)在适当液体中的悬浮剂；和(d)合适的乳剂。
用于口服使用的药物制剂可通过将本发明化合物与固体赋形剂结合而获得，任选将所得混合物研磨，并在添加合适附加化合物(如果需要的话)之后将颗粒混合物加工，以获得片剂或糖衣片芯。合适的固体赋形剂有碳水化合物或蛋白质填充剂，并且包括但不限于，糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；来自于玉米、小麦、水稻、马铃薯或其他植物的淀粉；纤维素，例如甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素钠；和树胶，包括阿拉伯胶和西黄蓍胶；以及蛋白质，例如明胶和胶原。
如果需要，可添加崩解剂或增溶剂，例如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、藻酸或其盐，例如藻酸钠。片剂形式可包括一种或多种乳糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、磷酸钙、玉米淀粉、马铃薯淀粉、微晶纤维素、明胶、胶体二氧化硅、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸，以及其他赋形剂、着色剂、填充剂、粘合剂、稀释剂、缓冲剂、润湿剂、防腐剂、芳香剂、染料、崩解剂和药学上可配伍的载体。锭剂形式可包含调味(例如蔗糖)中的活性成分，以及包含在惰性基中(例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)的活性成分的软锭剂，乳剂、凝胶剂等，除了活性成分以外还包含本领域中已知的载体。
本发明的化合物也可以用于药物直肠给药的栓剂形式给予。这些制剂可通过将药物与合适的非刺激性赋形剂混合而制备，所述赋形剂在常温下为固体而在直肠温度下为液体，并且因此将在直肠中融化以释放药物。这类材料是可可脂和聚乙二醇。
本发明的化合物也可通过鼻内、眼内、阴道内和直肠内途径而给予，包括栓剂、吹入剂、粉剂和气雾剂制剂(例如，甾族化合物吸入剂，参见Rohatagi，J.Clin.Pharmacol.35：1187-1193，1995；Tjwa，Ann.AllergyAsthma Immunol.75：107-111，1995)。
本发明的化合物可经皮递送，通过局部途径递送，配制作为敷药棒、溶液剂、悬浮剂、乳剂、凝胶剂、霜剂、软膏剂、糊剂、凝胶剂(jelly)、涂剂、粉剂和气雾剂。
包封材料也可用于本发明化合物，并且术语“组合物”可包括作为制剂的活性成分与包封材料的组合，并且具有或不具有其他载体。例如，本发明化合物也可作为在体内缓慢释放的微球体来给予。在一个实施方案中，微球体可通过将含药物(例如米非司酮)的微球体经皮内注射给予，其在皮下缓慢释放(参见Rao，J.Biomater Sci.Polym.Ed.7：623-645，1995)；作为生物可降解的并且可注射的凝胶制剂(参见，例如Gao，Pharm.Res.12：857-863，1995)；或者，作为用于口服给药的微球体(参见，例如Eyles，J.Pharm.Pharmacol.49：669-674，1997)。经皮和皮内途径均提供数周或数月的恒定递送。囊剂也可用于本发明化合物的递送。
在另一个实施方案中，本发明化合物可通过使用脂质体而运送，所述脂质体与细胞膜融合或被细胞内吞，即，通过使用连接于脂质体的配体导致胞吞作用，所述配体与细胞表面膜蛋白受体结合。通过使用脂质体，特别是其中脂质体表面携带对靶细胞特异性的配体时，或原本是优选针对特异性器官的情况下，可将氨基甲酸酯化合物集中递送进体内靶细胞中(参见，例如Al-Muhammed，J.Microencapsul.13：293-306，1996；Chonn，Curr.Opin.Biotechnol.6：698-708，1995；Ostro，Am.J.Hosp.Pharm.46：1576-1587，1989)。
本发明的药物制剂可作为盐提供并且可以是使用多种酸形成的，所述酸包括，但不限于，盐酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸等。盐倾向于更易溶于水性或其他质子性溶剂，其为相应的游离碱形式。在其他情况下，优选制剂可为冻干粉剂，其可包含例如任意或所有的以下组分：1mM-50mM组氨酸、0.1％-2％蔗糖、2％-7％甘露糖醇、在4.5-5.5的pH范围，其在使用之前与缓冲液混合。
可药用盐和酯表示为可药用的并且具有所需药理性质的盐和酯。所述盐包括在化合物中存在的酸性质子能够与无机碱或有机碱反应的情况下形成的盐。合适的无机盐包括那些使用碱金属(例如，钠和钾、镁、钙和铝)形成的盐。合适的有机盐包括那些使用有机碱(例如胺碱，例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、N-甲基葡萄糖胺等)形成的盐。可药用盐也可包括由母体化合物中的胺部分与无机酸(例如，氢氯酸和氢溴酸)和有机酸(例如，乙酸、柠檬酸、马来酸、以及烷烃-和芳烃-磺酸，例如甲磺酸和苯磺酸)反应形成的酸加成盐。可药用酯包括由化合物中存在的羧基、磺酰氧基和磷酰氧基(phosphonoxy)形成的酯。当存在两个酸性基团时，可药用盐或酯可为单-酸-单-盐或酯或者二盐或酯；并且类似地当存在超过两个酸性基团时，这类基团中的一些或全部可成盐或酯化。
在本发明中命名的化合物可以未成盐或未酯化的形式存在，或以成盐和/或酯化形式存在，并且这类化合物的命名意欲包括原始的(未成盐或未酯化的)化合物及其可药用盐和酯。本发明包括式(I)的可药用盐和酯形式。式I的对映异构体可存在超过一种晶体形式并且其本身也包括在本发明中。
本发明的药物组合物可任选地包含，除氨基甲酸酯化合物以外，至少一种其他可用于治疗对滥用药物成瘾的治疗剂。例如式I的氨基甲酸酯化合物可与其他成瘾治疗剂以固定剂量组合形式物理结合以简化其给药。
配制药物组合物的方法已记载于大量出版物中，例如Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets.Second Edition.Revised and Expanded.Volumes1-3，由Lieberman等人编辑；Pharmaceutical Dosage Forms：ParenteralMedications.Volumes 1-2，由Avis等人编辑；和Pharmaceutical Dosage Forms：Disperse Systems.Volumes 1-2，由Lieberman等人编辑；由Marcel Dekker，Inc出版，上述出版物公开的全部内容通过引证的方式纳入本文并用于所有目的。
药物组合物通常配制为无菌、基本等渗的并且完全顺应于美国食品药品监督管理局的所有药品生产质量管理规范(GMP)。
给药方案
本发明提供了用氨基甲酸酯化合物为哺乳动物提供辅助抗抑郁作用的方法。减少或治疗对药物滥用的成瘾所必需的氨基甲酸酯化合物的量定义为治疗或药学有效的剂量。有效用于此目的的剂量日程表和量，即，给药方案(dosing regimen或dosage regimen)将取决于多种因素，包括疾病的阶段、患者的身体状态、年龄等。在计算患者的给药方案中，给药方式也纳入考虑。
本领域普通技术人员将能够(在没有进行过多实验并且关注其技术和该公开内容的情况下)确定用于实施本发明的具体取代的氨基甲酸酯化合物的治疗有效量(参见，例如，Lieberman，Pharmaceutical Dosage Forms(Vols.1-3，1992)；Lloyd，1999，The art，Science and Technology ofPharmaceutical Compounding；and Pickar，1999，Dosage Calculations)。治疗有效剂量是其中活性剂的任意毒性或有害副作用在临床方面被其治疗有益作用超过的一种剂量。要进一步注意的是，对于个具体受试者，应该根据个体需要以及给予或指导所述化合物给药的人的专业判断，随时间评价和调整具体的给药方案。
出于治疗目的，本文所公开的组合物或化合物可以单次快速注射(single bolus)递送的方式给予受试者，在一段较长时期内持续递送；或以反复给药实验方案(例如，通过每小时、每天或每周，反复给药实验方案)而给予受试者。本发明的药物制剂可，例如每天一次或多次、每周3次或每周给药。在本发明的一个实施方案中，本发明的药物制剂是每天口服给予一次或两次。
在本发明的上下文中，氨基甲酸酯化合物的治疗有效剂量可包括在长期的治疗方案中的重复剂量，其将对滥用药物成瘾的治疗产生临床上显著的结果。在本文中的有效剂量的确定通常是基于动物实验模型研究以及随后的人的临床试验，并且通过确定明显降低受试者中定向暴露症状或病症的发生或严重程度的有效剂量和给药方案来指导。在这一方面的合适的模型包括，例如，鼠科动物，大鼠、猪科动物，猫科动物，非人灵长类，和本领域中已知的其他可接受的动物模型。或者，有效剂量可用体外模型(例如，免疫学和组织病理学实验)确定。通过使用这类模型，通常仅需要普通的计算和调整即可确定用于给予治疗有效量的生物活性剂的适当浓度和剂量(例如，诱发所需反应的鼻内有效量、经皮有效量、静脉内有效量或肌内有效量)。
在本发明的一个示例性实施方案中，制备化合物的单位剂型用于标准给药方案。以该方式，所述组合物可在医生指导下被容易地细分为更小剂量。例如，单位剂量可制成盒装粉剂、小瓶或安瓿，优选为胶囊或片剂形式。
根据患者的具体需要，在所述组合物的这些单位剂型中存在的活性化合物的存在量可为例如约10mg至约1克或更多，以用于每日单次或多次给药，。通过用约1克的最小日剂量开始治疗方案，氨基甲酸酯化合物的血液水平可用于确定是否需要更大或更小的剂量。
本发明氨基甲酸酯化合物的有效给药可例如以约0.01mg/kg/剂至约150mg/kg/剂的口服或肠胃外剂量进行。优选地，给药可为约0.1mg/kg/剂至约25mg/kg/剂，更优选约0.2至约18mg/kg/剂。因此，对于例如平均体重为70kg的受试者，本文所述的每个剂量单位所包含的活性成分的治疗有效量可为例如约1mg/天至约7000mg/天。
本发明的方法也提供用于对滥用药物成瘾的治疗的试剂盒。在包含本发明的一种或多种氨基甲酸酯化合物的药物组合物——可能添加一种或多种其他治疗有益的化合物——已在合适载体中配制之后，所述药物组合物可放置于适当容器中并标记为用于提供对药物滥用成瘾的治疗。另外，包含至少一种其他可用于药物滥用成瘾治疗的治疗剂的另一种药物也可放置于容器中并标记用于所示疾病的治疗。所述标签可包括，例如关于每种药物的给药量、频率和方法的说明。
虽然已通过示例方式对上述发明进行了详细描述以便于清楚理解，但是对于本领域技术人员明显的是，某些改变和修改可包含在本公开内容中，并且可不经过多实验即在所附权利要求范围内实施，其通过举例说明而非限制的方式表示。提供以下实施例以举例说明本发明的具体方面并且这些实施例不是限制性的。
可根据以下实施例获得对本发明的更好理解，所述实施例用于说明本发明，而不意欲限制本发明。
案施例1
测试化合物(O-氨基甲酰基-(D)-苯丙氨醇)完全替代由10mg/kg可卡因所产生的区辨刺激(discriminative stimulus)(ED50＝37.43mg/kg)。给予100mg/kg的测试化合物后，响应率降低至对照的41％。
(方法)
测试所述测试化合物在大鼠体内替代可卡因(10mg/kg)的区辨刺激的能力。
使用双杠选择法(two-lever choice methodology)训练六只雄性Sprague-Dawley大鼠以辨别可卡因(10mg/kg)与盐水。当响应发生在注射正确杠(injection appropriate lever)上时，可在固定比率10的方案下利用食物作为强化刺激。所有测试均使用45mg食物团(Bioserve)作为强化刺激，在标准的市售可得的室(Coulbourn Instruments)中发生。
训练期以双重交替方式发生，并且测试在相同训练期对之间(即，在两个盐水训练期或两个可卡因训练期之间)进行。只有当两个在先的训练期内受试者满足在注射正确杠上产生85％的响应的标准——对首个强化刺激(reinforcer)(首个固定比率)和总期间二者——时，才进行测试。测试期持续二十分钟，或直至获得二十个强化刺激。对于其中少于三只大鼠完成所述第一固定比率的测试化合物的剂量不考虑在区辨刺激作用的表征中。
测试化合物或其载体(0.9％盐水)的腹膜内注射(1ml/kg)是在测试期开始之前的60分钟时进行。基于项目官员提供的数据而确定2.5mg/kg的测试化合物的起始剂量，并且检测2.5至100mg/kg的剂量范围。该范围包括无活性的剂量至通过完全替代证明具有生物活性的剂量。
(结果)
总期间。测试化合物完全替代由10mg/kg可卡因所产生的区辨刺激作用。基于对10-100mg/kg的对数剂量(log10dose)的线性回归而确定37.43mg/kg的ED50。给予100mg/kg测试化合物后，响应率降低至载体对照的41％。对总期间的响应率(对于接受所有剂量的4只大鼠)进行的方差的单向重复测量分析表明显著的总体效果，F(6，18)＝3.38，p＝.021；相对于载体对照的事前比较(priori contrast)显示出对于100mg/kg剂量的显著差异(图1中用星号表示的所有ps＜.05)。
第一强化刺激。第一强化刺激测量的结果总体上与总期间数据一致。基于对10-100mg/kg的对数剂量(log10dose)的线性回归而确定37.45mg/kg的ED50。给予100mg/kg测试化合物后，响应率降低至载体对照的37％。对第一强化刺激的响应率(对于接受所有剂量的4只大鼠)进行的方差的单向重复测量分析表明显著的总体效果，F(6，18)＝3.82，p＝.012；相对于载体对照的事前比较(priori contrast)显示出对于100mg/kg剂量的显著差异。
案施例2
评估测试化合物(O-氨基甲酰基-(D)-苯丙氨醇)(0.1-18mg/kg)在四只猴子(在药物鉴别程序中，被训练过辨别可卡因(0.40mg/kg)与盐水)体内替代可卡因的能力。在所有四只猴子体内测试化合物对可卡因产生剂量依赖的完全替代。在测试的剂量范围内，测试化合物在两只猴子体内增加响应率，并且可卡因也在这两只猴子体内增加响应率。在第三只猴子体内，测试化合物和可卡因均不改变响应率，并且在第四只猴子中，测试化合物和可卡因均降低响应率。在所测试剂量范围内，测试化合物也不产生明显的行为作用。这些发现表明测试化合物在猕猴(rhesus monkey)体内产生可卡因样行为作用并且效力比可卡因少约20倍。
(方法)
受试者：受试者为四只雄性猕猴(Macaca mulatta)，各自重7.0-8.0kg。每只猴子以每日7-12片猴饼干(Purina Monkey Chow Jumbo#5037)和1片新鲜水果的饮食供养。在工作日期间，所有食物均在实验期之后提供，而在周末，食物在上午9点至中午之间提供。水在所有时间均可自由获得。圈养猴的房间维持12小时光亮/黑暗周期，其中光照自上午7点至下午7点。
在整个研究中猴子可与其他猴子发生视觉、听觉和嗅觉接触。食物自给操作程序(operant food self-administration procedure)提供环境操作和收集的机会。
装置：每只猴子独立圈养在通风良好的不锈钢室(56x 71x 69cm)中。所有猴子的饲养笼经改造以包括安装于前壁的操作面板(perantpanel)(28x 28cm)。三个正方形半透明响应键(6.4x 6.4cm)间隔2.54cm以水平列安置于里距操作面板顶部3.2cm处。各个键可透照红色或绿色刺激光(Superbright LED’S)。此外，操作面板支撑安装于外部的食物分配器(Gerbrands，Model G5310，Arlington，MA)，所述分配器投递1克果味食物团(精密灵长类动物食物团配方L/I香蕉味，P.J.Noyes Co.，Lancaster，NH)至安装于笼上操作反应面板下方的食物容器。操作面板的操作和数据收集用位于不同房间的IBM-兼容计算机和接口系统(MedAssociates；St.Albans，VT)完成。
辨别训练：辨别训练在由多个周期组成的每日期间进行，每周进行5日。每个周期是由15分钟暂停期和随后5分钟响应期组成。在暂停期间，所有刺激光关闭，并且响应无预定结果。在响应期间，右侧和左侧响应键透照红光或绿光，猴子在食物供应的FR 30时程(FR 30schedule)下可通过响应而获得最高达10个食物团。对于该研究中的所有四只猴子，左键透照绿光，并且右键透照红光。中央键任何时候都不透光，并且对中央键的响应无预定结果。如果所有可获得的食物团均在5分钟响应期结束前被投递，则关闭透照所述响应键的刺激光，并且在所述5分钟时期的剩余时间中的响应无预定结果。
在训练日，在各暂停期开始后5分钟(即，响应期前10分钟)给予猴子肌内注射盐水或0.40mg/kg可卡因。在给予盐水后，只有对绿键(盐水正确键)的响应产生食物，而在给予0.40mg/kg可卡因后，只有对红键(药物正确键)的响应产生食物。对不正确键的响应重新设定对正确键的FR要求。实验期是由1-5个周期组成，并且如果给予训练剂量的可卡因，则仅在最后一个周期过程中给予。因此，训练日是由0至5个盐水周期，和随后的0至1个药物周期组成。
在各个响应期，使用以下方程式测定3个因变数。
1)在提供第一次强化刺激之前注射正确响应的百分比。
第1次强化刺激前产生的注射正确响应X100
提供第1次强化刺激前产生的总响应
2)整个响应期产生的注射正确响应的百分比。
响应期期间产生的注射正确响应X 100
响应期期间产生的总响应
3)响应率
响应期期间产生的总响应X 100
透照响应键总时间
当8个连续训练期中有7个满足以下三个标准时，将猴子视为已获得可卡因辨别能力：1)对于所有周期，提供第一强化刺激前的注射正确响应百分比大于或等于80％；2)对于所有周期，整个周期的注射正确响应百分比大于或等于90％；3)在盐水训练周期期间响应率大于每秒0.5次响应。
辨别测试：一旦猴子满足可卡因辨别的标准水平，即开始测试。测试期与训练期相同，除了1)对任一键的响应均可获得食物，和2)用替代方案给予测试化合物(0.1-18mg/kg)。在替代方案中，测试化合物使用累积剂量给药程序单独给予替代盐水或可卡因。猴子在多周期实验期的各个周期开始时接受测试化合物的注射，并且各个剂量使得总剂量增加1/4或1/2个对数单位。
只有当测试日前不久的训练日期间满足上文所列的“辨别标准”三个标准时才进行测试期。首次测试日前不久的训练日期间来自盐水和药物周期的平均数据作为随后测试日的对照数据。如果响应不满足辨别行为的标准水平，则持续训练直至至少连续两日获得辨别行为的标准水平。
数据分析：绘制可卡因正确响应百分比(对于整个响应期)和响应率的单独受试者曲线图，作为测试化合物剂量(对数级)的函数。来自盐水和可卡因训练周期的对照数据也包括在各曲线图中用于对比。如果一定剂量的测试化合物产生至少90％的可卡因正确响应，则将所述测试化合物视为已适用至可卡因。ED50值被定义为产生50％可卡因正确响应的测试化合物的剂量，并且ED50值通过在测试化合物剂量依赖性地产生≥50％可卡因正确响应的所有猴子中的线性插值进行计算。
药物：将可卡因盐酸盐溶于无菌盐水中。将测试化合物溶于蒸馏水中。
(结果)
测试日前的训练日期间，猴子在盐水周期中几乎仅对盐水键响应(平均盐水正确响应＝98.75±1.25％)，并且在可卡因周期中仅对可卡因键响应。盐水和药物训练周期中的平均响应率分别为1.79(±0.44)和2.58(±0.67)次响应/秒。相对于盐水的对照响应率，在猴子92N012和L958体内增加响应率的可卡因训练剂量对猴子186F体内的响应率无影响，并且降低猴子153F体内的响应率。
在所有四只猴子中，测试化合物(0.1-18mg/kg)完全替代可卡因训练刺激。在所有四只猴子中，替代可卡因的测试化合物的剂量对响应率产生的作用类似于可卡因的训练剂量所产生的那些作用。具体地，测试化合物增加猴子92N012体内的响应率，对猴子186F体内的的响应率无作用，并且降低猴子153F体内的响应率。在所测试的剂量范围内，测试化合物在任意猴子体内都不产生值得注意的明显行为作用。
表1：测试化合物在各个猴子体内产生可卡因正确响应的ED50值(mg/kg)
猴子 ED50
92N012 1.8
153F 5.6
L958 5.6
186F 13.4
这些发现表明测试化合物在猕猴体内产生可卡因样行为作用并且其效力比可卡因少约20倍。
实施例3
测试所述测试化合物(O-氨基甲酰基-(D)-苯丙氨醇)在猕猴体内对可卡因自给药的作用。在快速评估程序中，训练猕猴在2小时实验期中自给可卡因(每次注射0.032mg/kg/，静脉注射)和1g香蕉味食物团。每个实验期(100分钟)由四个各间隔5分钟暂停期的20分钟可获得药物的组成期组成。所述四个可获得药物的组成期在两个9分钟可获得食物的组成期之间进行。在训练期间，在整个实验期的组成期中可卡因的单位剂量改变(每次注射0.001-0.03或0.01-0.32mg/kg)以提供可卡因自给药的完全剂量作用曲线。剂量作用曲线的位置和斜率在猴子之间是不同的，并且通常用固定比率时程(fixed ratio schedule)下的可卡因自给药的倒U形函数特征表示。在一些实验期，用于静脉自给药的剂量作用曲线峰值处的可卡因单位剂量(每次注射0.0032或0.032mg/kg)在所述实验期的组成期中保持恒定。在整个实验期中在基线可卡因剂量作用曲线和峰值可获得剂量的作用稳定后，开始用测试化合物进行试验。
用测试化合物进行的剂量范围研究
进行两类可卡因自给药试验以评估使用测试化合物的进行预处理：(1)测试化合物剂量范围研究和(2)单一剂量的测试化合物对可卡因剂量作用曲线的影响。在初始的剂量范围试验中，在各个猴子体内通过在实验期前30分钟肌肉内给予10-32mg/kg的剂量从而研究测试化合物。猴子组的平均数据显示出18或32mg/kg的测试化合物在各个猴子体内显著减少由静脉内可卡因的峰值单位剂量维持的自给药行为，而并非一致地(consistently)干扰食物维持行为。较低剂量的测试化合物(10mg/kg)对可卡因自给药无一致的作用。
测试化合物对可卡因剂量作用曲线的急性作用
其次，使用快速评估程序评估单次实验期内测试化合物的单次肌肉内剂量对一定单位剂量范围的可卡因的自给药的作用。猴子组的平均数据显示出用32mg/kg测试化合物进行的i.m.预处理减少在可获得单位剂量在0.032-0.32mg/kg范围内的静脉内可卡因期间的可卡因自给药行为，并且增加或不改变可获得盐水或较低单位剂量的可卡因期间的响应率。在快速评估研究期间，食物维持的行为在两只猴子中受到干扰，并且在剩余两只猴子中不受影响，导致可卡因自给药实验期之前或之后的平均响应率降低＞50％。这些数据表明测试化合物可减少较高静脉内单位剂量的可卡因的自给药，而对食物维持行为无一致的影响。
(方法)
受试者。按照逐渐增加固定比率(FR)时程值直至在最终FR 30响应时程下维持行为的计划，训练五只雄性猕猴(Macaca mulatta)89B013、96D155、97D105、RQ2215和93N082对1g香蕉团的投递的响应。接着，在无菌条件下将双内腔静脉内导管经由外科手术植入各猴子体内。随后，训练猴子对可卡因的响应(参见下文)。将所有猴子维持在合同DA-7-8073下所具体指出的相同圈养条件下。各个猴子均与其他猴子发生视觉、听觉和嗅觉接触，并且在笼室中提供几种类型的收集装置。
装置。所有实验设备与前述药物自给药研究中所用的相同。简言之，每只猴子单独地圈养在通风良好的不锈钢室(64x 64x 79cm)中。所有猴子的饲养笼经改造以包括安装于前壁并且装有可透照红色或绿色刺激光(LED)的响应键的操作面板(28x 28cm)。操作面板还支持安装于外部的食物分配器(Gerbrands，Model G5210)，所述分配器投递1g果味食物团(P.J.Noyes Co.，Lancaster，NH)至安装于笼上操作响应面板下方的食物容器。将两个注射泵(Model B5P-IE，Braintree Scientific，Braintree，MA；or Model980210，HarvardApparatus，South Natick，MA)安装于每个笼上方用于通过所述双内腔静脉内导管递送盐水或药物溶液。对所述操作面板的操作和数据收集均用Med Associates，Inc.提供并且位于相邻房间中的LBM兼容计算机而完成。试验控制硬件由Med Associates，Inc.提供，并且由MedStateNotation编写的定制软件控制。
测试期。快速评估程序的图显示如下。测试期每日进行两次，在上午11点和下午3点开始。在每个时间，熄灭室内光并且启动照明响应面板以开始两小时的实验期(参见下图)。每个实验期由六个被五分钟暂停期间隔的响应组成期组成。在第一个和最后一个组成期(食物组成期)期间，在FR 30；TO10秒时程下可获得1g香蕉味的食物团，持续五分钟。在第二个、第三个、第四个和第五个组成期(药物组成期)期间，在FR 30；TO10秒时程下可获得静脉内注射的可卡因或盐水，持续二十分钟。响应键在食物组成期期间用红光照射，并在药物组成期期间用绿光照射。在提供各强化刺激递送后的10秒暂停期间，响应键用黄光照射。在组成期之间的暂停期期间，关闭照射响应键的光，并且响应无预定结果。每个二十分钟的药物自给药组成期之前先用黄光照射10秒，并且非偶然(non-contingent)的递送在随后测试组成期期间可获得的可卡因或盐水剂量的单次“启动(priming)”注射。
改变药物自给药组成期期间可卡因的单位剂量。在其中可卡因的峰值静脉内剂量可用于自给药的试验期内，可用于自给药的可卡因单位剂量在整个组成期保持恒定，并且在快速评估可卡因自给药的剂量作用函数期间该剂量在整个组成期期间变化。对于涉及快速评估的实验期，每种药物在组成期期间可用的单位剂量是通过以下参数确定：1)每次输注持续时间和各次输注的所得体积，和2)在注射器中药物的浓度。不同输注持续时间产生如下不同的输注体积：0.32秒产生32ul；1秒产生100ul；3.2秒产生320ul；10秒产生1000ul。与各输注持续时间/输注体积相关的实际单位剂量取决于注射器中可卡因的浓度。例如，将0.032mg/kg/100ul的可卡因浓度以以下剂量范围用于可卡因注射：32ul中0.01mg/kg；100ul中0.032mg/kg；320ul中0.10mg/kg；1000ul中0.32mg/kg。当在单一测试期的不同组成期中可获得可卡因的不同剂量单位时，可卡因的剂量总是以升序方式增加。此外，在不同实验期中改变所研究的剂量范围，以便确定重叠的可卡因剂量作用曲线。例如，可在一个实验期的四个药物组成期期间研究每次注射0.001、0.0032、0.01和0.032mg/kg范围内的可卡因，并且可在另一测试期的四个组成期期间研究每次注射0.01、0.032、0.10和0.32mg/kg的范围。
训练程序和训练持续时间。按照快速评估程序进行的训练以仅包括两个食物组成期的实验期开始。在药物组成期期间，所有光均熄灭并且受试者实际上处于暂停期。该初始训练持续直至对食物团的响应可靠地维持在FR 30(对于93N082为FR 10)时程下。食物维持行为稳定后，向实验期中增加药物组成期，并开始可卡因自给药训练。训练所有受试者在用于食物维持行为的FR 30响应时程(对于93N082为FR 10响应时程)下对可卡因响应。随后的训练包括以下阶段：
(1)首先，训练所有猴子在四个药物组成期期间自给予每次注射0.032mg/kg的可卡因，而无非偶然的可卡因的“启动”注射，并且对各组成期中可自给予的注射次数无限制。通过在整个实验期中用盐水替代可卡因开始消除训练。在双交替基础上(两个可卡因自给药的实验期，之后为两个可获得盐水的实验期)引入盐水替代，或如果令人满意的盐水维持响应的消除不明显，则甚至更经常引入盐水替代。
(2)可靠的消除明显后，改变训练程序以在各药物组成期开始时纳入非偶然性启动注射。首先，在可获得可卡因的各组成期开始时所述启动注射为0.032mg/kg的可卡因，并且在可获得盐水的各组成期开始时所述启动注射为100ul盐水。通常，消除行为受启动注射的引入的干扰不大。
(3)进行启动注射数周后，进一步改变程序以在实验期的自给药组成期期间提供可卡因的多种单位剂量。在一些实验期中，注射器中装有调整至每次注射递送0.032mg/kg的可卡因溶液，并且改变泵持续时间和注射体积以在所述实验期的连续组成期期间递送0.01、0.032、0.1和0.32mg/kg的注射(高范围)。在其他实验期中，注射器中装有调整至每次注射递送0.032mg/kg的可卡因溶液，并且改变泵持续时间和注射体积以在所述实验期的连续组成期期间运送0.001、0.0032、0.01和0.032mg/kg的注射(低范围)。在盐水消除期中，注射器中装有盐水并且在整个连续实验期组成期中递送体积不断增加的盐水(32ul-11000ul)。
在训练期间引入可变剂量的可卡因的同时，也改变所述非偶然的启动注射的量值使得所运送的剂量与组成期后不久时可获得用于自给药的单位剂量相同，而非恒定的剂量(0.032mg/kg)。这些修改后，根据以下所示的时程继续训练而不进行进一步改变。
通过在实验期前30分钟肌肉内给予所选剂量来进行测试化合物的实验。如果对可卡因自给药和盐水消除而言，来自上一个实验期的数据与对照值相当，则测试期通常在星期二或星期五进行。对可卡因自给药和盐水消除而言，当来自预定测试期前上一个实验期的数据与对照值略有不同(即，在可卡因的一种或多种对照剂量下，响应率或输注次数降低50％或更多)时，停止对测试化合物的评估直至再次获得一致的值。
快速剂量作用程序的剂量范围时程
数据分析。这些研究的主要因变量为测试期的各组成期期间所递送的强化刺激(食物团或注射)的次数和响应率(每秒响应键按压数)。响应率是通过用所述实验期的组成期中的响应次数除以所述组成期中的秒数(排除每次递送后10秒暂停期期间的耗时)。对于每只猴子，每个组成期的强化激数与该程序下的响应率紧密相关，因为猴子在固定比率时程下响应，强化刺激后暂停期的持续时间较短(10秒)，并且训练后，每个组成期的强化刺激数不是限制性的。
药物。将可卡因HCl和测试化合物溶于无菌盐水中。可卡因可用于静脉自给药并且测试化合物在实验期开始前30分钟进行肌肉内注射。
(结果)
使用测试化合物的进行剂量范围研究
可卡因自给。当峰值单位剂量的可卡因(每次注射0.0032或0.032mg/kg)可用于静脉内自给药时，测试化合物的实验期前给药对响应有影响，所述影响随肌肉内预处理剂量而变化。对猴子组平均值而言，测试化合物的最低和中等预处理剂量无明显影响，而测试化合物的最高预处理剂量(32mg/kg)使静脉内可卡因的峰值单位剂量的自给药降低约50％。平均数据反应出，测试化合物的最低剂量(10mg/kg)不改变所述四只猴子任意一只的静脉内可卡因自给药行为，并且测试化合物的中等预处理剂量(18mg/kg)仅在一只猴子(89B013)中使静脉内可卡因的峰值单位剂量的自给药降低约50％。测试化合物的中等剂量未改变剩余三名受试者体内的静脉内自给药行为。
然而，测试化合物的最高预处理剂量(32mg/kg)在所研究的三只猴子中的每一只体内使静脉内可卡因的峰值单位剂量的自给药减少50％或更多。
食物维持行为。对于猴子组平均值而言，在剂量范围研究期间测试化合物的预处理剂量对食物维持行为仅有不一致影响。测试化合物的最低剂量(10mg/kg)仅在四只猴子的两只(96D155和93N082)体内在静脉内可卡因自给药后的组成期(食物2)中减少食物维持行为。静脉内可卡因自给药之前或之后(食物1和食物2)的食物维持行为在剩余的两只猴子(89B013和RQ2215)体内不变。测试化合物的中等预处理剂量(18mg/kg)也在两只猴子(89B013和93N082)体内在静脉内可卡因自给药后的组成期(食物2)中极大减少食物维持行为，但在剩余的两个受试者(96D155和RQ2215)中不改变食物2中的行为。在任意猴子体内，静脉内可卡因自给药之前的组成期(食物1)中的食物维持行为不受18mg/kg的测试化合物明显影响。用高剂量的测试化合物(32mg/kg)进行的预处理在一只猴子(93N082)体内在静脉内可卡因自给药之前和之后(食物1和食物2)明显减少食物维持行为，但在其余两只猴子(96D155和RQ2215)体内不改变任一食物组成期中的响应。
测试化合物(O-氨基甲酰基-(D)-苯丙氨醇)对可卡因自给药的影响[快速剂量作用程序]
可卡因剂量作用数据。基于上述剂量范围研究的结果，通过评估用32mg/kg的测试化合物进行的肌肉内预处理是如何改变一定范围单位剂量的静脉内可卡因的自给药来进一步研究测试化合物。猴子89B013在这些实验之前导管关闭并且替换为猴子97D105。测试化合物对较高单位剂量的可卡因(每次注射0.032-0.32mg/kg)的作用在性质上不同于其在可获得盐水或较低单位剂量的可卡因(每次注射0.001-0.01mg/kg)的期间的影响。对于猴子组平均值而言，测试化合物在可获得盐水的组成期期间和在可获得低单位剂量静脉内可卡因(0.001-0.01mg/kg)期间增加响应。另一方面，测试化合物在可获得较高单位剂量静脉内可卡因(0.032-0.32mg/kg)期间减少自给药行为。
平均数据反映了测试化合物在四只猴子中的三只(96D155、93N082和97D105)体内一致的作用。在这些受试者体内，32mg/kg的测试化合物在盐水或低单位剂量可卡因(0.001-0.01mg/kg)可用于静脉内自给药的组成期期间增加响应，并且在所述倒U形剂量响应曲线下降部分上在可获得较高单位剂量可卡因期间减少静脉内自给药。在第四只猴子(RQ2215)体内，用32mg/kg的测试化合物进行的预处理的影响较不突出。在可获得盐水或每次注射0.001-0.032mg/kg范围内的单位剂量静脉内可卡因期间的响应不一致地增加，而在可获得0.1和0.32mg/kg的较高单位剂量可卡因期间的响应不变。
食物维持行为。对于猴子组平均值而言，在快速评估静脉内可卡因自给药的剂量响应曲线期间，在实验期的食物1和食物2组成期期间，32mg/kg的测试化合物使食物维持响应显著(＞50％)减少。平均结果反映了四个受试者中的三个体内在静脉内可卡因自给药之前或之后(食物1和食物2组成期)的食物维持行为减少。因此，对于猴子RQ2215或猴子93N082和97D 10，在静脉内可卡因自给药之前(食物1组成期)，响应分别为中度(40％)减少或几乎消除；并且对于猴子96D155、93N082和97D105，在静脉内可卡因自给药之后(食物2组成期)，响应几乎消除。
测试化合物的剂量范围研究的结果表明，当在整个实验期中可获得峰值单位剂量的静脉内可卡因时，用32mg/kg的测试化合物进行的i.m.预处理显著减少自给行为。对于猴子的平均值而言，测试化合物的该预处理剂量在静脉内可卡因可用于自给药的组成期之前或之后均并未一致地改变食物维持行为。
随后的研究通过显示以下内容从而证实了这些结果并扩展了这些结果：平均而言，测试化合物(32mg/kg)在可获得盐水或低至中等单位剂量的静脉内可卡因期间增加响应，并且减少较高单位剂量的静脉内可卡因的自给药。这些作用的组合导致所述可卡因剂量作用曲线的下降部分向左且向上的移位。测试化合物对可卡因自给药的作用伴随对食物维持行为的干扰，在所有猴子中所观察到的干扰比在剂量范围研究期间所观察到的干扰更一致。这些结果表明，测试化合物的i.m.预处理可以与激动剂作用特征一致的方式减少可卡因自给药。
所引用的参考文献
本文所引用的所有参考文献是以其全部内容通过引证的方式纳入本文并用于相同程度的目的，如果各个独立出版物或专利或专利申请具体地并且独立地指出以其全部内容通过引证的方式纳入本文用于所有目的。
本文的参考文献的讨论内容只是想要概述参考文献作者的主张并且不承认任何参考文献构成现有技术。申请人保留对所引用参考文献的准确性和适当性提出异议的权利。
本发明不限于本申请中所述的具体实施方案，其作为本发明独立方面的单独说明。本发明的许多修改和变化方案可不脱离其精神和范围而做出，这对本领域技术人员是显而易见的。在本发明范围内功能上等同的方法和装置，除了本文所列举的那些之外，对本领域技术人员自上述说明中是明显的。所述修改和变化方案将落入附加权利要求的范围。本发明仅通过附加权利要求进行限制，伴随的所述权利要求的等同物的全部范围也享有权利。

Claims (13)

1.具有结构式(I)的化合物或者其可药用盐用于制备治疗药瘾的药物的用途，其中成瘾药物为选自烟碱、苯丙胺、甲基苯丙胺、海洛因、吗啡、苯环利定(PCP)和亚甲二氧基甲基苯丙胺(MDMA)中的至少一种：
其中
R选自氢，1至8个碳原子的低级烷基，选自F、Cl、Br和I的卤素，1至3个碳原子的烷氧基，硝基，羟基，三氟甲基，和1至3个碳原子的硫代烷氧基；
x为1至3的整数，条件是当x为2或3时R可相同或不同；
R1和R2可相同或彼此不同，并且独立地选自氢、1至8个碳原子的低级烷基、3至7个碳原子的环烷基；
R1和R2可连接形成被选自氢、烷基和芳基的成员取代的5元至7元杂环，其中所述杂环化合物包含1至2个氮原子和0至1个氧原子，并且氮原子不直接彼此连接或不直接与氧原子连接。
2.一种由以下结构表示的化合物或者其可药用盐用于制备治疗药瘾的药物的用途，其中成瘾药物为选自烟碱、苯丙胺、甲基苯丙胺、海洛因、吗啡、苯环利定(PCP)和亚甲二氧基甲基苯丙胺(MDMA)中的至少一种：
3.权利要求1的用途，其中R为氢且x＝1。
4.权利要求1的用途，其中所述具有结构式(I)的化合物为一种对映异构体混合物，且一种对映异构体占优势至98％或更大的程度。
5.权利要求1的用途，其中所述具有结构式(I)的化合物为其中所述具有结构式(I)的化合物的一种对映异构体占优势的对映异构体混合物，所述对映异构体为由结构式(1a)表示的(S)或(L)对映异构体：
其中
R选自氢，1至8个碳原子的低级烷基，选自F、Cl、Br和I的卤素，1至3个碳原子的烷氧基，硝基，羟基，三氟甲基，和1至3个碳原子的硫代烷氧基；
x为1至3的整数，条件是当x为2或3时R可相同或不同；
R1和R2可相同或彼此不同，并且独立地选自氢、1至8个碳原子的低级烷基、3至7个碳原子的环烷基；
R1和R2可连接形成被选自氢、烷基和芳基的成员取代的5元至7元杂环，其中所述杂环化合物包含1至2个氮原子和0至1个氧原子，并且氮原子不直接彼此连接或不直接与氧原子连接。
6.权利要求5的用途，其中一种对映异构体占优势至98％或更大的程度。
7.权利要求1的用途，其中所述具有结构式(I)的化合物为其中所述具有结构式(I)的化合物的一种对映异构体占优势的对映异构体混合物，所述对映异构体为由结构式(1b)表示的(R)或(D)对映异构体
其中
R选自氢，1至8个碳原子的低级烷基，选自F、Cl、Br和I的卤素，1至3个碳原子的烷氧基，硝基，羟基，三氟甲基，和1至3个碳原子的硫代烷氧基；
x为1至3的整数，条件是当x为2或3时R可相同或不同；
R1和R2可相同或彼此不同，并且独立地选自氢、1至8个碳原子的低级烷基、3至7个碳原子的环烷基；
R1和R2可连接形成被选自氢、烷基和芳基的成员取代的5元至7元杂环，其中所述杂环化合物包含1至2个氮原子和0至1个氧原子，并且氮原子不直接彼此连接或不直接与氧原子连接。
8.权利要求7的用途，其中一种对映异构体占优势至约90％或更大的程度。
9.权利要求8的用途，其中一种对映异构体占优势至约98％或更大的程度。
10.权利要求7的用途，其中所述对映异构体为(R)-(β-氨基-苯丙基)氨基甲酸酯。
11.权利要求10的用途，其中所述(R)-(β-氨基-苯丙基)氨基甲酸酯的对映异构体占优势至约90％或更大的程度。
12.权利要求11的用途，其中所述(R)-(β-氨基-苯丙基)氨基甲酸酯的对映异构体占优势至约98％或更大的程度。
13.权利要求1的用途，其中所述化合物的治疗有效量为约0.01mg/kg/剂量至约300mg/kg/剂量。
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