CN104447927A

CN104447927A - 坎格雷洛一水合物晶体及其制备方法

Info

Publication number: CN104447927A
Application number: CN201310417169.2A
Authority: CN
Inventors: 严洁; 李轩
Original assignee: Tianjin Hankang Pharmaceutical Biotechnology Co Ltd
Current assignee: Tianjin Hankang Pharmaceutical Biotechnology Co Ltd
Priority date: 2013-09-13
Filing date: 2013-09-13
Publication date: 2015-03-25

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及坎格雷洛一水合物晶体及其制备方法，本发明得到的坎格雷洛一水合物，具有的优点：纯度高；稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显。本发明还涉及使用这种水合物的组合物治疗心脑血管系统疾病的应用。

Description

坎格雷洛一水合物晶体及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及坎格雷洛一水合物及其制备方法，本发明还涉及使用这种化合物的组合物治疗心脑血管系统疾病的应用。

背景技术

血管疾病是一种全身性疾病，因血栓发生部位的不同使得临床表现不同，一处血管发生血管事件，意味着其他血管发生血管事件的危险性增加。血管事件发生的病理基础是动脉粥样硬化。

动脉粥样硬化是一系列的病理生理过程，学龄前儿童即可以出现动脉粥样硬化的早期病变，即脂质条纹，随着年龄增长和危险因素的作用逐渐形成斑块，斑块越来越大，早期可以没有任何临床表现，当血管狭窄到一定程度就会出现缺血症状，在心脏可以表现为稳定性心绞痛，下肢表现为间歇跛行；如果斑块不稳定，发生了破裂，就会在破裂的基础上形成血栓，导致急性血管事件，如脑梗死和心肌梗死，甚至发生血管性死亡。

据统计，由动脉粥样血栓形成导致的死亡占人群总死亡的28.7%，主要死于冠状动脉事件和脑动脉事件，其次为其他外周动脉疾病，也可有两处、甚至三处血管病变共存。动脉粥样硬化病理生理首要启动环节是血小板激活，因此抗血小板治疗对于预防血管事件至关重要。欧洲心脏病学会（ESC）新公布的“抗血小板制剂应用专家共识”报告指出，抗血小板长期治疗能够降低血管事件的联合终点25%，并推荐使用阿司匹林、氯吡格雷、噻氯吡啶或三氟柳等药物。

阿司匹林可致长时间血小板功能低下，出血时间延长，这主要归结于阿司匹林失活血小板花生四烯代谢中的关建酶，PGH合成酶，打断PGH2（TXA的前体）的合成，阿司匹林作为抗血栓药物在临床上是理想的。阿司匹林的抗血小板可能包括3个方面：抑制前列腺素合成酶，从而减少PGH2与TXA2的合成；抑制环氧化酶21（COX21）；抗炎症作用。2004年6月，美国心脏病学会和美国心脏学会（ACC/AHA）联合发布ST段抬高的急性心肌梗死（STEMI）治疗新指南，在该指南中，对STEMI不同处理阶段阿司匹林的合理应用作出明确描述。

氯吡格雷是常用的抗血小板聚集的药物，其机理是使ADP受体P2Y12发生不可逆改变而选择性抑制ADP所诱导的血小板聚集，还可抑制由胶原和凝血酶诱导的血小板聚集。一般认为氯吡格雷比阿司匹林效果稍好，但其他益处与阿司匹林相比无统计学差异，且权威人士尚未提出它较阿司匹林更好的依据。对低剂量阿司匹林有禁忌者，氯吡格雷是高危冠脉脑血管或外周血管疾病患者的适宜替代药物。

三氟柳，一种新型抗血栓药物，在预防和治疗血栓性疾病及并发症上比阿司匹林具特殊的效果。与阿司匹林相比，可同时拮抗环氧合酶和c-AMP磷酸二酯酶的活性抗血小板聚集能力强，但在治疗剂量时对前列环素生物合成的影响很小，出血的危险性也很小。研究表明，三氟柳与阿司匹林在预防周围动脉硬化闭塞性疾病患者严重心血管事件方面无差别，但其严重出血并发症的发生率显著低于阿司匹林组。

坎格雷洛是一种P2Y12受体阻滞剂，P2Y12为一种血小板ADP受体亚基。坎格雷洛通过与P2Y12结合而抑制血小板聚集。

坎格雷洛为第一个注射给药的血小板抑制剂，其半衰期短，在体内不经代谢进入体内能迅速发挥药效作用，起效较既往口服药品快，且为注射剂，生物利用度高，尤其适合急性冠状动脉综合征及预防PCI术后患者冠状动脉类疾病。体外实验发现，坎格雷洛可减少ACS患者血液中血小板-白细胞反应，II期试验显示其抗血小板聚集作用强于氯吡格雷，且具有良好的安全性。另外，坎格雷洛的抗血小板聚集效果与糖蛋白pII/IIIa受体拮抗剂相当，能更好的控制出血时间，还可增强组织纤维蛋白溶酶原活化剂（t-PA）的纤溶效果。与阿司匹林不同的是，坎格雷洛还能减少动脉粥样硬化斑块上血小板血栓的形成。

坎格雷洛在有效性和安全性上具有极大的优势，但是在实际生产过程中，申请人发现，坎格雷洛制备工艺中存在提纯困难、杂质含量较高和有一定的吸湿增重等问题。

本发明人在大量实验的基础上得到的坎格雷洛一水合物晶体，具有的优点：纯度高，最大杂质小于1‰；稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显。

发明内容

本发明的一个目的，公开了一种坎格雷洛一水合物的晶体。

本发明的另一个目的，公开了这种坎格雷洛一水合物晶体的制备方法。

本发明的又一个目的，公开了包含该坎格雷洛一水合物晶体的药物组合物。

本发明还公开了该坎格雷洛一水合物晶体在制备治疗应用。

现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。

本发明提供了一种坎格雷洛一水合物（式Ⅰ所示），

（式I）

卡尔费休法（Karl Fischer法）是一种测定物质中水分的各类化学方法中，对水最为专一、最为准确的方法，已被列为许多物质中水分测定的标准方法，尤其是有机化合物，结果可靠。经6个批次测定，所述的发明化合物含有的水分在2.20-2.35%（重量百分比）之间坎格雷洛一水合物中水的理论含量是2.26%，可以认定发明化合物含有一个结晶水。

其中6个批次的测定结果如下：

该坎格雷洛一水合物，采用D/Max-2500.9161型X-射线衍射仪测定，测定条件：Cu Ka靶，管电压40KV，管电流100mA。X射线粉末衍射特征吸收峰（2θ）、D值和相对强度如下，

本发明中2θ值的测定使用光源，精度为±0.2°，因此代表上述所取的值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。

红外光谱图测定时仪器的校正用聚苯乙烯薄膜，符合中国药典之规定。

该晶型红外光谱图（KBr压片法测定），在3420±5cm^-1;3325±5cm^-1；1102±5cm^-1处有特征吸收峰。

本发明的另外一个目的，公开了坎格雷洛一水合物的制备方法，通过将坎格雷洛在二氯甲烷—乙酸乙酯—水溶液中加热溶解，冷却到5-10℃，再保持一段时间得到。

具体包括下列步骤：将坎格雷洛加入6-7倍（重量体积比）水中，向上述水溶液中加入坎格雷洛重量2%-3%的二氯甲烷，搅拌半小时，过滤，滤液冷却至5-10℃，备用，而后将备用液加入到同样温度的坎格雷洛7倍（重量体积比）的乙酸乙酯中，保持温度15小时析出结晶，过滤，干燥得晶体。

实验证明：乙酸乙酯的加入、混合液的配比、静置保持的温度和时间对得到本发明坎格雷洛一水合物至关重要。

本发明的又一个目的，提供了包含该坎格雷洛一水合物与一种或多种药学上可接受的载体组成的坎格雷洛的组合物。

本发明的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成液体或冻干粉末。该组合物用于制备注射剂。

药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份（本发明化合物）的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，活性化合物的量范围为组合物的1％～30％（重量）。

本发明还提供了坎格雷洛在制造治疗心脑血管系统疾病的药物中的应用。

给予大鼠坎格雷洛、氯吡格雷，通过对大鼠眼后动脉取血，用血小板聚集仪测定大鼠血小板聚集率，对比两种药物对血小板聚集的抑制作用，实验结果显示：坎格雷洛对血小板聚集的抑制作用强于氯吡格雷，且时间上更迅速。

稳定性试验

发明人对本发明的晶型的稳定性进行了研究，考察条件为高温（40℃±2℃）、强光（4500Lx±5001x），高湿（92.5%，RH）考察指标为外观，含量及有关物质。

结果：在强光、高温、高湿条件下从0-15天，外观，有关物质、含量没有改变，说明化学稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。

在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%，92.5%）下, 坎格雷洛中水分的测定：

结果：在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%，92.5%）下，水分保持恒定，说明稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。

具体实施方式：

下面结合实施例对本发明做进一步的说明，使本领域专业技术人员更好的理解本发明。实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。

实施例1

在装有搅拌、温度计、冷凝器的1L反应瓶中，加入50克坎格雷洛和300ml水，1.2ml二氯甲烷，搅拌30分钟，过滤，滤液冷却至8℃，备用。

将350ml乙酸乙酯混合液冷却到8℃，搅拌下加入上述备用液中，保温15小时，析出结晶，过滤，干燥得到白色晶体52.5克。经卡尔费休法测定3次，取均值，含有2.25%（重量比）的水分。纯度99.9%（HPLC归一法），光学纯度99.97ee（手性HPLC）。

实施例2

含有坎格雷洛一水合物的注射剂

处方：坎格雷洛一水合物重量比2.5%，甘露醇13.2%，乳糖18.4%，注射用水65.7%，制成1000支。

工艺：取坎格雷洛一水合物、甘露糖、乳糖、注射用水搅拌溶解后，加入5g活性炭，在室温搅拌10分钟，滤除活性炭，采用微孔滤膜过滤除菌，滤液分装1000支，预冻干3小时候，减压冷冻干燥20小时，后升至室温，封口即得。

Claims

1.式Ⅰ所示坎格雷洛一水合物的晶体，

（Ⅰ）

所述坎格雷洛一水合物晶体，用CuKa射线作为特征X射线粉末测定中，其图谱具有下列2θ衍射角，晶面间距(d值)和相对强度（I/I₀），

2θ衍射角的误差为±0.2。

2.权利要求1所述的坎格雷洛一水合物晶体，红外光谱图，溴化钾压片法测定，在3420±5cm^-1;3325±5cm^-1；1102±5cm^-1处有特征吸收峰。

3.权利要求1所述坎格雷洛一水合物晶体的制备方法，通过将坎格雷洛加入6-7倍（重量体积比）水中，向上述水溶液中加入坎格雷洛重量2%-3%的二氯甲烷，搅拌半小时，过滤，滤液冷却至5-10℃，备用，而后将备用液加入到同样温度的坎格雷洛7倍（重量体积比）的乙酸乙酯中，保持温度15小时析出结晶，过滤，干燥得晶体。

4.一种含有权利要求1所述坎格雷洛一水合物与一种或多种药学上可接受的载体组成的坎格雷洛的组合物。

5.权利要求4所述的组合物，其特征在于该组合物用于制备注射剂。

6.权利要求1所述的坎格雷洛一水合物在制造用于预防PCI术后患者的冠状动脉类疾病和急性冠状动脉综合征的应用。