CN104447640B - 3-呋喃基-2-氰基-2-丙烯酰胺衍生物及其制备方法、药物组合物和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了具有表皮生长因子受体(EGFR)抑制活性的3?呋喃基?2?氰基?2?丙烯酰胺衍生物及其药学上可接受的盐，其制备方法、包含所述化合物的药物组合物、以及所述化合物在治疗老年痴呆(AD)疾病中的应用。所述新化合物如式I所示，其中R1选自H、C1?C6烷基、C2?C6烯基、C2?C6炔基和C3?C6环烷基组成的组；R2选自由烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷芳基、芳烷基和杂芳烷基组成的组；X选自由CH2、NH、O和S组成的组；m、n均为大于等于零的整数。

Description

3-呋喃基-2-氰基-2-丙烯酰胺衍生物及其制备方法、药物组合物和用途
技术领域
本发明涉及具有表皮生长因子受体(EGFR)抑制活性的3-呋喃基-2-氰基-2-丙烯酰胺衍生物、制备方法、用途以及药物组合物，另外本发明还涉及3-呋喃基-2-氰基-2-丙烯酰胺衍生物用于治疗老年痴呆(AD)疾病。
背景技术
老年痴呆(又称为阿尔茨海默症，AD)是中枢神经系统一种常见的退行性疾病，病人临床上首先表现为近期记忆力障碍，继而持续性智能衰退，判断推理能力丧失，运动障碍等。早在1976年，Davies等就发现，AD病人中枢神经元和神经突触特别是参与胆碱能神经通路的神经元和神经突触存在功能异常和凋亡现象。随着分子生物学的发展，先后发现与AD相关的基因有APP(amyloidprecursorprotein)、PS1(presenilin-1)、PS2(presenilin-2)、ApoE4和线粒体编码的细胞色素氧化酶I和II等。AD的主要病理改变是区域性神经元丧失、脑组织萎缩，出现大量的淀粉样斑块(amyloidplaques)，亦称老年斑(SenilePlaque，SP)和神经纤维缠结(neurofibritarytangles)沉积，在老年斑周围围绕着营养障碍性轴突、激活的胶质细胞和星形细胞。AD病人痴呆的程度与淀粉样斑块的发展呈正相关，老年斑的主要成分是β淀粉样肽(β-amyloidpeptide，β-amyloidprotein)-Aβ42，其分子量约4.2KD，由39～43个氨基酸残基组成，Aβ42来自淀粉样前体蛋白(amyloidprecursorprotein，APP)，完整的APP是I型跨膜蛋白，APP进行蛋白水解首先是在α-secretase或β-secretase的作用下，其胞外区发生裂解，产生sAPPα(solubleAPP)/sAPPβ和CTFα(C-terminalfragments)/CTFβ，γ-secretase剪切CTFα/CTFβ，生成分子量大小不等的一系列Aβ和CTFγ，大部分PS突变是通过影响γ-secretase(PS可能是γ-secretase的组成部分)而导致病因性的Aβ42生成增加。
在进行威胁健康的流行病学调查中，AD在老年性疾病中的关注程度已跃居前位，成为仅次于心血管病、癌症、脑卒中之后威胁老年人生命健康的高发病。尽管科学家们对AD进行了多年不懈的研究，但如今这一最常见的痴呆疾病仍旧不能被治愈。目前在市场上销售的AD治疗药仅能改善AD患者的症状，延缓疾病的发展，但是不能阻止或者逆转疾病进程。因此，针对AD疾病的发病原因，而不是症状的新作用机制的新药开发仍是国内外制药公司努力的重点方向。
Aβ42在AD的发生发展中起着关键作用，当前针对Aβ42代谢和毒性的深入研究为AD治疗提供了广泛的药物潜在靶点。ZHONGYi在W02012/103282中报道了利用转基因果蝇和双转基因小鼠筛选出了一个治疗阿尔茨海默病的优选靶点——表皮生长因子受体(EGFR)。抑制EGFR可改善在转基因果蝇和小鼠中Aβ42诱导的早期记忆丧失，药理活性筛选数据显示，临床上已使用的EGFR抑制剂(如吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、卡奈替尼)和在研EGFR抑制剂(如EKB-569、CL-387785、HKI-272、BIBW2992、HKI-357、ZD-6474、AEE788、XL647、BMS-599626、IPI-504、17-AAG、JKF-006、JKF-011、JKF-027、GJ-06、GJ-06-1、GJ-12、GJ-12-1)在治疗Aβ42表达的转基因果蝇和双转基因小鼠的Aβ诱导的记忆丧失中有效。专利中筛选出三个疗效较优的化合物JKF-006、JKF-011、JKF-027。
本发明对WO2012/103282中化合物JKF-006、JKF-027进行了结构改造，制备了一系列3-呋喃基-2-氰基-2-丙烯酰胺衍生物，在转基因果蝇的活性筛选研究中发现，其中一些衍生物的抗阿尔茨海默病活性比WO2012/103282中公开的化合物JKF-006、JKF-027有显著提高，并且差异显著。
发明内容
本发明的一个方面提供了通式(I)所示的3-呋喃基-2-氰基-2-丙烯酰胺衍生物，或其药学上可接受的盐：
其中R1选自由H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基组成的组；R2选自由被卤素取代或未被取代的烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷芳基、芳烷基和杂芳烷基组成的组；X为(CH2)n或(CH2)nY，其中n为大于零的整数，Y为NH、O或S；m为大于等于零的整数。
在本发明的实施方式中，在通式(I)中X为(CH2)n，其中n为大于零的整数，优选n为1-10的整数，更优选n为1-5的整数，更优选n为1，2，3，4或5。
在本发明的实施方式中，在通式(I)中X为(CH2)nY，其中n为大于零的整数，优选n为0-10的整数，更优选n为0-5的整数，更优选n为0，1，2，3，4或5；Y为NH、O或S，优选为NH。
在本发明的实施方式中，在通式(I)中X为(CH2)nY，其中n为0，1，2，Y为NH，优选为X为NH，CH2NH。
在本发明的实施方式中，在通式(I)中m为0-10的整数，优选m为0-5的整数，更优选m为0、1、2、3、4或5。
在本发明的实施方式中，在通式(I)中R1选自H、C1-C6烷基，优选为H、C1-C3烷基，更优选为H、甲基、乙基。
在本发明的实施方式中，在通式(I)中R2选自由C1-C10的烷基、C3-C10的环烷基、C2-C10的烯基、C2-C10的炔基、C6-C15的芳基、C6-C15的杂芳基、C6-C15的烷芳基、C6-C15的芳烷基和C6-C15的杂芳烷基组成的组，优选地，R2选自由C6-C15的芳基、C6-C15的杂芳基、C6-C15的烷芳基、C6-C15的芳烷基和C6-C15的杂芳烷基组成的组。
更为优选的，在本发明的实施方式中，在通式(I)中R2选自卤代苯基，更为优选的，R2选自氟代苯基、氯代苯基、溴代苯基，最优选的，R2选自对氟代苯基、对氯代苯基、对溴代苯基。
更为优选的，在本发明的实施方式中，在通式(I)中R2选自其中p为0-5的整数，更为优选的，p为0-3的整数，最为优选的p为0，1，2，3。
在本发明的实施方式中，所述通式(I)化合物为：
本发明还涉及通式(I)所示的3-呋喃基-2-氰基-2-丙烯酰胺衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防老年痴呆(AD)疾病的药物中的应用。进一步的，本发明还涉及通式(I)所示的3-呋喃基-2-氰基-2-丙烯酰胺衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗治疗或预防神经系统退行性疾病的药物中的应用。进一步的，本发明还涉及通式(I)所示的3-呋喃基-2-氰基-2-丙烯酰胺衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防改善认知功能障碍或学习记忆能力减退的药物中的应用。进一步的，本发明还涉及通式(I)所示的3-呋喃基-2-氰基-2-丙烯酰胺衍生物或其药学上可接受的盐在制备抑制表皮生长因子EGFR或Aβ42细胞毒性的药物中的应用。进一步的，本发明还涉及通式(I)所示的3-呋喃基-2-氰基-2-丙烯酰胺衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防血管性痴呆或血管性认知障碍的药物中的应用。进一步的，本发明还涉及通式(I)所示的3-呋喃基-2-氰基-2-丙烯酰胺衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防胆碱能神经元退行性病变的药物中的应用。
抗老年痴呆症药物的研制已引起全世界的高度重视，现在已建立了许多相关的生物活性筛选和评价体系，整体动物模型中的果蝇是人们最为熟知的生物模型之一。有着其他动物模型不能比拟的优势，如：个体空间占位极小、饲养成本低、易培养、繁殖速度快且繁殖力强(筛选通量高)、样品消耗量少(5-50mg)、寿命周期短(约50天，活性测试周期短)、与年龄相关的神经元退化明显，是老年痴呆症等神经退行性疾病研究和药物筛选的理想模型。
在以转基因果蝇为模型进行抗老年痴呆药的活性筛选研究中，本发明所提供的化合物能有效地提高老年痴呆转基因果蝇的学习记忆能力，表明这些化合物具有明显的治疗老年痴呆症等神经系统退行性疾病的作用，可用于包括血管性痴呆、血管性认知障碍，老年痴呆症，胆碱能神经元退行性病变，学习记忆能力减退等神经系统退行性疾病的预防和治疗。
本发明还涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含如通式(I)的3-呋喃基-2-氰基-2-丙烯酰胺衍生物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的添加剂。
术语“药学上可接受的盐”是指其母体化合物通过形成其酸或者碱盐而得到修饰的衍生物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于，碱性残基(比如胺)的无机或者有机酸盐；酸性残基(比如羧酸)的碱金属或者有机盐；等等。药学上可接受的盐包括母体化合物形成的常规无毒盐或者季铵盐，例如，由无毒无机酸或者有机酸形成的盐。例如，所述常规的无毒盐包括由无机酸得到的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐和硝酸盐等等；以及由有机酸制备的盐，例如醋酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、乙醇酸盐、硬脂酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、双羟萘酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、苯基马来酸盐、谷氨酸盐、安息香酸盐、水杨酸盐、富马酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、草酸盐和羟乙磺酸盐等等。
当本发明化合物为碱性时，所述盐可以由药学上可接受的无毒酸进行制备，包括无机或者有机酸。所述酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸和对甲苯磺酸等等。
本发明的药物组合物包括任何通过混合本发明化合物和药学上可接受的添加剂而制备的组合物。“药学上可接受的”意指载体、稀释剂或者赋形剂等添加剂必须与其它制剂成分相容并且对其受者无害。
本发明化合物可以通过口服、胃肠外(例如，肌内、腹膜内、静脉内、ICV、脑池内注射或者输注、皮下注射或者植入)、通过吸入喷雾剂、经鼻、阴道、直肠、舌下或者局部给药途径给药，并且可以将它们单独或者与常规无毒药学上可接受的载体、助剂和赋形剂等添加剂一起配制成含有适用于各种给药途径的适宜剂量的单元制剂。
用于给药的本发明化合物的药物组合物可以适宜地的剂量单元形式存在，并且可以通过药学领域任何熟知的方法进行制备。所有方法都包括使活性成分与包括一种或者多种药学上可接受的添加剂混合的步骤。通常，药物组合物通过以下方式进行制备：使活性成分与液体添加剂或者细碎的固体添加剂或者二者均匀和密切混合，然后将产品成形为期望的制剂。在药物组合物中包含对疾病过程或者症状产生预期疗效量的所述活性成分。
含有活性成分的药物组合物可做成适用的口服形式，例如片剂、含水或者含油混悬剂、可分散粉剂或颗粒剂、乳剂、硬胶囊或软胶囊、糖浆剂等。可使用药物制剂领域熟知任何方法制备用于口服的组合物，所述组合物可以含有一种或者多种选自甜味剂、增香剂、着色剂和防腐剂的添加剂。
片剂含有活性成分与适宜于制造片剂的无毒药学上可接受的添加剂。这些添加剂可以为惰性稀释剂(如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠)、粒化和崩解剂(如玉米淀粉或海藻酸)、粘合剂(如淀粉、凝胶或阿拉伯胶)以及润滑剂(如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石)。所述片剂可以未包衣，或通过已知工艺进行包衣以延长在胃肠道内的崩解和吸收，从而提供长期持续的治疗作用。例如，可使用延时材料(如单硬脂酸甘油酯或者二硬脂酸甘油酯)，可通过包衣制成缓控释片剂，可配制成速释片等。
用于口服应用的制剂还可以为硬胶囊，其活性成分与惰性固体稀释剂(如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或软胶囊，其活性成分与含水或含油介质(如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
含水混悬剂含有活性物质和适用于制造含水混悬剂的无毒药学上可接受的添加剂。所述添加剂为助悬剂(如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶)、分散或润湿剂(如卵磷脂、聚氧乙烯硬脂酸酯、十七烷乙烯氧基十六醇、聚氧乙烯山梨醇单油酸酯)。所述含水混悬剂还可以含有一种或多种防腐剂(如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯)、一种或多种着色剂、一种或多种增香剂和一种或多种甜味剂(如蔗糖或糖精)。
含油混悬剂可以通过将活性成分悬浮在植物油(如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(如液体石蜡)中进行制备。所述含油混悬剂可以含有增稠剂(如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇)。可以加入上述的甜味剂和增香剂，可以加入抗氧化剂(如抗坏血酸)。
本发明药物组合物还可以为水包油乳化剂形式。所述油相可以为植物油(如橄榄油或花生油)或矿物油(如液体石蜡)或它们的混合物。适宜的乳化剂可以为天然树胶(如阿拉伯胶或黄蓍胶)、天然磷脂(如大豆卵磷脂)和源于脂肪酸与己糖醇酸酐的酯或偏酯(如单油酸山梨醇酐酯)以及所述偏酯与乙烯氧的缩合产物(如聚氧乙烯单油酸山梨醇酐酯)。所述乳化剂还可以含有甜味剂或增香剂。
糖浆剂可以利用甜味剂(如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖)进行配制。所述糖浆剂还可以含有润湿剂、防腐剂和增香剂以及着色剂。
药物组合物可以为无菌可注射含水或含油混悬剂形式。所述混悬剂可以根据本领域熟知的工艺，利用上述适宜的分散剂或润湿剂和助悬剂进行配制。
药物组合物还可以为用于直肠给药的栓剂形式。所述栓剂可以通过将药物与在常温下为固体但在直肠温度下为液体的适宜的无刺激性添加剂混合制备。所述的添加剂可以为可可脂和聚乙二醇。
对于局部应用，可以使用含本发明化合物的乳膏剂、膏剂、胶状物、液体制剂或者混悬剂等等。类似地，透皮贴片也可以用于局部给药。
本发明还涉及制备如上所述的通式(I)的3-呋喃基-2-氰基-2-丙烯酰胺衍生物的方法，所述方法包括：
(1)氰基乙酸与化合物(2)R2NH2，在缩合剂的存在下发生酰胺化反应，得到化合物(3)
其中，所用有机溶剂选自由甲苯、二甲苯、氯苯、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙醚、丙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、正己烷、环己烷、甲基环己烷和正庚烷，及任意比例的组合组成的组；
所述缩合剂选自由N-羟基-7-偶氮苯并三氮唑(HOAt)、1-羟基苯并三氮唑(HOBt)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、双(2-氧代’-3-噁唑烷基)次磷酰氯(BOP-C1)、1H-苯并三唑-1-氧基三(1-吡咯烷基)膦六氟磷酸盐(PyBOP)、1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)、N，N′-羰基二咪唑(CDI)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(EDC)、N，N′-N，N′-二异丙基碳二亚胺(DIC)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)及其组合组成的组；
(2)所述化合物(3)与化合物(4)在催化剂的存在下进行缩合反应制备通式I的化合物；
其中，所用有机溶剂选自由水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)、二甲基亚砜(DMSO)、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、丙腈、丙酮，及任意比例的组合组成的组；
所述催化剂选自由磷酸钾、磷酸钠、氟化钾、氟化钠、氯化锌、氯化钾、氯化钠、溴化钠、溴化钾、碘化镉、碘化钾、碘化钠、氯化三乙基苄基铵(TEBAC)、溴化十六烷基三甲铵(CTMAB)、碘化四丁基铵(TBAI)、1-甲基哌嗪、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸钙、二甲胺、二乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺、哌啶、吡啶、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、四丁基氢氧化铵及其组合组成的组。
本发明的再一方面提供了一种用于制备通式(I)所示的3-呋喃基-2-氰基-2-丙烯酰胺衍生物或其药学上可接受的盐的中间体，具有式(4)的结构：
其中R1选自由H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基组成的组；X为(CH2)n或(CH2)nY，其中n为大于零的整数，Y为NH、O或S；m为大于等于零的整数。
在本发明的实施方式中，在通式(I)中X为(CH2)n，其中n为大于零的整数，优选n为1-10的整数，更优选n为1-5的整数，更优选n为1，2，3，4或5。
在本发明的实施方式中，在通式(I)中X为(CH2)nY，其中n为大于零的整数，优选n为0-10的整数，更优选n为0-5的整数，更优选n为0，1，2，3，4或5；Y为NH、O或S，优选为NH。
在本发明的实施方式中，在通式(I)中X为(CH2)nY，其中n为0，1，2，Y为NH，优选为X为NH，CH2NH。
在本发明的实施方式中，在通式(I)中m为0-10的整数，优选m为0-5的整数，更优选m为0、1、2、3、4或5。
在本发明的实施方式中，在通式(I)中R1选自H、C1-C6烷基，优选为H、C1-C3烷基，更优选为H、甲基、乙基。
附图说明
图13-呋喃基-2-氰基-2-丙烯酰胺衍生物抗老年痴呆作用比较图。
具体实施方式
实施例中所用的1-溴2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷购自沈阳欧利康化学科技有限公司，其余试剂均购自国药集团化学试剂北京有限公司。
实施例1：2-氰基-N-(4-氟苯基)-3-(5-羟甲基-2-呋喃基)-2-丙烯酰胺(JK-01A)的制备
步骤1：2-氰基-N-(4-氟苯基)乙酰胺的制备
将4-氟苯胺(11.1g，0.1mol)、2-氰基乙酸(8.5g，0.1mol)、EDCI(19.2g，01mol)、HOBt(13.5g，0.1mol)和Et3N(20.2g，0.2mol)溶于CH2Cl2(200mL)中，室温搅拌过夜。加入蒸馏水(100mL)，分液，水层用CH2Cl2(50mL×2)提取，混合有机层依次用蒸馏水(50mL×2)和饱和食盐水(50mL×1)洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩。残留物经硅胶柱分离得(PE/EA＝3∶1)白色固体15.0g，收率84.0％。
核磁共振检测：
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：3.89(s，2H)，7.18(m，2H)，7.56(m，2H)，10.39(s，1H)。
步骤2：2-氰基-N-(4-氟苯基)-3-(5-羟甲基-2-呋喃基)-2-丙烯酰胺的制备
将2-氰基N-(4-氟苯基)乙酰胺(2.0g，11.2mmol)、5-(羟甲基)呋喃-2-甲醛(2.1g，16.8mmol)和1-甲基哌嗪(1.1g，11.2mmol)溶于CH3OH(50mL)中，室温搅拌过夜。过滤收集固体，用CH3OH(50mL)洗涤得黄色固体1.1g，收率36.0％。
核磁共振检测：
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：4.54(d，2H)，5.56(m，1H)，6.68(d，1H)，7.20(m，2H)，7.41(d，1H)，7.68(m，2H)，8.07(s，1H)，10.26(s，1H)。
实施例2：2-氰基-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(5-羟甲基-2-呋喃基)-2-丙烯酰胺(JK-03A)的制备
步骤1：N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-2-氰基乙酰胺的制备
将2-(1H-吲哚-3-基)乙胺(16.0g，0.1mol)、2-氰基乙酸(8.5g，0.1mol)、EDCI(19.2g，01mol)、HOBt(13.5g，0.1mol)和Et3N(20.2g，0.2mol)溶于CH2Cl2(200mL)中，室温搅拌过夜。加入蒸馏水(100mL)，分液，水层用CH2Cl2(80mL×2)提取，混合有机层依次用蒸馏水(80mL×2)和饱和食盐水(80mL×1)洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩。残留物经硅胶柱分离(PE/EA＝1∶1)得白色固体18.0g，收率79.0％。
质谱检测：
MASS(ESI+)m/z＝228(M+H)+。
步骤2：2-氰基-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(5-羟甲基-2-呋喃基)-2-丙烯酰胺的制备
将N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-2-氰基乙酰胺(3.0g，13.2mmol)、5-(羟甲基)呋喃-2-甲醛(1.1g，8.8mmol)和1-甲基哌嗪(1.3g，13.2mmol)溶于CH3OH(50mL)中，室温搅拌过夜。过滤收集固体，用CH3OH(50mL)洗涤得黄色固体1.7g，收率58.0％。
核磁共振检测：
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：2.91(m，2H)，3.47(m，2H)，4.51(d，2H)，5.53(m，1H)，6.64(d，1H)，6.98(m，1H)，7.07(m，1H)，7.17(d，1H)，7.33(m，2H)，7.59(m，1H)，7.93(s，1H)，8.42(s，1H)，10.83(s，1H)。
实施例3：2-氰基-N-[2-(1H-3-吲哚基)乙基]-3-{5-[2-(2-羟基乙氧基)乙氨基]-2-呋喃基}-2-丙烯酰胺(JK-05A)的制备
步骤1：2-氰基-N-[2-(1H-3-吲哚基)乙基]-3-(5-溴-2-呋喃基)-2-丙烯酰胺的制备
将N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-2-氰基乙酰胺(5.0g，22.0mmol)、5-溴呋喃-2-甲醛(2.5g，14.6mmol)和1-甲基哌嗪(2.2g，22.0mmol)溶于CH3OH(100mL)中，室温搅拌过夜。过滤收集固体，用CH3OH(50mL)洗涤得黄色固体4.5g，收率81.0％。
质谱检测：
MASS(ESI+)m/z＝385(M+H)+。
步骤2.2-氰基-N-[2-(1H-3-吲哚基)乙基]-3-{5-[2-(2-羟基乙氧基)乙氨基]-2-呋喃基}-2-丙烯 酰胺的制备
将2-氰基-N-[2-(1H-3-吲哚基)乙基]-3-(5-溴-2-呋喃基)-2-丙烯酰胺(4.5g，11.7mmol)和2-(氨基乙氧基)乙醇(2.54g，17.6mmol)溶于吡啶(30mL)中，40℃搅拌过夜。减压浓缩，残留物经制备液相分离纯化得褐色固体1.2g，收率25.0％。
质谱检测：
MASS(ESI+)m/z＝409(M+H)+。
实施例4：2-氰基-N-(4-氟苯基)-3-[5-(2，5，8-三氧杂壬烷-1-基)呋喃-2-基]-2-丙烯酰胺(JK-06A)的制备
步骤1：2-(2，5，8-三氧杂壬烷-1-基)呋喃的制备
向糠醇(2.0g，20.4mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液中加入NaH(1.5g，61.3mmol)，然后加入1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷(7.5g，40.8mmol)，反应液搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯提取，乙酸乙酯提取液用蒸馏水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，残留物经硅胶柱纯化得淡黄色油状物3.5g，收率85.7％。
质谱检测：
MASS(ESI+)m/z＝223.1(M+Na)+。
步骤2：5-(2，5，8-三氧杂壬烷-1-基)呋喃-2-甲醛的制备
将DMF(1.7g，22.5mmol)和1，2-二氯乙烷(45mL)的混合溶液搅拌冷却至0℃，缓慢滴入POCl3(3.0g，20.1mmol)，控制滴加速度使反应液温度低于25℃。向反应混合物中缓慢滴入2-(2，5，8-三氧杂壬烷-1-基)呋喃(3.0g，15.0mmol)的1，2-二氯乙烷(45mL)溶液，控制滴加速度使反应液温度低于25℃。滴毕，室温搅拌过夜。缓慢滴入碳酸氢钠饱和溶液(200mL)，用乙醚(3×200mL)提取，混合提取液依次用蒸馏水和饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，残留物经硅胶柱纯化得淡黄色油状物3.1g，收率91.3％。
质谱检测：
MASS(ESI+)m/z＝251.2(M+Na)+。
步骤3：2-氰基-N-(4-氟苯基)-3-[5-(2，5，8-三氧杂壬烷-1-基)呋喃-2-基]-2-丙烯酰胺(JK-06A) 的制备
将2-氰基N-(4-氟苯基)乙酰胺(4.0g，22.4mmol)、5-(2，5，8-三氧杂壬烷-1-基)呋喃-2-甲醛(3.4g，14.9mmol)和1-甲基哌嗪(2.2g，22.4mmol)溶于CH3OH(50mL)中，室温搅拌过夜。过滤收集固体，用CH3OH(50mL)洗涤得黄色固体1.6g，收率27.6％。
质谱检测：
MASS(ESI+)m/z＝411.3(M+Na)+。
实施例5：2-氰基-N-[2-(1H-3-吲哚基)乙基]-3-[5-(1，4，7，10-四氧杂十一烷-11-基)呋喃-2-基]-2-丙烯酰胺(JK-07A)的制备
步骤1：2-[2-(2-溴乙氧基)乙氧基]乙醇的制备
将三甘醇(12.2g，81.3mmol)溶于二氯甲烷(150mL)中，搅拌冷却至0℃，加入四溴化碳(12.0g，27.1mmol)和三苯基膦(7.8g，29.8mmol)。反应混合物室温搅拌2h，减压蒸除溶剂，残留物经硅胶柱纯化得淡黄色油状物4.8g，收率27.7％。
核磁共振检测：
1HNMR(400MHz，CDCl3)：3.35(t，2H)，3.44(t，2H)，3.53(m，4H)，3.58(t，2H)，3.68(t，2H)。
步骤2：2-(8-溴-3，6-二氧杂辛烷-1-基)四氢吡喃的制备
将2-[2-(2-溴乙氧基)乙氧基]乙醇(4.2g，19.8mmol)溶于乙醚(150mL)中，搅拌下缓慢滴入3，4-二氢-2H-吡喃(2.5g，29.7mmol)，反应混合物室温搅拌1h。加入NaHCO3中和反应液，过滤，减压蒸除溶剂和多余的3，4-二氢-2H-吡喃，残留物经硅胶柱纯化得淡黄色油状物4.1g，收率69.7％。核磁共振检测：
1HNMR(400MHz，CDCl3)：1.40-1.85(m，6H)，3.35-3.85(m，14H)，4.55-4.62(m，1H)。
步骤3：2-[10-(呋喃-2-基)-3，6，9-三氧杂癸烷-1-基]四氢吡喃的制备
向糠醇(2.0g，20.4mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液中加入NaH(1.5g，61.3mmol)，然后加入2-(8-溴-3，6-二氧杂辛烷-1-基)四氢吡喃(12.1g，40.8mmol)，反应液搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯提取，乙酸乙酯提取液用蒸馏水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，残留物经硅胶柱纯化得淡黄色油状物5.1g，收率79.5％。
质谱检测：
MASS(ESI+)m/z＝337(M+Na)+。
步骤4：2-(10-羟基-2，5，8-三氧杂癸烷-1-基)呋喃的制备
将吡啶对甲苯磺酸盐(3.1g，14.0mmol)溶于无水乙醇(150mL)中，加入2-[10-(呋喃-2-基)-3，6，9-三氧杂癸烷-1-基]四氢吡喃(4.0g，12.7mmol)。将反应混合物升温至55℃，保温搅拌12h。减压浓缩至干，残留物经硅胶柱纯化得淡黄色油状物2.4g，收率82.1％。
质谱检测：
MASS(ESI+)m/z＝253(M+Na)+。
步骤5：5-(10-羟基-2，5，8-三氧杂癸烷-1-基)呋喃-2-甲醛的制备
将DMF(1.7g，22.5mmol)和1，2-二氯乙烷(45mL)的混合溶液搅拌冷却至0℃，缓慢滴入POCl3(3.0g，20.1mmol)，控制滴加速度使反应液温度低于25℃。向反应混合物中缓慢滴入2-(10-羟基-2，5，8-三氧杂癸烷-1-基)呋喃(3.5g，15.0mmol)的1，2-二氯乙烷(45mL)溶液，控制滴加速度使反应液温度低于25℃。滴毕，室温搅拌过夜。缓慢滴入碳酸氢钠饱和溶液(200mL)，用乙醚(3×200mL)提取，混合提取液依次用蒸馏水和饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，残留物经硅胶柱纯化得淡黄色油状物3.4g，收率87.8％。
质谱检测：
MASS(ESI+)m/z＝281(M+Na)+。
步骤6：2-氰基-N-[2-(1H-3-吲哚基)乙基]-3-[5-(10-羟基-2，5，8-三氧杂癸烷-1-基)-2-呋喃基]-2- 丙烯酰胺的制备
将N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-2-氰基乙酰胺(5.0g，22.0mmol)、5-(10-羟基-2，5，8-三氧杂癸烷-1-基)呋喃-2-甲醛(3.8g，14.6mmol)和1-甲基哌嗪(2.2g，22.0mmol)溶于CH3OH(100mL)中，室温搅拌过夜。过滤收集固体，用CH3OH(50mL)洗涤得黄色固体5.3g，收率77.6％。
质谱检测：
MASS(ESI+)m/z＝490(M+Na)+。
实施例6：化合物JK-01A、JK-03A、JK-05A、JK-06A和JK-07A抗老年痴呆作用测试
老年痴呆果蝇的培育：
在所有试验中，w1118(isoCJ1)用作对照基因系，简称“2U”。通过将携有elav-G4L4c155(简称P35)的果蝇，和携有Aβ42(UAS-Aβ42；简称H29.3)的果蝇，获得整合有P35和H29.3的子代疾病果蝇。使用杂交的第一代果蝇进行行为测试。具体如下：
对照果蝇：
AD果蝇：
老年痴呆果蝇的饲养：
所有果蝇饲养在温度24℃、相对湿度40％RH的环境中。在第一天，挑选新生的2U*H29.3雄性果蝇和AD雄性果蝇，放在玻璃瓶中(每瓶装约120只果蝇)。在喂药期间，这些果蝇放在温度28℃、相对湿度42％RH的环境中。从第二天至第八天，在喂药4小时后转入新玻璃瓶中。所有果蝇置于温度28℃、相对湿度42％RH的环境中，直至进行巴甫洛夫嗅觉学习测试前1小时。
老年痴呆果蝇的给药：
在羽化第一天配药，第二天给药。化合物JK-01A、JK-03A、JK-05A、JK-06A和JK-07A的初始量都为10mg，终浓度为100μM。每组两玻璃瓶果蝇，在七天内(从第二天到第八天)给药50μl。在给药过程中由于一些果蝇自然死亡或其它原因死亡，在第九天进行巴普洛夫嗅觉测试时每瓶约剩余100只果蝇。
巴普洛夫嗅觉学习测试：
果蝇置于自动训练仪接受训练。在训练时，一组约100只的果蝇先接触一种伴随有电击(每间隔3.5s用60V电击1.5s)的气味(辛醇或甲基环己醇)60s，间隔休息45s，再接触另一种没有电击的气味(甲基环己醇或辛醇)60s。为测试“即时记忆”(也称“学习”)，在训练后立即将果蝇送至T型迷宫选择点，任其在两种气味中选择2min，根据选择每种气味的果蝇数目计算出每次试验的学习记忆指数PI(PerformanceIndex)。PI＝0代表50∶50，意味着果蝇不能记住电击的气味，PI＝100代表100％的果蝇记住了电击的气味。学习测试在温度25℃、相对湿度70％RH的暗室中进行。果蝇在测试前1h进入暗室熟悉环境。
统计分析：
对测试数据进行分析，并用GraphPadPrism作图。
测试结果：
进行活性测试时，同时进行不喂药的同遗传背景健康蝇、不喂药的老年痴呆疾病蝇、喂阳性或阴性对照药的老年痴呆疾病蝇和喂测试药的老年痴呆疾病蝇的嗅觉短期记忆缺陷测试，分别计算它们的学习记忆指数，将喂测试药的老年痴呆疾病蝇学习记忆指数与同遗传背景健康蝇、老年痴呆疾病蝇、喂阳性或阴性对照药的老年痴呆疾病蝇学习记忆指数相比较，评价测试物抗老年痴呆的作用。喂食测试物的老年痴呆疾病蝇学习记忆指数相对越高则说明测试物抗老年痴呆作用越强。
采用T检验比较，喂食测试物的老年痴呆疾病蝇学习记忆指数，和不喂药(仅给不含药样品的溶剂)的老年痴呆疾病蝇学习记忆指数，P小于0.05为有差别，P小于0.01为有显著差别，P小于0.001为有极显著差别。
测试结果如表1所示，对表1数据作图如图1所示：
表1药物抗老年痴呆作用比较
表1中的测试数据显示，与报道有具有抗老年痴呆作用的药物西红花酸、埃罗替尼、达沙替尼、JKF-006、JKF-027和JKF-011(公开于WO2012/103282A2)相比，化合物JKF-006、JK-05A和西红花酸(P＞0.05)的抗老年痴呆作用相当，化合物JKF-027、JKF-011和埃罗替尼(P＜0.05)有抗老年痴呆作用，化合物JK-01A、JK-03A、JK-06A、JK-07A和达沙替尼(P＜0.01)有显著抗老年痴呆作用。
测试数据还显示，本发明的化合物JK-01A、JK-03A、JK-06A和JK-07A较化合物JKF-006、JKF-027和JKF-011有更加明显的抗老年痴呆活性。
因此，本发明的化合物JK-01A、JK-03A、JK-05A、JK-06A和JK-07A可用于治疗或预防阿尔茨海默病、老年痴呆症、神经系统退行性疾病、血管性痴呆、血管性认知障碍、胆碱能神经元退行性病变，有助于改善认知功能障碍或学习记忆能力减退。
实施例7：化合物JK-01A、JK-03A、JK-05A、JK-06A和JK-07A的初步急性毒性实验
方法：本急毒试验选用ICR小鼠，分6组给药，每组10只，雌雄各半。由于给药浓度和给药体积的限制，各受试药的最大给药剂量为6g/kg/day，分两次进行口服给药，中间间隔3小时。对照组给予同等体积的溶媒。药后连续观察14天。
结果：各受试药组在观察期内，均无动物死亡；临床观察，如活动、精神状态、毛色等指标，各受试药组与溶媒组也无明显差别。此外，大体解剖结果表明，各给药组动物的脏器均无肉眼可见的病变。因此，认为此类化合物的毒性极低，在4-6g/kg/day的给药剂量下，未引起动物死亡，同时也没观察到异常的临床表现，各化合物的急性毒性实验结果如表2所示。
表2化合物急性毒性实验结果

Claims (17)

1.式I的化合物或其药学上可接受的盐，
其中R1选自由H、C1-C6烷基和C3-C6环烷基组成的组；R2选自卤代苯基，其中p为0-5的整数；X为(CH2)n或(CH2)nY，其中n为0、1、2、3、4或5，Y为NH；m为0、1、2、3、4或5。
2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自H、甲基、乙基。
3.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自对氟代苯基、对氯代苯基、对溴代苯基。
4.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中p为0，1，2，3。
5.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
6.一种药物组合物，所述药物组合物包括一种或多种权利要求1-5的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的添加剂。
7.权利要求1-5任一项的化合物或其药学上可接受的盐、权利要求6的药物组合物在制备治疗或预防神经系统退行性疾病的药物中的应用。
8.权利要求1-5任一项的化合物或其药学上可接受的盐、权利要求6的药物组合物在制备治疗或预防阿尔茨海默病或老年痴呆症的药物中的应用。
9.权利要求1-5任一项的化合物或其药学上可接受的盐、权利要求6的药物组合物在制备改善认知功能障碍或学习记忆能力减退的药物中的应用。
10.权利要求1-5任一项的化合物或其药学上可接受的盐、权利要求6的药物组合物在制备抑制表皮生长因子EGFR或Aβ42细胞毒性的药物中的应用。
11.权利要求1-5任一项的化合物或其药学上可接受的盐、权利要求6的药物组合物在制备治疗或预防血管性痴呆或血管性认知障碍的药物中的应用。
12.权利要求1-5任一项的化合物或其药学上可接受的盐、权利要求6的药物组合物在制备治疗或预防胆碱能神经元退行性病变的药物中的应用。
13.一种制备权利要求1-5任一项的化合物或其药学上可接受的盐的方法，包括以下步骤：
步骤1：在有机溶剂(1)中，将氰基乙酸与化合物(2)在缩合剂的存在下发生酰胺化反应，得到化合物(3)；
所述有机溶剂(1)选自由甲苯、二甲苯、氯苯、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙醚、丙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、正己烷、环己烷、甲基环己烷和正庚烷，及其以任意比例的组合组成的组；
所述缩合剂选自由N-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、1-羟基苯并三氮唑、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、双(2-氧代’-3-噁唑烷基)次磷酰氯、1H-苯并三唑-1-氧基三(1-吡咯烷基)膦六氟磷酸盐、1,3-二环己基碳二亚胺、N,N'-羰基二咪唑、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺、N,N'-N,N'-二异丙基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶及其组合组成的组；
步骤2：在有机溶剂(2)中，将所述化合物(3)与化合物(4)在催化剂的存在下进行缩合反应制备通式I的化合物；
所述有机溶剂(2)选自由水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲基亚砜、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、丙腈、丙酮，及其以任意比例的组合组成的组；
所述催化剂选自由磷酸钾、磷酸钠、氟化钾、氟化钠、氯化锌、氯化钾、氯化钠、溴化钠、溴化钾、碘化镉、碘化钾、碘化钠、氯化三乙基苄基铵、溴化十六烷基三甲铵、碘化四丁基铵、1-甲基哌嗪、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸钙、二甲胺、二乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺、哌啶、吡啶、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯、四丁基氢氧化铵及其组合组成的组；
其中，化合物(2)为R2NH2，化合物(3)为化合物(4)为
R1选自由H、C1-C6烷基和C3-C6环烷基组成的组；R2选自卤代苯基，其中p为0-5的整数；X为(CH2)n或(CH2)nY，其中n为0、1、2、3、4或5，Y为NH；m为0、1、2、3、4或5。
14.一种制剂，其特征在于，活性成分为权利要求1-5任一项的化合物。
15.一种药品，其特征在于，活性成分为权利要求1-5任一项的化合物。
16.一种保健品，其特征在于，活性成分为权利要求1-5任一项的化合物。
17.一种试剂盒，其特征在于，活性成分为权利要求1-5任一项的化合物。
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