CN104490800A - 一种福司氟康唑冻干粉组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种福司氟康唑冻干粉组合物及其制备方法。其中，所述组合物包含福司氟康唑和pH调节剂，其中所述pH调节剂选自氢氧化钠、枸橼酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、醋酸钠、枸橼酸、磷酸、醋酸、盐酸中的一种或多种。本发明的福司氟康唑冻干粉，处方简单，以固体形式储存，方便携带和运输，在25℃以下条件中储存二年以上，可大大延缓福司氟康唑的降解速度，增加稳定性，能够减少有害杂质的产生，提高产品的质量，保证患者用药的安全。

Description

一种福司氟康唑冻干粉组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种福司氟康唑冻干粉组合物及其制备方法，属于药物制剂领域。

背景技术

氟康唑能够抑制真菌细胞膜中麦角甾醇的合成，在真菌的酵母型发育相及菌丝型发育相表现出强大的抗菌力。该药物2000年的全球销售额为10.14亿美元，2001年增长到10.66亿美元，同比增长了5.13％，在全球畅销药品中排名第43位，2002年的业绩比上一年增长4.3％，为11.12％亿美元。由于氟康唑在水中微溶(溶解度约2mg/ml)，如制成5ml:200mg的小水针，必须提高溶解度约20倍以上，这在实际生产中较难实现。因此，有必要对氟康唑进行结构修饰以增加其溶解度。

福司氟康唑(Fosfluconazole)就是通过对氟康唑结构修饰以增加溶解度的成功案例。福司氟康唑为氟康唑的磷酸酯前药，其在静脉给药后在体内酯酶作用下，完全水解成氟康唑发挥药理作用。该药物由美国辉端公司中央研究所开发，2003年10月16日在日本批准上市。福司氟康唑对念珠菌属和隐球菌属所致的真菌血症、呼吸器官真菌症、真菌性腹膜炎、消化管真菌症、尿路真菌症、真菌性髓膜炎等有良好疗效。

用氟康唑治疗患者深部真菌感染时，为了较快达到有效血药浓度，需在给药初期静脉注射一定高剂量的氟康唑(约200～400mg)，而由于氟康唑的水溶性不佳，溶剂量一般要达到100～400ml，且在给药约1周后，才能达到有效血药浓度。与氟康唑相比，福司氟康唑的溶解性大大提高。在pH 8.5～9.5的弱碱性溶液中，福司氟康唑的溶解度比氟康唑高约80～100倍，给药量只有氟康唑的1/40左右，经静脉给药后，在血浆酯酶的作用下，迅速水解为氟康唑和一分子磷酸，起效迅速。并且，福司氟康唑静脉给药2～3d后，即可达到有效血药浓度，安全性好，副作用小。

但是，福司氟康唑仅仅是注射液，稳定性差，且只能在2～8℃保存，有效期为1年，按此条件保存，其成本大大增加，而且医院或患者也不便于储存。同时，在高于25℃的条件下，其水解速度加快，影响产品的使用安全。这样较为苛刻的储存条件不利于其在临床上的推广和应用。

中国专利申请CN103877031A公开了一种常温稳定的福斯氟康唑冻干制剂组合物，但是该组合物中加入精氨酸或赖氨酸作为PH调节剂，而且，还加入了赋形剂。由于浓度较大，制备时易析出，冻干成型效果不理想。且pH值在冻干过程中和放置过程中不稳定，随放置时间延长pH有降低的趋势。

发明内容

为了克服上述不足，本发明提供一种新型的福司氟康唑冻干粉组合物，其冻干成型效果好，易于干燥，且冻干粉易于溶解，而且，本发明制备得到的冻干粉组合物具有成型性好，pH值稳定，易于制备的特点。热稳定性好，常温条件即可存储和运输。

本发明的一个方面提供一种福司氟康唑冻干粉组合物，其特征在于，所述组合物包含福司氟康唑和pH调节剂，其中所述pH调节剂选自氢氧化钠、枸橼酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、醋酸钠、枸橼酸、磷酸、醋酸、盐酸中的一种或多种。

根据本发明，所述pH调节剂将组合物的pH值调节在7.5～12.0之间，优选8.5-9.5之间。例如，pH可以为8.0～11.0、8.5～10.0、8.5～9.5，具体可以为例如8.6、8.8、9.0、9.2、9.4。

根据本发明，所述福司氟康唑和pH调节剂的用量为10:1～1:3，优选8：1～1：2；更优选6：1～1：1，还可以为5：1～2：1。

根据本发明，所述福司氟康唑冻干粉组合物中可以包含治疗有效量的福司氟康唑。

根据本发明，所述组合物中还加入冻干赋形剂，所述赋形剂选自氯化钠。

根据本发明，所述组合物优选不加入冻干赋形剂。经试验证明组合物中不加入赋形剂，产品可达到良好的冻干效果，且样品质量无差别。如果在制备冻干粉过程中就加入氯化钠，将会导致实际使用过程中的渗透压增加，从而会造成溶血、疼痛等不良反应。因此，本发明的优选技术方案中，本着保证产品质量的前提下，制剂中辅料种类及用量尽量少，为降低产品渗透压的原则，产品中优选不加入赋形剂。

在本发明的优选实施方案中，所述pH调节剂选自氢氧化钠、枸橼酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、醋酸钠、枸橼酸、磷酸、醋酸、盐酸的一种或多种。更优选选自氢氧化钠、磷酸氢二钠、枸橼酸钠、枸橼酸中的一种或多种。还优选枸橼酸、枸橼酸钠的一种与氢氧化钠的组合，最优选枸橼酸与氢氧化钠的组合。在与枸橼酸的组合中，其中氢氧化钠作为pH调节剂用于调节pH在8.5-9.5之间，而枸橼酸有回调pH的作用，可以调节至在9.0左右。

在本发明更优选的实施方案中，所述冻干粉组合物由福司氟康唑和pH调节剂组成，所述pH调节剂选自氢氧化钠、枸橼酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、醋酸钠、枸橼酸、磷酸、醋酸、盐酸中的一种或多种。优选pH调节剂选自氢氧化钠、磷酸氢二钠、枸橼酸钠、枸橼酸中的一种或多种。还优选pH调节剂选自枸橼酸枸、橼酸钠的一种与氢氧化钠的组合，最优选pH调节剂选自枸橼酸与氢氧化钠的组合。

最优选地，所述冻干粉组合物组合物选自下述组合：

(1)福司氟康唑和氢氧化钠组成；

(2)福司氟康唑、氢氧化钠和柠檬酸组成；

(3)福司氟康唑、磷酸氢二钠和氢氧化钠组成；

(4)福司氟康唑、氢氧化钠、柠檬酸钠组成。

本发明的另一个方面提供所述福司氟康唑冻干粉组合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：将福司氟康唑和pH调节剂与水混合，然后冷冻干燥。

在本发明的实施方案中，所述制备方法可包括将福司氟康唑、pH调节剂一种或多种与水混合。

根据本发明，所述的水优选为注射用水。

所述的pH调节剂如前所述。

在本发明的实施方案中，所述制备方法还包括一种或多种选自除菌过滤、无菌灌装、充入惰性气体(如氮气)、加塞及轧盖的步骤。

根据本发明的制备方法，调整pH调节剂的量以使得所述福司氟康唑冻干粉组合物中的各组分与全量的水混合后的pH为7.5～12.0。例如，pH可以为8.0～11.0、8.5～10.0、8.5～9.5，具体可以为例如8.6、8.8、9.0、9.2、9.4。

根据本发明的一个具体实施方案，提供一种福司氟康唑冻干粉组合物的制备方法，其特征在于，采用在注射用水中加入重量比1％～30％的福司氟康唑，同时还溶入pH调节剂，除菌过滤、冷冻干燥后，压盖，得到福司氟康唑冻干粉。

根据本发明的一个具体实施方案，提供一种福司氟康唑冻干粉组合物的制备方法，其特征在于，采用在注射用水中溶入重量比1％～30％的福司氟康唑，同时还溶入有pH调节剂，除菌过滤、冷冻干燥后，压盖，得到福司氟康唑冻干粉。

根据本发明的另一个具体实施方案，提供一种福司氟康唑冻干粉组合物的制备方法，其特征在于，采用在注射用水中溶入重量比1％～30％的福司氟康唑，同时还溶入pH调节剂，然后将溶液用pH剂调节至7.5～12.0之间，按照常规的方法除菌过滤、无菌灌装，冷冻干燥后、轧盖，得到福司氟康唑冻干粉。

根据本发明的另一个具体实施方案，提供一种福司氟康唑冻干粉组合物的制备方法，其特征在于，采用在注射用水中溶入重量比1％～30％的福司氟康唑，同时还溶入pH调节剂，然后将溶液用pH剂调节至7.5～12.0之间，除菌过滤、冷冻干燥、压盖，得到福司氟康唑冻干粉。

在本发明的一些具体实施方案中，福司氟康唑冻干粉组合物的制备可以包括以下步骤：

1)室温下，将福司氟康唑、pH调节剂一种或多种，与部分或全部注射用水(例如30％至100％，例如50％、60％、70％、80％或90％)混合，搅拌下使其溶解；

2)加剩余注射用水至全量，使其pH值为7.5～12.0；

3)加入活性炭，除菌过滤；

4)滤液装样，冻干，得到产品。

对于本发明制备方法中的冻干程序并无特别限定。例如，可将西林瓶放入冻干箱内，然后将冻干机内温度在2h内降低至-45℃～-40℃以下，使其迅速冻结。抽真空，在30分钟内使大气压达到5Pa以下。升华干燥温度为-20℃，干燥10h，程序升温到25℃～30℃干燥，升温速度不大于5℃/h。干燥完后加塞、压盖得到福斯氟康唑冻干粉组合物。本领域技术人员将会根据冻干粉组合物中具体组分的不同性质，对具体的冻干程序做出改变和调整。这样的具体改变和调整同样涵盖在本发明的范围内。

本发明的另一个方面还提供所述福斯氟康唑冻干粉组合物在制备药物，特别是制备注射剂中的用途。

根据本发明的福斯氟康唑冻干粉产品可以固体形式储存，携带和运输方便，在25℃以下条件可储存二年以上，大大延缓了福司氟康唑的降解速度，增加稳定性，能够减少有害杂质的产生，提高产品质量，保证患者用药的安全。该产品复溶性好，在临床上使用时，直接加入灭菌注射用水、生理盐水或葡萄糖注射液等溶解后使用，有利于产品在临床上的推广和应用。

附图说明

图1：加速6月实施例1色谱图。

图2：加速6月实施例2色谱图。

图3：加速6月实施例3色谱图。

图4：加速6月对比例1色谱图。

图5：加速6月实施例4色谱图。

图6：加速6月市售色谱图。

具体实施方式

本发明通过下述实施例进行详细说明，但本领域技术人员了解，本发明的保护范围不局限与此实施例，任何在本发明基础上做出的改进和变化，都在本发明的保护范围之内。

本发明实施例中使用的试剂和仪器如无特别说明，均为市售商品。试剂如无特别说明，均为注射级产品。

实施例1

制备工艺：取处方量30％的注射用水，加入处方量的福司氟康唑，搅拌均匀，加氢氧化钠溶液，至药物完全溶解并调节溶液pH值至9.0，加水至全量，加入0.1％的活性炭，搅拌15分钟，用0.22μm微孔滤膜除菌过滤，灌装于5ml西林瓶中，灌装体积为1ml/支，半加塞。药液配制过程中控制水温小于25℃。

将西林瓶置于冻干机中，将冻干机内温度在2小时内降至-40℃以下，使其迅速冻结。抽真空，在30分钟内使箱内大气压降低至3.5pa，升华干燥温度为-20℃，干燥10h，程序升温到30℃干燥，升温速度不大于5℃/h按照程序升温至30℃，干燥后加塞压盖，即得。

实施例2

制备工艺：取处方量30％的注射用水，加入处方量的福司氟康唑，搅拌均匀，加氢氧化钠溶液，至药物完全溶解并调节溶液pH值至9.0，加入氯化钠溶解，加水至全量，加入0.1％的活性炭，搅拌15分钟，用0.22μm微孔滤膜除菌过滤，灌装于5ml西林瓶中，灌装体积为1ml/支，半加塞。药液配制过程中控制水温小于25℃。

将西林瓶置于冻干机中，将冻干机内温度在2h内降至-45℃以下，使其迅速冻结。抽真空使箱内大气压在30分钟内降低至4.1，升华干燥温度为-20℃，干燥10h，程序升温到30℃干燥，升温速度不大于5℃/h按照程序升温至30℃，干燥后加塞压盖，即得。

实施例3

制备工艺：取处方量30％的注射用水，加入处方量的氢氧化钠、福司氟康唑，搅拌溶解，加柠檬酸溶液，调节溶液pH值至9.0，加水至全量，加入0.1％的活性炭，搅拌15分钟，用0.22μm微孔滤膜除菌过滤，灌装于5ml西林瓶中，灌装体积为1ml/支，半加塞。药液配制过程中控制水温小于25℃。

将西林瓶置于冻干机中，将冻干机内温度在2h内降至-40℃以下，使其迅速冻结。抽真空使箱内大气压在30分钟内降低至3.8pa，升华干燥温度为-20℃，干燥10h，程序升温到30℃干燥，升温速度不大于5℃/h，按照程序升温至30℃，干燥后加塞压盖，即得。

实施例4

制备工艺：取处方量30％的注射用水，加入处方量的磷酸氢二钠、福司氟康唑，搅拌溶解，加入氢氧化钠溶液调节pH值9.0，加水至全量，加入0.1％的活性炭，搅拌15分钟，用0.22μm微孔滤膜除菌过滤，灌装于5ml西林瓶中，灌装体积为1ml/支，半加塞。药液配制过程中控制水温小于25℃。

将西林瓶置于冻干机中，将冻干机内温度在2h内降至-45℃以下，使其迅速冻结。抽真空使箱内大气压在30分钟内降低至3.6pa，升华干燥温度为-20℃，干燥10h，程序升温到30℃干燥，升温速度不大于5℃/h按照程序升温至30℃，干燥后加塞压盖，即得。

实施例5：

制备工艺：取处方量30％的注射用水，加入处方量的福司氟康唑、醋酸钠溶解，加入氢氧化钠溶液，调节pH值至9.0，加入0.1％的活性炭，搅拌吸附15分钟，脱炭，加注射用水至全量，分装于5ml西林瓶中，分装体积为1.0ml/支。

将西林瓶放入冻干箱内，然后将冻干机内温度在2h内降低至-45℃以下，使其迅速冻结。抽真空，在30分钟内使大气压达到4.2Pa。升华干燥温度为-20℃，干燥10h，程序升温到30℃干燥，升温速度不大于5℃/h按照程序升温至30℃。干燥完后加塞压盖，即得。

实施例6

制备工艺：取处方量30％的注射用水，加入处方量的福司氟康唑、柠檬酸钠溶解，加入氢氧化钠溶液，调节pH值至9.0，加入0.1％的活性炭，搅拌吸附15分钟，脱炭，加注射用水至全量，分装于5ml西林瓶中，分装体积为1.0ml/支。

将西林瓶放入冻干箱内，然后将冻干机内温度在2h内降低至-40℃以下，使其迅速冻结。抽真空，在30分钟内使大气压达到2.7Pa。升华干燥温度为-20℃，干燥10h，程序升温到30℃干燥，升温速度不大于5℃/h。干燥完后加塞、压盖得到福斯氟康唑冻干粉组合物。

制备工艺：取处方量30％的注射用水，加入处方量的精氨酸、福斯氟康唑，搅拌溶解，加水至全量，加入0.1％的活性炭，搅拌15分钟，用0.22μm过滤，灌装于5ml西林瓶中，灌装体积为1.25ml/支，半加塞。药液配制过程中控制水温小于25℃。

将福司氟康唑溶液置于冻干机中，将冻干机内温度降至-45℃以下，抽真空使箱内大气压降低至4.2pa，升华干燥温度为-20℃，干燥10h，程序升温到30℃干燥，升温速度不大于5℃/h按照程序升温至30℃，干燥后加塞压盖，即得。

对比例2

制备工艺：按照该处方进行样品配制时，甘露醇有析出现象。

试验例

参考《中国药典》2010版二部附录IXI J化学药品及药物制剂的稳定性试验研究指导原则中的实验方法，取实施例和对比例制备的样品与市售注射液进行稳定性试验研究，结果列于表1。

表1：稳定性试验研究

从上述各个实验条件下的试验结果可见，按照本发明方法制备的福司氟康唑冻干粉，与注射液及对比例1相比，储存过程中产品pH值稳定，有关物质变化较小，稳定性提高。而对比例1使用精氨酸的产品pH值随储存时间延长而降低，进而影响产品的稳定性。

Claims (10)

1.一种福司氟康唑冻干粉组合物，其特征在于，所述组合物包含福司氟康唑和pH调节剂，其中所述pH调节剂选自氢氧化钠、枸橼酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、醋酸钠、枸橼酸、磷酸、醋酸、盐酸中的一种或多种。

2.根据权利要求1的组合物，其特征在于，所述pH调节剂将组合物的pH值调节在7.5～12.0之间，优选8.5-9.5之间。

3.根据权利要求1或2的组合物，其特征在于，所述福司氟康唑和pH调节剂的用量为10:1～1:3，优选8：1～1：2；更优选6：1～1：1，还可以为5：1～2：1。

优选地，所述福司氟康唑冻干粉组合物中可以包含治疗有效量的福司氟康唑。

4.根据权利要求1-3任一项的组合物，其特征在于，所述组合物中还加入冻干赋形剂，所述赋形剂选自氯化钠。优选地，所述组合物优选不加入冻干赋形剂。

5.根据权利要求1-4任一项的组合物，其特征在于，所述pH调节剂选自氢氧化钠、枸橼酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、醋酸钠、枸橼酸、磷酸、醋酸、盐酸的一种或多种。

优选选自氢氧化钠、磷酸氢二钠、枸橼酸钠、枸橼酸中的一种或多种。

还优选枸橼酸枸、橼酸钠的一种与氢氧化钠的组合，最优选枸橼酸与氢氧化钠的组合。

6.根据权利要求1-5任一项的组合物，其特征在于，所述冻干粉组合物由福司氟康唑和pH调节剂组成，所述pH调节剂选自氢氧化钠、枸橼酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、醋酸钠、枸橼酸、磷酸、醋酸、盐酸中的一种或多种。

优选pH调节剂选自氢氧化钠、磷酸氢二钠、枸橼酸钠、枸橼酸中的一种或多种。

还优选pH调节剂选自枸橼酸枸、橼酸钠的一种与氢氧化钠的组合，最优选pH调节剂选自氢氧化钠和枸橼酸。

最优选地，所述冻干粉组合物组合物选自下述组合：

(1)福司氟康唑和氢氧化钠组成；

(2)福司氟康唑、氢氧化钠和柠檬酸组成；

(3)福司氟康唑、磷酸氢二钠和氢氧化钠组成；

(4)福司氟康唑、氢氧化钠、柠檬酸钠组成。

7.权利要求1-6任一项的福司氟康唑冻干粉组合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：将福司氟康唑和pH调节剂与水混合，然后冷冻干燥。

8.根据权利要求7的方法，其特征在于，所述方法包括将福司氟康唑、pH调节剂一种或多种与水混合。

优选地，所述的水优选为注射用水。

更优选地，所述制备方法还包括一种或多种选自除菌过滤、无菌灌装、充入惰性气体(如氮气)、加塞及轧盖的步骤。

优选地，所述方法包括采用在注射用水中加入重量比1％～30％的福司氟康唑，同时还溶入pH调节剂，除菌过滤、冷冻干燥后，压盖，得到福司氟康唑冻干粉。

更优选地，所述方法包括采用在注射用水中溶入重量比1％～30％的福司氟康唑，同时还溶入有pH调节剂，除菌过滤、冷冻干燥后，压盖，得到福司氟康唑冻干粉。

还更优选地，所述方法包括采用在注射用水中溶入重量比1％～30％的福司氟康唑，同时还溶入pH调节剂，然后将溶液用pH剂调节至7.5～12.0之间，按照常规的方法除菌过滤、无菌灌装，冷冻干燥后、轧盖，得到福司氟康唑冻干粉。

还更优选地，所述方法包括采用在注射用水中溶入重量比1％～30％的福司氟康唑，同时还溶入pH调节剂，然后将溶液用pH剂调节至7.5～12.0之间，除菌过滤、冷冻干燥、压盖，得到福司氟康唑冻干粉。

9.根据权利要求7或8的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

1)室温下，将福司氟康唑、pH调节剂一种或多种，与部分或全部注射用水(例如30％至100％，例如50％、60％、70％、80％或90％)混合，搅拌下使其溶解；

2)加剩余注射用水至全量，使其pH值为7.5～12.0；

3)加入活性炭，除菌过滤；

4)滤液装样，冻干，得到产品。

优选地，所述方法包括将西林瓶放入冻干箱内，然后将冻干机内温度在2h内降低至-45℃～-40℃以下，使其迅速冻结。抽真空，在30分钟内使大气压达到5Pa以下。升华干燥温度为-20℃，干燥10h，程序升温到25℃～30℃干燥，升温速度不大于5℃/h。干燥完后加塞、压盖得到福斯氟康唑冻干粉组合物。

10.权利要求1-6任一项的福斯氟康唑冻干粉组合物在制备药物，特别是注射剂中的用途。