CN104450819A - 一种四氢嘧啶类化合物的制备方法及其应用 - Google Patents
一种四氢嘧啶类化合物的制备方法及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种四氢嘧啶类化合物的制备方法，所述四氢嘧啶类化合物具有如式（Ⅴ）所示的通式：
Description
技术领域
本发明属于生物技术和植物保护领域，具体地说，是关于一种四氢嘧啶类化合物的制备方法及其在植物保护领域中的应用。
背景技术
病毒病是对农作物危害严重并难以防治的顽固性病害，作物一旦感染上病毒病，将会出现花叶、小叶、嫩叶或植株出现条斑、果实畸形甚至全株枯死。病毒病害的传播、浸染和致害过程与细菌性病害和真菌性病害的表现有很大的区别。目前我国田间常见的病毒性病害主要有：水稻条纹叶枯病、水稻黑条矮缩病、烟草花叶病、蔬菜花叶病毒病、马铃薯花叶病毒病、番茄病毒病辣椒病毒病等。2010年，在我国南方多个省份发生了大面积的水稻黑条矮缩病，造成了粮食的严重减产。而目前国内外用于防治植物病毒性病害的药剂主要以无机化合物的铜制剂以及化学合成的核苷类化合物为主，如我国《农药登记公告》中的盐酸吗啉胍·乙酸铜、氯溴异氰尿酸、氨基寡糖素、三氮唑核苷·硫酸铜·硫酸锌、菌毒清、烯腺嘌呤·羟烯腺嘌呤·盐酸吗啉胍·硫酸锌·硫酸铜、混合脂肪酸·硫酸铜、盐酸吗啉胍等。在现有产品中，只有宁南霉素一种为生物农药。随着人们对环保意识的加强和对食品安全的重视，人们对生物农药需求的呼声越来越高。
在生物农药中，微生物源农药是作用明确、环境友好的一类相对安全的农药，由于微生物具有生长周期短，代谢易于调控，可通过发酵实现大规模生产的特点，所以利用微生物发酵技术制备生物活性物质具有良好的工业化生产前景。
发明内容
本申请的发明人通过培养一种云南链霉菌大理变种（S.Yunnanensis vardaliensis）CGMCC No.5912（201210438796.X）后，进一步利用纯化手段，可得到四氢嘧啶类化合物，并首次发现本发明的四氢嘧啶类化合物对于烟草花叶病毒具有较好的抑制作用，可用于植物病毒性病害的防治。
因此，本发明的一个目的在于提供四氢嘧啶类化合物的制备方法。
本发明的另一个目的在于提供所述四氢嘧啶类化合物用于植物病毒性病害的防治的应用。
本发明提供了一种四氢嘧啶类化合物的制备方法，由云南链霉菌大理变种（S.Yunnanensis var daliensis）CGMCC No.5912发酵获得，
其中，所述四氢嘧啶类化合物具有如式（Ⅴ）所示的通式：
其中，R1=H，OH；R2=H，烷基，芳香基，杂环基。
根据本发明的优选实施例，所述发酵的发酵培养条件为：
发酵温度26～30℃，发酵时间4～5天；
发酵培养基：花生饼粉3%，淀粉1%，可溶淀粉1.5%，玉米面1%，葡萄糖0.5%，酵母粉0.1%，食盐0.3%，碳酸钙0.3%，硫酸铵0.25%，磷酸二氢钾0.025%，硫酸镁0.0025%，pH7.0。
根据本发明，所述制备方法还包括将发酵液经阳离子交换树脂、分子筛和高压液相色谱分离精制的步骤。
本发明还提供了所述四氢嘧啶类化合物的应用，用于植物病毒性病害的防治，
其中，所述四氢嘧啶类化合物具有如式（Ⅴ）所示的通式：
其中，R1=H，OH；R2=H，烷基，芳香基，杂环基。
根据本发明，所述植物病毒性病害为烟草花叶病毒。
根据本发明，所述四氢嘧啶类化合物可为单独或组合使用。
本发明的有益效果：本发明提供了一种通过培养发酵云南链霉菌大理变种（S.Yunnanensis var daliensis）CGMCC No.5912来制备四氢嘧啶类化合物的方法，利用微生物发酵技术制备生物活性物质具有良好的工业化生产前景，并且发现本发明的四氢嘧啶类化合物对于烟草花叶病毒具有较好的抑制作用，可用于植物病毒性病害的防治，在农业上具有广泛的应用前景。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明作进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明而非用于限定本发明的范围。
本发明的云南链霉菌大理变种（S.Yunnanensis var daliensis）是通过采土分离微生物的方法获得的，其菌株已于2012年3月15日在中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心保藏，保藏地址：北京市朝阳区北辰西路1号院3号，中国科学院微生物研究所，保藏号：CGMCC No.5912。
实施例1、菌株的培养
将生长于燕麦培养基斜面的云南链霉菌大理变种（S.Yunnanensis vardaliensis）CGMCC No.5912菌种接种于发酵培养基中，在28℃下培养30小时。再以此培养物为种子，以10%的比例接种于发酵培养基中，于28℃下通气搅拌培养100小时。
其中，所述燕麦培养基的配方如下：燕麦片6%，琼脂1.4%。将60g燕麦片加入600ml水中，加热至45-50℃，制成匀浆；14g琼脂加入另400ml水中，加热至熔融。将两者混合后121℃灭菌后制成燕麦培养基斜面备用。
所述发酵培养基的配方如下：花生饼粉3%，淀粉1%，可溶淀粉1.5%，玉米面1%，葡萄糖0.5%，酵母粉0.1%，食盐0.3%，碳酸钙0.3%，硫酸铵0.25%，磷酸二氢钾0.025%，硫酸镁0.0025%，pH7.0。
本实施例中所述发酵培养基配方中的营养源并无特殊的要求，可使培养基中含有常用于微生物培养的碳源、氮源及其他营养源。
其中，碳源可以为该菌株可利用碳源中的一种或多种，包括：葡萄糖、甘露糖、甘露醇、L-阿拉伯糖、山梨醇、蜜二糖、海藻糖、果糖、木糖、核糖、水杨苷、苦杏仁苷、纤维二糖、赤藓醇、丙酸钠、甘油、淀粉、乙酸钠、苹果酸钠、琥珀酸钠、丙二酸钠；氮源可为肉胨、黄豆饼粉、花生饼粉、酵母、肉膏、玉米浆、棉籽粉、尿素、铵盐、硝酸盐等其他有机或无机含氮化合物；其他营养源则可添加一些无机盐类，例如食盐、磷酸盐以及钾、钙、镁、铁、锰等金属盐，必要时还可添加一些动植物、矿物油等作为消泡剂。
该菌株的发酵对培养基的温度、pH、时间等条件并无严格限制。发酵液中的活性组分越高，越有利于菌株的生产，试验表明，在如下条件下，活性组分产量较高：葡萄糖占3%、淀粉占2%左右；培养基的pH范围为6～8，以接近中性为好；培养温度在20～35℃；通气比在1：0.2～1：3之间（通气比：每分钟通过培养液的空气体积与培养液体积之比）。上述培养基的组份、pH、培养温度、通气条件等还应根据实际情况进行适当调整，以获得最好的效果。
实施例2、发酵液的纯化
按照实施例1所述的方法，将云南链霉菌大理变种（S.Yunnanensis vardaliensis）CGMCC No.5912菌种于26～30℃下发酵培养4～5天后，采用常规过滤或离心的手段将菌丝体和发酵液分开，取发酵液进一步纯化。
一般流程是先将发酵液通过阳离子交换树脂，洗脱收集活性组分再经过分子筛进一步纯化即可得到本发明的几个化合物的混合物。如需进一步纯化单个化合物，则可采用高压液相色谱分离技术获得。
具体来说，先将731型阳离子交换树脂装柱预处理（预处理过程：用2～3倍体积的1M盐酸洗涤，用去离子水洗涤至中性；再以2～3倍体积的1M氢氧化钠洗涤，用去离子水洗涤至中性；如此反复二次；最后一次用1M氨水洗涤，再用去离子水洗涤至中性后备用）。然后将发酵上清液通过预处理好的阳离子交换树脂，体积比可以是1：1～2：1，使活性物质吸附于树脂上。先用去离子水洗涤，水用量可以是树脂的2～4倍体积，此过程中无活性物质流出。然后用1.5～2倍柱体积的氯化钠水溶液（浓度范围为0.05～0.2M，优选0.1M）进一步洗涤以除去杂质。最后用3～5倍柱体积的更高浓度的氯化钠水溶液（浓度范围0.4～0.8M，优选0.5M）洗脱，收集全部洗脱液，并浓缩备用。
将Sephdex LH-20分子筛装柱，用去离子水平衡后，将上述浓缩液过柱。上样量为柱体积的1/20，用去离子水进行洗脱，分部收集有活性的部分，合并后浓缩即可得到混合组分。
利用高压液相色谱（HPLC）技术可进一步分离纯化各组分。色谱柱可采用HILIC型的C18柱，流动相为86%乙腈加万分之一的磷酸氢二钾，收集各活性峰浓缩后即可得到目标化合物1～4。
实施例3、目标化合物的结构鉴定
采用质谱对实施例2中获得的四种目标化合物进行结构鉴定，结果如下。
3.1、目标化合物1
目标化合物1的核磁氢谱和核磁碳谱数据如下：
氢位移δ，H-4，4.09；H-5，4.47；H-6，3.36，3.23；H-2’，2.19
碳位移δ，C-2，161.5；C-2’，19.1；C-4，59.8，C-4’，175.3；C-5，58.6；C-6，43.5。
经解析，目标化合物1的化学名称为2-甲基-4-羧基-5-羟基-3,4,5,6-四氢嘧啶，结构式如式（Ⅰ）所示。
3.2、目标化合物2
目标化合物2的核磁氢谱和核磁碳谱数据如下：
氢位移δ，H-4，4.06；H-5，2.09，2.15；H-6，3.45，3.29；H-2’，2.23
碳位移δ，C-2，161.5；C-2’，19.1；C-4，53.6，C-4’，177.0；C-5，23.6；C-6，38.0。
经解析，目标化合物1的化学名称为2-甲基-4-羧基-3,4,5,6-四氢嘧啶，结构式如式（Ⅱ）所示。
3.3、目标化合物3
目标化合物3的核磁氢谱和核磁碳谱数据如下：
氢位移δ，H-4，4.27；H-4’’，3.71；H-5，4.20；H-6，3.80，3.48；H-2’，1.91；
碳位移δ，C-2，156.6；C-2’，23.2；C-4，58.6，C-4’，170.7；C-4’’，52.2；C-5，66.0；C-6，48.9。
经解析，目标化合物3的化学名称为2-甲基-4-甲酸甲酯基-5-羟基-3,4,5,6-四氢嘧啶，结构式如式（Ⅲ）所示。
3.4、目标化合物4
目标化合物4的核磁氢谱和核磁碳谱数据如下：
氢位移δ，H-4，4.21；H-4’’，3.66；H-5，2.33，1.96；H-6，3.31，3.11；H-2’，1.89；
碳位移δ，C-2，157.6；C-2’，23.4；C-4，53.7，C-4’，177.0；C-4’’，52.1；C-5，27.8；C-6，41.9。
经解析，目标化合物4的化学名称为2-甲基-4-甲酸甲酯基-3,4,5,6-四氢嘧啶，结构式如式（Ⅳ）所示。
综上所述，由云南链霉菌大理变种（S.Yunnanensis var daliensis）CGMCCNo.5912菌种的发酵产物中分离纯化获得四种组分，经结构鉴定，确认四种化合物都为四氢嘧啶类化合物，具有如式（Ⅴ）所示的通式。
其中，R1=H，OH；R2=H，烷基，芳香基，杂环基。
实施例4、本发明的四氢嘧啶类化合物抗烟草花叶病毒的活性检测
将实施例2中获得的经高效液相色谱分离纯化的目标化合物1、目标化合物2以及经分子筛纯化的目标化合物1～4的混合物分别配制成100mg/L的终浓度。将上述组分采用如下方式测试其对烟草花叶病毒的防效：采用室内人工摩擦接种烟草花叶病毒的方式染毒；接毒当天用药一次，一天后再用药一次；7天后再用药一次，共用药三次。最后一次用药后两周，根据植物病毒性病害分级标准（表1）调查各处理的发病情况，计算病情指数。
病情指数＝∑（各级病株数×病级数值）/（调查总株数×最高级数）。
根据空白对照的发病情况计算防效。防效（％）＝（空白病情指数－处理病情指数）/空白病情指数。
表1、植物病毒性病害分级标准
| 0级 | 无任何症状，生长正常。 |
| 1级 | 心叶明脉或1-2片叶呈花叶。 |
| 3级 | 中上部叶片呈花叶。 |
| 5级 | 多数叶片花叶，少数叶片畸形。 |
| 7级 | 多数叶片严重花叶、畸形、皱缩或植株矮化。 |
结果如表2所示。
表2、本发明的四氢嘧啶类化合物抗烟草花叶病毒的活性检测结果
由表2的结果可见，本发明中由云南链霉菌大理变种（S.Yunnanensis vardaliensis）CGMCC No.5912菌种的发酵产物中分离纯化获得的四种四氢嘧啶类化合物对于烟草花叶病毒具有良好的抑制作用，可有效地用于防治烟草花叶病毒，在农业上具有广泛的应用前景。
Claims (6)
1.四氢嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于，由云南链霉菌大理变种（S.Yunnanensis var daliensis）CGMCC No.5912发酵获得，
其中，所述四氢嘧啶类化合物具有如式（Ⅴ）所示的通式：
其中，R1=H，OH；R2=H，烷基，芳香基，杂环基。
2.如权利要求1所述的四氢嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于，所述发酵的发酵培养条件为：
发酵温度26～30℃，发酵时间4～5天；
发酵培养基：花生饼粉3%，淀粉1%，可溶淀粉1.5%，玉米面1%，葡萄糖0.5%，酵母粉0.1%，食盐0.3%，碳酸钙0.3%，硫酸铵0.25%，磷酸二氢钾0.025%，硫酸镁0.0025%，pH7.0。
3.如权利要求2所述的四氢嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括将发酵液经阳离子交换树脂、分子筛和高压液相色谱分离精制的步骤。
4.四氢嘧啶类化合物的应用，其特征在于，用于植物病毒性病害的防治，
其中，所述四氢嘧啶类化合物具有如式（Ⅴ）所示的通式：
其中，R1=H，OH；R2=H，烷基，芳香基，杂环基。
5.如权利要求4所述的四氢嘧啶类化合物的应用，其特征在于，所述植物病毒性病害为烟草花叶病毒。
6.如权利要求4或5所述的四氢嘧啶类化合物的应用，其特征在于，所述四氢嘧啶类化合物为单独或组合使用。
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Denomination of invention: Preparation method and application of a tetrahydropyrimidine compound Effective date of registration: 20231227 Granted publication date: 20181019 Pledgee: Weihai Branch of China Merchants Bank Co.,Ltd. Pledgor: HANFU BIOLOGICAL AND CHEMICAL MEDICATION Co.,Ltd. Registration number: Y2023980074738 |