CN104490888A - 吴茱萸碱用于治疗脓毒症所致肺损伤药物中的用途 - Google Patents

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梁华平
朱俊宇
范霞
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
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Abstract

本发明涉及吴茱萸碱用于治疗脓毒症所致肺损伤药物中的用途。发明人通过小鼠实验，采用腹腔给药途径，在酵母多糖(Zymosan)模型中观察证实吴茱萸碱具有治疗脓毒症所致肺损伤的作用。

Description

吴茱萸碱用于治疗脓毒症所致肺损伤药物中的用途
技术领域
本发明涉及医疗领域，特别涉及吴茱萸碱用于治疗脓毒症所致肺损伤药物中的用途。
背景技术
吴茱萸碱(Evodiamine，EVO)是一已知化合物，其化学名称为14-甲基-8,13,13b,14-四氢-7H-吲哚并[2’3’:3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-5-酮，线性分子式为C19H17N3O，分子量为303.4Da，并具有下面结构：
脓毒症是指由感染引起的全身炎症反应综合征(systemicinflammatory response syndrome,SIRS)，是临床危重病患者死亡的一个重要原因。肺脏是脓毒症时最易受损靶器官，急性肺损伤(acute lunginjury,ALI)是急性呼吸衰竭最常见的原因和表现，其病理基础主要是肺泡-毛细血管膜急性损伤。对脓毒症导致的急性肺损伤的大量实验研究表明，感染、创伤引发的SIRS是急性肺损伤的根本原因。其中炎性细胞的聚集和活化、花生四烯酸代谢产物和其它炎症介质是SIRS和急性肺损伤发生和发展的主要因素，彼此错综存在，互为影响。目前针对急性肺损伤的治疗主要局限于器官功能及全身支持治疗，其原则为纠正缺氧，提高全身氧输送，维持组织灌注，防治组织进一步损伤，同时尽可能避免医源性并发症。但是对于其中肺毛细血管通透性增加的病理生理变化以及发病原因SIRS，均缺乏有效的手段，因此寻求新的肺脏保护措施或药物已成为本领域的研究热点。
吴茱萸碱为中草药吴茱萸最重要的生物碱成分之一，我们在探索吴茱萸碱对脓毒症模型小鼠器官结构与功能保护作用的研究中，意外发现其可拮抗酵母多糖所致的肺脏损伤，目前该结果尚未见国内外的报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种针对脓毒症肺部损伤的药物，该药物可用于治疗细菌毒素所致肺损伤。
本发明的技术方案是：
吴茱萸碱用于治疗脓毒症所致肺损伤药物中的用途。
所述药物的用量为每公斤体重每天5-30mg。
所述药物用于拮抗Zymosan所致的肺损伤。
本发明所述药物吴茱萸碱可以采用药物组合物用于治疗脓毒症所致肺损伤，其中包括治疗脓毒症时肺结构损害的有效量的吴茱萸碱及药用载体或赋形剂。
所述吴茱萸碱可单独或以药物组合物形式使用并可通过口服，非肠道或局部途径给予。举例讲，本发明药物组合物的口服剂型可为片剂、胶囊、溶液或悬浮液等；其非肠道给药剂型可是皮下、肌肉、腹膜内给药的注射剂或滴注等。
所述吴茱萸碱的给药剂量取决于多种因素如性别、年龄、体重、脓毒症严重程度或给药途径并有临床医师判断，其药物用药量为每公斤体重每天5-30mg。
动物实验结果表明，酵母多糖(Zymosan)腹膜内注射，可致小鼠多个脏器(包括肺脏)结构与功能的损害，故成为脓毒症动物模型中筛选器官结构与功能保护药物的常用模型。发明人在小鼠动物上采用腹膜内给药途径，在酵母多糖(Zymosan)模型中观察证实吴茱萸碱对脓毒症所引发的肺损伤具有治疗作用。
吴茱萸碱作为一种已知化合物可通过本领域已知方法制备或从市场上获得。
下面的试验实施例是对本发明的进一步详细说明但不意味着对本发明的限制。
附图说明
图1为吴茱萸碱对酵母多糖所致肺脏组织学结构的影响(H&E,200×)；
图2为吴茱萸碱对酵母多糖所致肺组织细胞凋亡的影响(200×)；
图3为吴茱萸碱对酵母多糖所致肺组织中IL-6和TNF-α含量的影响；
图4为吴茱萸碱对酵母多糖所致肺组织MPO含量的影响(与对照组相比#p<0.05；与酵母多糖组相比*p<0.05，**p<0.01)。
具体实施方式
本实验所用吴茱萸碱购自中国西安冠宇生物技术公司，并溶解于10％二甲基亚砜(dimethyl sulfoxide,DMSO)。
本实施其它试剂为市售的分析纯试剂；
实验动物为C57BL/6小鼠，随机地将实验小鼠分为以下四组(每组5只)，12小时后取材检测相关指标：
(1)对照组：小鼠腹腔内注射无菌的PBS 0.5ml以及10％DMSO0.1ml；
(2)吴茱萸碱组：小鼠腹腔内注射无菌的PBS 0.5ml和吴茱萸碱溶液0.1ml(10mg/kg)；
(3)酵母多糖组：小鼠腹腔内注射无菌酵母多糖0.5ml(500mg/kg,溶解于PBS中)和10％DMSO 0.1ml；
(4)酵母多糖+吴茱萸碱组：小鼠腹腔内注射无菌酵母多糖0.5ml(500mg/kg,溶解于PBS中)和吴茱萸碱溶液0.1ml(10mg/kg)。实验例1吴茱萸碱对脓毒症小鼠肺部组织学结构的影响
对C57BL/6小鼠腹腔注射酵母多糖(500mg/kg)，在治疗组中腹腔同时给予吴茱萸碱(10mg/kg)，12小时后取肺组织，固定、石蜡包埋、切片后进行苏木精-伊红(H&E)染色，在光学显微镜下观察。
结果显示对照组和吴茱萸碱单独处理组中肺脏均无明显病理改变，酵母多糖组肺泡壁毛细血管明显扩张充血，炎性细胞浸润。吴茱萸碱治疗后毛细血管扩张及炎性细胞浸润现象均得以改善(图1)。实验例2吴茱萸碱对脓毒症小鼠肺组织中细胞凋亡的影响
对C57BL/6小鼠腹腔注射酵母多糖(500mg/kg)，在治疗组中腹腔同时给予吴茱萸碱(10mg/kg)，12小时后取肺组织，并进行固定以及石蜡包埋。组织切片通过脱蜡、脱水后，在37℃与蛋白酶K反应20分钟，然后应用末端转移酶标记技术(TUNEL)检测凋亡，激光共聚焦显微镜下分析结果，其中绿色荧光细胞为凋亡细胞。
结果显示：酵母多糖攻击后肺组织中凋亡细胞和细胞间的凋亡碎片明显增多，而吴茱萸碱治疗组凋亡细胞显著减少(图2)。
实验例3吴茱萸碱对脓毒症小鼠肺组织中炎症因子的影响
C57BL/6小鼠腹腔内注射酵母多糖(500mg/kg)，治疗组腹腹腔需同时注射吴茱萸碱(10mg/kg)，12小时后取肺组织，检测组织中炎症因子含量的变化。
结果显示：酵母多糖注射12h后，肺组织中炎症因子IL-6和TNF-α含量显著增加(p<0.05),但是经吴茱萸碱治疗后，炎症因子含量显著降低(p<0.01)(参见图3)
实验例4吴茱萸碱对脓毒症小鼠肺组织髓过氧化物酶(MPO)活性的影响
对C57BL/6小鼠腹腔注射酵母多糖(500mg/kg)，治疗组腹腔同时给予吴茱萸碱(10mg/kg)，12小时后取肺组织，匀浆后检测MPO活性。
结果显示：酵母多糖注射后12h，小鼠肺组织中MPO含量明显增加，反映出嗜中性粒细胞浸润增多，而吴茱萸碱治疗后肺组织MPO含量明显降低(图4)。

Claims (4)

1.吴茱萸碱用于治疗脓毒症所致肺损伤药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述药物的用量为每公斤体重每天5-30mg。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述药物用于拮抗Zymosan所致的肺损伤。
4.用于治疗脓毒症所致肺结构损害的药物组合物，包括治疗脓毒症所致肺损害的有效量的吴茱萸碱及药用载体或赋形剂。
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WO2023113426A1 (ko) * 2021-12-14 2023-06-22 서울대학교 산학협력단 에보디아민을 유효성분으로 포함하는 만성 폐쇄성 폐질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물

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CN101991575A (zh) * 2010-11-05 2011-03-30 中国人民解放军第三军医大学第三附属医院 吴茱萸碱在制备抑制芳香烃受体的药物中的应用

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