CN104473931A - 吴茱萸碱用于治疗脓毒症所致小肠结构损害药物中的用途 - Google Patents

吴茱萸碱用于治疗脓毒症所致小肠结构损害药物中的用途 Download PDF

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梁华平
朱俊宇
范霞
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Abstract

本发明涉及吴茱萸碱用于治疗脓毒症所致小肠结构损害药物中的用途。发明人通过小鼠实验，采用腹腔给药途径，在酵母多糖(Zymosan)模型中观察证实吴茱萸碱具有治疗脓毒症所致肠道结构损害的作用。

Description

吴茱萸碱用于治疗脓毒症所致小肠结构损害药物中的用途
技术领域
本发明涉及医疗领域，特别涉及吴茱萸碱用于治疗脓毒症所致小肠结构损害药物中的用途。
背景技术
吴茱萸碱(Evodiamine，EVO)是一已知化合物，其化学名称为14-甲基-8,13,13b,14-四氢-7H-吲哚并[2’3’:3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-5-酮，线性分子式为C19H17N3O，分子量为303.4Da，并具有下面结构：
脓毒症是指由感染引起的全身炎症反应综合征(systemicinflammatory response syndrome,SIRS)，病情凶险，发生率和病死率一直居高不下。脓毒症时最常累及肠道，造成肠道通透性增加，肠屏障功能受损，肠道细菌及其毒素得以吸收进入循环系统而发生细菌移位，使SIRS加剧、失控，严重时诱发多器官功能障碍综合征(multipleorgan dysfunction syndrome,MODS)，危及生命。由于肠道对于脓毒症的发生发展起到重要的作用，因此纠正或逆转脓毒症时肠道结构与功能损害已成为治疗脓毒症的有效策略。
目前针对脓毒症时肠道功能紊乱的治疗措施主要包括：早期肠内营养；使用微生态制剂改变肠道菌群结构比例；添加具有保护肠道功能的营养补充剂如谷氨酰胺、富含ω-3不饱和脂肪酸的鱼油等。上述治疗措施虽有一定疗效，但临床上脓毒症时肠道结构与功能紊乱乃至肠衰竭的发生率仍然居高不下，因此寻求新的肠道保护措施或药物成为本领域的研究热点。
吴茱萸碱为芸香科植物吴茱萸的重要活性成分之一，申请人在探索吴茱萸碱对脓毒症模型小鼠器官结构与功能保护作用的研究中，发现其可拮抗Zymosan所致的小肠结构损害，目前该结果尚未见国内外的报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种逆转脓毒症时小肠结构损害的药物。
本发明的技术方案是：
吴茱萸碱在用于制备治疗脓毒症所致小肠结构损害药物中的用途。
所述药物的用量为每公斤体重每天5-30mg。
所述药物用于拮抗Zymosan所致的小肠结构损害。
用于治疗脓毒症时小肠结构损害的药物组合物，包括治疗脓毒症所致小肠结构损害的有效量的吴茱萸碱及药用载体或赋形剂。
所述吴茱萸碱可单独或以药物组合物形式使用并可通过口服，非肠道或局部途径给予。举例讲，本发明药物组合物的口服剂型可为片剂、胶囊、溶液或悬浮液等；其非肠道给药剂型可是皮下、肌肉、腹膜内给药的注射剂或滴注等。
所述吴茱萸碱的给药剂量取决于多种因素如性别、年龄、体重、脓毒症严重程度或给药途径并有临床医师判断，其药物的用量为每公斤体重每天5-30mg。
动物实验结果表明，细菌内毒素(LPS)或酵母多糖(Zymosan)腹膜内注射，可致小鼠多个脏器(包括小肠)结构与功能的损害，故成为脓毒症动物模型中筛选器官结构与功能保护药物的常用模型。发明人通过小鼠实验，采用腹腔给药途径，在酵母多糖(Zymosan)模型中观察证实吴茱萸碱具有治疗脓毒症所致肠道结构损害的作用。
吴茱萸碱作为一种已知化合物可通过本领域已知方法制备或从市场上获得。
下面的试验实施例是对本发明的进一步详细说明但不意味着对本发明的限制。
附图说明
图1为吴茱萸碱对酵母多糖所致小肠组织学结构的影响(H&E,200×)；
图2为吴茱萸碱对酵母多糖所致小肠组织细胞凋亡的影响(200×)；
图3为吴茱萸碱对酵母多糖所致小肠组织中IL-6和TNF-α含量的影响；
图4为吴茱萸碱对酵母多糖所致小肠组织MPO含量的影响(与对照组相比#p<0.05；与酵母多糖组相比*p<0.05，**p<0.01)。
具体实施方式
本实验所用吴茱萸碱粉末购自中国西安冠宇生物技术公司，并溶解于10％二甲基亚砜(dimethyl sulfoxide,DMSO)。
本实施其它试剂为市售的分析纯试剂；
实验动物为C57BL/6小鼠，随机地将实验小鼠分为以下四组(每组5只)，12小时后取材检测相关指标：
(1)对照组：小鼠腹腔注射无菌的PBS 0.5ml以及10％DMSO0.1ml；
(2)吴茱萸碱组：小鼠腹腔注射无菌的PBS 0.5ml和吴茱萸碱溶液0.1ml(10mg/kg)；
(3)酵母多糖组：小鼠腹腔注射无菌酵母多糖0.5ml(500mg/kg,溶解于PBS中)和10％DMSO 0.1ml；
(4)酵母多糖+吴茱萸碱组：小鼠腹腔注射无菌酵母多糖0.5ml(500mg/kg,溶解于PBS中)和吴茱萸碱溶液0.1ml(10mg/kg)。
实验例1吴茱萸碱对脓毒症小鼠小肠组织学结构的影响
向C57BL/6小鼠腹腔注射酵母多糖(500mg/kg)，治疗组腹腔需同时给予吴茱萸碱(10mg/kg)，12小时后取小肠组织，固定于4％多聚甲醛中，石蜡包埋并切片，然后进行苏木精-伊红(H&E)染色，在光学显微镜下观察。
结果显示酵母多糖组肠壁血管扩张，小肠绒毛充血，肠腔内大量炎性细胞浸润。吴茱萸碱治疗后血管扩张和炎性细胞浸润情况均有所缓解(参见图1)。
实验例2吴茱萸碱对脓毒症小鼠小肠粘膜细胞凋亡的影响
向C57BL/6小鼠腹腔内注射酵母多糖(500mg/kg)，治疗组腹腔需同时给予吴茱萸碱(10mg/kg)，12小时后取小肠组织，并进行固定和石蜡包埋。组织切片通过脱蜡、脱水后，在37℃与蛋白酶K反应20分钟，然后应用末端转移酶标记技术(TUNEL)检测凋亡，激光共聚焦显微镜下分析结果，其中绿色荧光细胞为凋亡细胞。
结果显示：酵母多糖组小肠组织凋亡细胞和细胞间的凋亡碎片明显增多，而吴茱萸碱治疗组凋亡细胞显著减少(参见图2)。
实验例3吴茱萸碱对脓毒症小鼠小肠组织中炎症因子的影响
向C57BL/6小鼠腹腔内注射酵母多糖(500mg/kg)，治疗组腹腔需同时注射吴茱萸碱(10mg/kg)，12小时后取小肠组织，匀浆并检测组织中炎症因子含量的变化。
结果显示：酵母多糖注射12h后，小肠组织中炎症因子IL-6和TNF-α含量显著增加(p<0.05),但是经吴茱萸碱治疗后，炎症因子含量显著降低(p<0.01)(参见图3)
实验例4吴茱萸碱对脓毒症小鼠小肠组织髓过氧化物酶(MPO)活性的影响
向C57BL/6小鼠腹腔内注射酵母多糖(500mg/kg)，治疗组同时腹腔注射吴茱萸碱(10mg/kg)，12小时后取小肠组织，匀浆并检测MPO活性。
结果显示：酵母多糖注射后12h，小鼠小肠组织MPO含量明显增加(p<0.05)，反映出嗜中性粒细胞浸润增多，而吴茱萸碱治疗后小肠组织MPO含量明显降低，表明吴茱萸碱的治疗可以减少中性粒细胞的浸润(p<0.05)(参见图4)。

Claims (4)

1.吴茱萸碱在用于制备治疗脓毒症所致小肠结构损害药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述药物的用量为每公斤体重每天5-30mg。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述药物用于拮抗Zymosan所致的小肠结构损害。
4.用于治疗脓毒症时小肠结构损害的药物组合物，包括治疗脓毒症所致小肠结构损害的有效量的吴茱萸碱及药用载体或赋形剂。
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101991575A (zh) * 2010-11-05 2011-03-30 中国人民解放军第三军医大学第三附属医院 吴茱萸碱在制备抑制芳香烃受体的药物中的应用

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN101991575A (zh) * 2010-11-05 2011-03-30 中国人民解放军第三军医大学第三附属医院 吴茱萸碱在制备抑制芳香烃受体的药物中的应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
X FAN 等: "Inhibitory effects of evodiamine on zymosan-induced inflammation: inactivation of NF-κBα phosphorylation", 《CRITICAL CARE》 *

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