CN104447556B - 一种具有镇痛作用的化合物及其制备方法 - Google Patents

一种具有镇痛作用的化合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种具有镇痛作用的化合物及其制备方法，该化合物的结构式如以下Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ所示，其中，R是化学式为CnH2n+1的直链烷基，n＝1～7。本发明还公开了上述几种不同结构式化合物的制备方法，以及其在制备辣椒素受体抑制剂中的应用。本发明提供的化合物具有较强的镇痛活性，部分超过杜冷丁，而且药理实验没有发现该类化合物具有成瘾性的副作用。本发明提供的化合物加上药学上可接受的载体能制备成药物组合物和药物制剂，能开发并制备成不具成瘾性的镇痛类的药物。

Description

一种具有镇痛作用的化合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及化学和医药技术领域，具体涉及一类不具备成瘾性的具有镇痛作用的化合物及其制备方法。
背景技术
疾病和外部的伤害都能导致疼痛，而疼痛是人体对这些伤害的自然反应。然而疼痛也会造成不舒适感，痛苦，抑郁，剧烈的疼痛甚至会导致休克和死亡。有目的地抑制或消除疼痛是现代医学的一个重大进展，正因为如此，外科手术得以顺利的进行，而诸如癌症患者这样病人的痛苦才能得以解除。然而，现在在临床上使用的镇痛药主要以阿片受体的激动剂为主，比如吗啡，杜冷丁等。这些药物的阵痛活性良好，但是都能导致严重的成瘾性和依赖性。因此该类药物都是各国以最高等级管制德药物，临床引用受到了限制。综上所述，开发高效、无成瘾性副作用的新型镇痛药物已成为当今临床医学和新药研究的热点方向。
发明内容
本发明针对现有的以阿片受体的激动剂为的主镇痛药物具有成瘾性和依赖性的缺陷，提供一种高效、无成瘾性副作用的具有镇痛作用的化合物。
本发明提供的具有镇痛作用的化合物，结构式如以下Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ所示：
其中，R是化学式为CnH2n+1的直链烷基，其中n＝1～7。
优选地，上述具有镇痛作用的化合物结构式如下所示：
本发明还提供上述具有镇痛作用的化合物在制备辣椒素受体抑制剂中的应用。
本发明还提供一种镇痛药物，其含有上述具有镇痛作用的化合物。
本发明还提供上述具有镇痛作用的化合物中结构式(Ⅰ)所示化合物的制备方法，步骤为：
(1)以2,4-二甲氧基苯乙酮和对-N,N-二甲氨基苯甲醛为原料，在NaOH催化下，通过羟醛缩合反应合成得到4-二甲氨基-2,4-二甲氧基查尔酮，结构式如下：
(2)以4-二甲氨基-2,4-二甲氧基查尔酮、水合肼和具有R-COOH结构的有机酸为原料，通过迈克尔加成反应，羰基的亲核加成反应以及胺的酰化反应合成得到式(Ⅰ)所示结构的目标化合物，所述的R-COOH结构中的R为CnH2n+1的直链烷基，其中n＝1～7。
上述制备方法中，具体步骤为：在反应容器中依次加入2,4-二甲氧基苯乙酮和对-N,N-二甲氨基苯甲醛，搅拌使溶解，再加入NaOH，室温下搅拌反应16～18h，反应结束后抽滤，得到橘黄色固体，水洗，干燥得黄色固体4-二甲氨基-2,4-二甲氧基查尔酮；在另一反应容器中依次加入具有R-COOH结构的有机酸、水合肼，搅拌加热反应后，再加入4-二甲氨基-2,4-二甲氧基查尔酮，搅拌加热到80℃反应5～6h，反应毕，将所得溶液用稀氢氧化钠溶液调节pH至7～8,再以二氯甲烷萃取3次，所得有机相用水洗3次，无水硫酸钠干燥，过滤，整除溶剂得到棕色油状物，粗品用硅胶柱分离，洗脱剂体积比为：丙酮：石油醚＝3:2，得黄色固体即为结构式(Ⅰ)所示化合物。所述的R-COOH结构中的R为CnH2n+1的直链烷基，其中n＝1～7。
本发明还提供上述具有镇痛作用的化合物中结构式(Ⅱ)所示化合物的制备方法，步骤为：
(1)以2,4-二羟基苯乙酮和对-N,N-二甲氨基苯甲醛为原料，在NaOH催化下，通过羟醛缩合反应合成得到4-二甲氨基-2,4-二羟基查尔酮，结构式如下：
(2)以4-二甲氨基-2,4-二羟基查尔酮、水合肼和具有R-COOH结构的有机酸为原料，通过迈克尔加成反应，羰基的亲核加成反应以及胺的酰化反应合成得到式(Ⅱ)所示结构的目标化合物，所述的R-COOH结构中的R为CnH2n+1的直链烷基，其中n＝1～7。
上述制备方法中，具体步骤为：在反应容器中依次加入2,4-二羟基苯乙酮和对-N,N-二甲氨基苯甲醛，搅拌使溶解，再加入NaOH，室温下搅拌反应16～18h，反应结束后抽滤，得到橘黄色固体，水洗，干燥得黄色固体4-二甲氨基-2,4-二羟基查尔酮；在另一反应容器中依次加入具有R-COOH结构的有机酸、水合肼，搅拌加热反应后，再加入4-二甲氨基-2,4-二羟基查尔酮，搅拌加热到80℃反应5h，反应毕，将所得溶液用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7～8，有棕色固体析出，抽滤，真空干燥，得棕色固体粗品，粗品用硅胶柱分离，洗脱剂体积比为：乙酸乙酯：石油醚＝1:1，得黄色固体即为结构式(Ⅱ)所示化合物。所述的R-COOH结构中的R为CnH2n+1的直链烷基，其中n＝1～7。
本发明还提供上述具有镇痛作用的化合物中结构式(Ⅲ)所示化合物的制备方法，步骤为：
(1)以4-苄氧苯乙酮和对-N,N-二甲氨基苯甲醛为原料，在NaOH催化下，通过羟醛缩合反应合成得到4’-苄氧基-2,4-二甲氧基查尔酮，结构式如下：
(2)以4’-苄氧基-2,4-二甲氧基查尔酮、水合肼和具有R-COOH结构的有机酸为原料，通过迈克尔加成反应，羰基的亲核加成反应以及胺的酰化反应合成得到式(Ⅲ)所示结构的目标化合物，所述的R-COOH结构中的R为CnH2n+1的直链烷基，其中n＝1～7。
上述制备方法中，具体步骤为：在反应容器中依次加入4-苄氧苯乙酮和对-N,N-二甲氨基苯甲醛，搅拌使溶解，再加入NaOH，室温下搅拌反应16～18h，反应结束后抽滤，得到橘黄色固体，水洗，干燥得黄色固体4’-苄氧基-2,4-二甲氧基查尔酮；在另一反应容器中依次加入具有R-COOH结构的有机酸、水合肼，搅拌加热反应后，再加入4’-苄氧基-2,4-二甲氧基查尔酮，搅拌加热到80℃反应5h，反应毕，将所得溶液用稀氢氧化钠溶液调节pH至7～8，所得的固体经过抽滤，真空干燥，得粗品，粗品用硅胶柱分离，洗脱剂体积比为：乙酸乙酯：石油醚＝2:3，得黄色固体即为结构式(Ⅲ)所示化合物。所述的R-COOH结构中的R为CnH2n+1的直链烷基，其中n＝1～7。
本发明还提供上述具有镇痛作用的化合物中结构式(Ⅳ)所示化合物的制备方法，步骤为：
(1)以2,4-二甲氧基苯乙酮和对甲氧基苯甲醛为原料，在NaOH催化下，通过羟醛缩合反应合成得到4’,2,4-三甲氧基查尔酮，结构式如下：
(2)以4’,2,4-三甲氧基查尔酮、水合肼和具有R-COOH结构的有机酸为原料，通过迈克尔加成反应，羰基的亲核加成反应以及胺的酰化反应合成得到式(Ⅳ)所示结构的目标化合物，所述的R-COOH结构中的R为CnH2n+1的直链烷酰基，其中n＝1～7。
上述制备方法中，具体步骤为：在反应容器中依次加入2,4-二甲氧基苯乙酮和对甲氧基苯甲醛，搅拌使溶解，再加入NaOH，室温下搅拌反应16～18h，反应结束后抽滤，得到橘黄色固体，水洗，干燥得黄色固体4’,2,4-三甲氧基查尔酮；在另一反应容器中依次加入具有R-COOH结构的有机酸、水合肼，搅拌加热反应后，再加入4’,2,4-三甲氧基查尔酮，搅拌加热到85℃反应5h，反应毕，将所得溶液用稀氢氧化钠溶液调节pH至7～8，用二氯甲烷萃取，有机层用水洗,干燥，减压蒸干溶剂，真空干燥得粗品，粗品用硅胶柱分离，洗脱剂体积比为：乙酸乙酯：石油醚＝2:3，得黄色固体即为结构式(Ⅳ)所示化合物。所述的R-COOH结构中的R为CnH2n+1的直链烷基，其中n＝1～7。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明提供的四个系列的取代1，2-二氮唑的化合物具有的镇痛活性，其中三个化合物的镇痛活性均超过杜冷丁，其中两个化合物超过吗啡的1/2，另一个接近吗啡的1/4。而且药理实验没有发现该类化合物具有成瘾性的副作用。通过膜片钳实验发现该类化合物对辣椒素引起的神经细胞的跨膜钠离子电流存在抑制作用，这可能是该类化合物的镇痛活性的机制。本发明提供的化合物加上药学上可接受的载体能制备成药物组合物和药物制剂，能开发并制备成不具成瘾性的镇痛类的药物。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好地理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。
实施例1化合物(Ⅰ-1)的制备
(1)对二甲氨基苯甲醛的合成
在100mL三口瓶中，加入4.9g(0.032mol)三氯氧磷，在冰浴下缓慢滴加2.5g(0.031mol)DMF，滴毕，边搅拌边缓慢滴加3.66g(0.03mol)N,N-二甲基苯胺，滴毕，将反应液移至沸水浴中反应2～4h(用薄层层析监控反应终点)，反应毕将反应液倒入20mL的冰水中，用30％的氢氧化钠溶液调节pH＝4～4.5，静置析晶24h，抽滤，得淡黄色或近无色固体，并用30mL乙醇-水(1:2.5)重结晶，得产品对二甲氨基苯甲醛。
(2)2,4-甲氧基苯乙酮的合成
向100mL装有冷凝管、搅拌器、温度计的三口瓶中，依次加入间苯二甲醚5.10g(0.05mol)、氯仿60mL，冰浴搅拌下加入无水三氯化铝13.50g(0.101mol)，缓慢滴加溶有间苯二甲醚6.90g(0.05mol)的氯仿溶液10mL，升温至35℃搅拌反应5～6h(用薄层层析监控反应终点)，反应结束后倒入冰水混合物中分解三氯化铝2h，分出有机相，水洗3次，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得2,4-二甲氧基苯乙酮。
(3)4-二甲氨基-2,4-二甲氧基查尔酮的合成
在250mL三口瓶中依次加入5.22g(0.029mol)2,4-二甲氧基苯乙酮，4.26g(0.029mol)对-N,N-二甲氨基甲醛，搅拌使溶解，再加入12g氢氧化钠，室温下搅拌反应16～18h(用薄层层析监控反应终点)，反应结束后抽滤，得到橘黄色固体，水洗，干燥得黄色固体4-二甲氨基-2,4-二甲氧基查尔酮。[1HNMR(400MHz,DMSO):δ2.99(s,6H,4-CH3)；3.85(s,3H,OCH3)；3.88(s,3H,OCH3)；6.63(dd,1H,J＝8.4Hz,J＝2.4Hz,5’-H),6.67(d,J＝2.4Hz,1H,3’-H)；6.73(d,2H,J＝8.8Hz,2H,2H,6H)；7.25(d,1H,J＝16.4Hz,＝CH)；7.45(d,1H,J＝16.4Hz,CO＝CH)；7.53(s,1H,6′-H)；7.55(d,2H,J＝6.8Hz,3-H,5-H)]。
(4)化合物(Ⅰ-1)的合成
在100mL的三口瓶中依次加入乙酸15mL、0.7g(0.014mol)80％水合肼，搅拌加热反应0.5h，再加入1.09g(0.0035mol)4-二甲氨基-2,4-二甲氧基查尔酮，搅拌加热到80℃反应5～6h(用薄层层析监控反应终点)，反应毕，将所得溶液用稀氢氧化钠溶液调节pH至7～8,再以20mL×3二氯甲烷萃取3次，所得有机相用20mL×3水洗3次，无水硫酸钠干燥，过滤，整除溶剂得到棕色油状物。粗品用硅胶柱(过1g样品的硅胶柱，装10g200～300目的硅胶)分离。洗脱剂体积比为v(丙酮)：v(石油醚)＝3:2。得黄色固体。经核磁共振氢谱确认为1-(3-(2,4-二甲氧基苯)-5-(4-(二甲氨基苯)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)乙酮。[1HNMR(400MHz,CDCl3):δ2.39(s,3H,CH3)；2.95(s,6H,-N(CH3)2)；3.35(dd，1H,J＝4Hz,J＝16Hz,CH2)；3.38(dd,1H,J＝12Hz,J＝16Hz,CH2)；3.87(d,6H,-OCH3)；5.47(dd,1H,J＝4Hz,J＝12Hz,CH)；6.48(d,1H,J＝2.4,ArH)；6.57(dd,1H,J＝2.4,J＝8.8,ArH)；6.71(d,2H,J＝8.8,ArH)；7.17(d,2H,J＝6.8,ArH)；7.90(d,1H,J＝8.8)]。
实施例2化合物(Ⅰ-2)的合成
在100mL的三口瓶中依次加入丙酸15mL、0.7g(0.014mol)80％水合肼，搅拌加热反应0.5h，再加入1.09g(0.0035mol)4-二甲氨基-2,4-二甲氧基查尔酮，搅拌加热到80℃反应6～8h(用薄层层析监控反应终点)，反应毕，将所得溶液用稀氢氧化钠溶液调节pH至7～8，再以20mL×3二氯甲烷萃取3次，所得有机相用20mL×3水洗3次，无水硫酸钠干燥，过滤，整除溶剂得到棕色油状物。粗品用硅胶柱(过1g样品的硅胶柱，装10g200～300目的硅胶)分离。洗脱剂体积比为v(丙酮)：v(石油醚)＝7:3。得黄色固体。经核磁共振氢谱确认为1-(3-(2,4-二甲氧基苯)-5-(4-(二甲氨基苯)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)丙酮[1HNMR(400MHz,DMSO):δ1.03(t,3H,CH3)；2.66(q,2H,CH2)；2.84(s,6H,N-CH3)；3.10(dd,1H,J＝4.4,J＝18.4,CH2)；3.75(dd,1H,J＝18.8,J＝11.6,CH2)；3.80(d,6H,-OCH3)；5.33(dd,1H,J＝4.4,J＝11.6,CH)；6.64(m,4H,ArH)；6.96(d,2H,J＝8.8,ArH)；7.76(d,1H,J＝8.4,ArH)]。
实施例3化合物(Ⅰ-3)的合成
在100mL的三口瓶中依次加入丁酸15mL、0.7g(0.014mol)80％水合肼，搅拌加热反应0.5h，再加入1.09g(0.0035mol)4-二甲氨基-2,4-二甲氧基查尔酮，搅拌加热到80℃反应5～7h(用薄层层析监控反应终点)，反应毕，将所得溶液用稀氢氧化钠溶液调节PH至7～8,再以20ml×3二氯甲烷萃取3次，所得有机相用20ml×3水洗3次，无水硫酸钠干燥，过滤，整除溶剂得到棕色油状物。粗品用硅胶柱(过1g样品的硅胶柱，装10g200～300目的硅胶)分离。洗脱剂体积比为v(丙酮)：v(石油醚)＝7:3。得黄色油状物，经核磁共振氢谱确认为1-(3-(2,4-二甲氧基苯)-5-(4-(二甲氨基苯)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)丁酮。[1HNMR(400MHz,CDCl3):δ0.98(t,3H,CH3)；1.74(m,2H,CH2)；2.76(t,2H,-COCH2)；2.94(s,6H,-N(CH3)2)；2.32(dd,1H,J＝18.4Hz,J＝4.4Hz,CH)；3.78(dd,1H,J＝18.8Hz,J＝11.2Hz,CH)；3.82(s,3H,-OCH3)；3.87(ss,3H,-OCH3)；5.45(dd,J＝11.2,J＝4.4Hz,1H)；6.48(d,1H,J＝2.0,ArH)；6.57(dd,1H,J＝2.4,J＝8.8,ArH)；6.7(s,2H,ArH)；7.17(d,2H,J＝6)；7.90(d,1H,J＝8.8,ArH)]。
实施例4化合物(Ⅰ-4)的合成
在100mL的三口瓶中依次加入戊酸15mL、0.7g(0.014mol)80％水合肼，搅拌加热反应0.5h，再加入1.09g(0.0035mol)4-二甲氨基-2,4-二甲氧基查尔酮，搅拌加热到80℃反应6～7h(用薄层层析监控反应终点)，反应毕，将所得溶液用稀氢氧化钠溶液调节pH至7～8，再以20mL×3二氯甲烷萃取3次，所得有机相用20mL×3水洗3次，无水硫酸钠干燥，过滤，整除溶剂得到棕色油状物。粗品用硅胶柱(过1g样品的硅胶柱，装10g200～300目的硅胶)分离。洗脱剂体积比为v(丙酮)：v(石油醚)＝7:3。得黄色油状物，经核磁共振氢谱确认为1-(3-(2,4-二甲氧基苯)-5-(4-(二甲氨基苯)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)戊酮[1HNMR(400MHz,CDCl3):δ0.96(t,3H,CH3)；1.40(m,2H,CH3CH2)；1.78-1.86(m,2H,CH3CH2CH2)；2.79-2.73(t,2H,CH2CO)；2.95(s,6H,N-CH3)；3.31(dd,1H,J＝4Hz,J＝18Hz,-CH2-)；3.78(dd,1H,J＝11Hz,J＝18Hz,-CH2-)；3.81(s,3H,-OCH3)；3.87(s,3H,-OCH3)；5.46(dd,1H,J＝4Hz,J＝11Hz,CH)；6.48(d,1H,J＝2.4Hz,ArH)；6.58(dd,1H,J＝2.4Hz,J＝8.8Hz,ArH)；6.86(s,2H,ArH)；7.17(d,2H,J＝7.2Hz,ArH)；7.89(d,1H,J＝8.4Hz,ArH)]。
实施例5化合物(Ⅰ-5)的合成
在100mL的三口瓶中依次加入己酸15mL、0.7g(0.014mol)80％水合肼，搅拌加热反应0.5h，再加入1.09g(0.0035mol)4-二甲氨基-2,4-二甲氧基查尔酮，搅拌加热到80℃反应6～7h(用薄层层析监控反应终点)，反应毕，将所得溶液用稀氢氧化钠溶液调节pH至7～8，再以20ml×3二氯甲烷萃取3次，所得有机相用20ml×3水洗3次，无水硫酸钠干燥，过滤，整除溶剂得到棕色油状物。粗品用硅胶柱(过1g样品的硅胶柱，装10g200～300目的硅胶)分离。洗脱剂体积比为v(丙酮)：v(石油醚)＝7:3。得黄色油状物，经核磁共振氢谱确认为1-(3-(2,4-二甲氧基苯)-5-(4-(二甲氨基苯)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)己酮[1HNMR(400MHz,CDCl3):δ0.96(t,3H,CH3)；1.40(m,4H,CH3CH2CH2)；1.78-1.86(m,2H,CH3CH2CH2)；2.79-2.73(t,2H,CH2CO)；2.83(s,6H,N-CH3)；3.08(dd,1H,J＝4Hz,J＝18Hz,-CH2-)；3.73(dd,1H,J＝11Hz,J＝18Hz,-CH2-)；3.77(s,3H,-OCH3)；3.80(s,3H,-OCH3)；5.32(dd,1H,J＝4Hz,J＝11Hz,CH)；6.59-6.65(m,4H,ArH)；6.95(d,2H,J＝8Hz,ArH)；7.74(d,1H,J＝8Hz,ArH)]。
实施例6化合物(Ⅰ-6)的合成
在100mL的三口瓶中依次加入戊酸15mL、0.7g(0.014mol)80％水合肼，搅拌加热反应0.5h，再加入1.09g(0.0035mol)4-二甲氨基-2,4-二甲氧基查尔酮，搅拌加热到80℃反应6～7h，反应毕，将所得溶液用稀氢氧化钠溶液调节pH至7～8，再以20mL×3二氯甲烷萃取3次，所得有机相用20mL×3水洗3次，无水硫酸钠干燥，过滤，整除溶剂得到棕色油状物。粗品用硅胶柱(过1g样品的硅胶柱，装10g200～300目的硅胶)分离。洗脱剂体积比为v(丙酮)：v(石油醚)＝7:3。得黄色油状物，经核磁共振氢谱确认为1-(3-(2,4-二甲氧基苯)-5-(4-二甲氨基苯)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)庚酮。[1HNMR(400MHz,DMSO):δ0.85(t,3H,CH3)；1.26(m,6H,CH2)；2.60(d,2H,CH2CO)；2.84(s,6H,-N(CH3)2)；2.94(dd,1H,J＝4Hz,J＝18Hz,-CH2-)；3.78(dd,1H,J＝11Hz,J＝18Hz,-CH2-)；3.77(s,3H,-OCH3)；3.81(s,3H,-OCH3)；5.46(dd,1H,J＝4Hz,J＝11Hz,CH)；6.66-6.61(m,4H,ArH)；6.96(d,2H,J＝8.8,ArH)；7.75(d,1H,J＝8.8,ArH)]。
实施例7化合物(Ⅰ-7)的合成
在100mL的三口瓶中依次加入辛酸15mL、0.7g(0.014mol)80％水合肼，搅拌加热反应0.5h，再加入1.09g(0.0035mol)4-二甲氨基-2,4-二甲氧基查尔酮，搅拌加热到80℃反应6～7h(用薄层层析监控反应终点)，反应毕，将所得溶液用稀氢氧化钠溶液调节pH至7～8，再以20mL×3二氯甲烷萃取3次，所得有机相用20mL×3水洗3次，无水硫酸钠干燥，过滤，整除溶剂得到棕色油状物。粗品用硅胶柱(过1g样品的硅胶柱，装10g200～300目的硅胶)分离。洗脱剂体积比为v(丙酮)：v(石油醚)＝7:3。得黄色油状物，经核磁共振氢谱确认为1-(3-(2,4-二甲氧基苯)-5-(4-二甲氨基苯)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)辛酮。[1HNMR(400MHz,CDCl3):δ0.85(m,3H,CH3)；1.26(m,10H,CH2)；2.60(d,2H,CH2CO)；2.84(s,6H,-N(CH3)2)；3.09(dd,1H,J＝4Hz,J＝18Hz,-CH2-)；3.75(dd,1H,J＝11Hz,J＝18Hz,-CH2-)；3.77(s,3H,-OCH3)；3.81(s,3H,-OCH3)；5.33(dd,1H,J＝4Hz,J＝11Hz,CH)；6.66-6.61(m,4H,ArH)；6.96(d,2H,J＝8.8,ArH)；7.75(d,1H,J＝8.8,ArH)]。
实施例8：化合物(II-1)的合成
(1)4-二甲氨基-2,4-二羟基查尔酮的合成
在100mL装有搅拌棒及冷凝管的三口瓶中加入6mLDMF，2,4-二羟基苯乙酮(1.52g,0.01mol),4-二甲氨基苯甲醛(1.49g，0.01mol)，搅拌使溶解，再加入1mL哌啶，加热至145℃反应10分钟，待反应液稍冷却，倒入50mL的10％的氢氧化钠溶液中，迅速抽滤，滤液用浓盐酸调节至酸性，直到有大量固体析出，待冷却后，抽滤。得到黄色泥状固体，用乙醇和水的混合溶液(1:1)10mL重结晶，抽滤，滤渣干燥得到黄色粉末状固体，确认即为4-二甲氨基-2,4-二羟基查尔酮。
(2)化合物(II-1)的合成
在100mL的三口瓶中依次加入乙酸15mL、0.64g(0.0128mol)80％水合肼，搅拌加热反应0.5h，再加入0.9g(0.0032mol)4-二甲氨基-2,4-二羟基查尔酮,搅拌加热到80℃反应5h，反应毕，将所得溶液用饱和碳酸氢钠钠溶液调节pH至7-8,有棕色固体析出，抽滤，真空干燥，得到棕色固体。粗品用硅胶柱(过1g样品的硅胶柱，装10g200-300目的硅胶)分离。洗脱剂体积比为v(乙酸乙酯)：v(石油醚)＝1:1。得黄色固体。经核磁共振氢谱确认为1-(3-(2,4-羟基苯)-5-(4-(二甲氨基苯)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)乙酮[1HNMR(400MHz,DMSO):δ2.20(s,3H,CH3)；2.85(s,6H,-N(CH3)2)；3.15(dd，1H,J＝4Hz,J＝18Hz,CH2)；3.80(dd,1H,J＝11.6Hz,J＝18Hz,CH2)；5.35(dd,1H,J＝4Hz,J＝11.6Hz,CH)；6.35(m,2H,ArH)；6.71,s,2H,ArH)；7.00(d,2H,J＝4Hz,ArH)；7.32(d,1H,J＝8Hz,ArH)；10.01(s,1H,OH)；10.25(s,1H,OH)]。
实施例9：化合物(Ⅱ-4)的合成
在100mL的三口瓶中依次加入正戊酸15mL、0.64g(0.0128mol)80％水合肼，搅拌加热反应0.5h，再加入0.9g(0.0032mol)4-二甲氨基-2,4-二羟基查尔酮,搅拌加热到95℃反应5h，反应毕，将所得溶液用饱和碳酸氢钠钠溶液调节pH至7-8,有棕色固体析出，抽滤，真空干燥，得到棕色固体。粗品用硅胶柱(过1g样品的硅胶柱，装10g200-300目的硅胶)分离。洗脱剂体积比为v(乙酸乙酯)：v(石油醚)＝1:1。得黄色固体。经核磁共振氢谱确认为1-(3-(2,4-羟基苯)-5-(4-(二甲氨基苯)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)戊酮[1HNMR(400MHz,DMSO):δ0.84(q,3H,CH3)；δ1.29(m,2H,CH2CH3)；δ1.47(m,1H,CH2CH2)；δ2.57(m,2H,COCH2)；δ2.83(s,6H,N(CH3)2)；δ3.11(dd,1H,J＝4Hz,J＝16Hz,CH2)；δ3.77(dd,1H,J＝12Hz,J＝16Hz,CH)；δ5.33(dd,1H,J＝4Hz,J＝12Hz,CH)；δ6.35(d,2H,J＝2Hz,ArH)；δ6.63(d,2H,J＝8Hz,ArH)；6.96(d,2H,J＝8Hz,ArH)；7.29(d,1H,J＝9.2Hz,ArH)；10.02(s,1H,OH)；10.3(s,1H,OH)]。
实施例10：化合物(III-1)的合成
(1)4’-苄氧基-2，4-二甲氧基查尔酮的合成
在装有磁力搅拌器及冷凝管的100mL磨口三口瓶中，依次加入10mL甲醇，再加入4’-苄氧基苯乙酮(2.26g,0.01mol)，搅拌下加入由30mL甲醇和氢氧化钾(2.8g，0.10mol)配成的溶液加热至溶解50℃，氮气保护下，加入2,4-二甲氧基苯甲醛，用TLC跟踪反应，直到原料点消失停止反应。反应过程中逐渐析出大量黄色粉末状固体，抽滤，滤渣干燥得黄色粉末状固体3.60g，即为4’-苄氧基-2，4-二甲氧基查尔酮。
(2)化合物(III-1)的合成
在100mL的三口瓶中依次加入乙酸15mL、0.8g(0.016mol)80％水合肼，搅拌加热反应0.5h，再加入1.44g(0.004mol)4’-苄氧基-2,4-二甲氧基查尔酮,搅拌加热到80℃反应5h，反应毕，将所得溶液用稀氢氧化钠溶液调节pH至7-8,有固体析出，抽滤得到棕色固体，真空干燥。粗品用硅胶柱(过1g样品的硅胶柱，装10g200-300目的硅胶)分离。洗脱剂体积比为v(乙酸乙酯)：v(石油醚)＝2:3。得黄色固体。经核磁共振氢谱确认为1-(5-(2,4-二甲氧基苯)-3-(4-(苄氧基基苯)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)乙酮[1HNMR(400MHz,DMSO):δ2.27(s,3H,CH3)；2.88(dd,1H,J＝4Hz,J＝20Hz,CH2)；δ3.69(dd1H,J＝12Hz,J＝20Hz,CH2)；δ3.71(s,3H,OCH3)；δ3.77(s,3H,OCH3)；δ5.14(s,2H,OCH2)；δ5.54(dd,1H,J＝4Hz,J＝12Hz,ArH)；δ6.40(dd,1H,J＝4Hz,J＝8Hz,ArH)；δ6.56(d,1H,J＝4Hz,ArH)；δ6.76(d,1H,J＝8Hz,ArH)；δ7.05(d,2H,J＝8Hz,ArH)；δ7.31-7.47(m,5H,ArH)；δ7.67(d,2H,J＝12Hz,ArH)]。
实施例11：化合物(III-2)的合成
在100mL的三口瓶中依次加入丙酸15mL、0.8g(0.016mol)80％水合肼，搅拌加热反应0.5h，再加入1.44g(0.004mol)4’-苄氧基-2,4-二甲氧基查尔酮,搅拌加热到85℃反应5h，反应毕，将所得溶液用稀氢氧化钠溶液调节pH至7-8,有固体析出，抽滤得到棕色固体，真空干燥。粗品用硅胶柱(过1g样品的硅胶柱，装10g200-300目的硅胶)分离。洗脱剂体积比为v(丙酮)：v(石油醚)＝1:3。得黄色固体。经核磁共振氢谱确认为1-(5-(2,4-二甲氧基苯)-3-(4-(苄氧基基苯)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)丙酮[1HNMR(400MHz,DMSO):δ1.05(t,3H,CH3)；2.71(m,2H,CH2CH3)；δ2.86(dd,1H,J＝4Hz,J＝20Hz,CH2)；δ3.67(dd,1H,J＝12Hz,J＝20Hz,CH2)；δ3.71(s,3H,OCH3)；δ3.77(s,3H,OCH3)；δ5.14(s,1H,CH2O)；δ5.54(dd,1H,J＝4Hz,J＝12Hz,CH)；δ6.40(dd,1H,J＝2.4Hz,J＝8.4Hz,ArH)；δ6.56(d,1H,J＝8Hz,ArH)；δ6.74(d,1H,J＝8Hz,ArH)；δ7.04(d,2H,ArH)；δ7.44-7.30(m,5H,ArH)；δ7.66(d,2H,J＝8Hz,ArH)]。
实施例12：化合物(Ⅳ-2)的合成
(1)4’,2,4-三甲氧基查尔酮的合成
在装有磁力搅拌器及冷凝管的100mL磨口三口瓶中，依次加入10mL甲醇，再加入2,4-二甲氧基苯乙酮(1.79g,0.01mol)，搅拌下加入由30mL甲醇和氢氧化钾(2.8g，0.10mol)配成的溶液加热至溶解50摄氏度，氮气保护下，加入4-甲氧基苯甲醛(1.36g，0.01mol)，用薄层色谱跟踪反应，直到原料点消失停止反应。反应过程中逐渐析出大量黄色粉末状固体，抽滤，滤渣干燥得黄色粉末状固体即为4’,2,4-三甲氧基查尔酮。
(2)化合物(Ⅳ-2)的合成
在100mL的三口瓶中依次加入丙酸15mL、0.8g(0.016mol)80％水合肼，搅拌加热反应0.5h，再加入1.19g(0.004mol)4’,2,4-三甲氧基查尔酮,搅拌加热到85℃反应5h，反应毕，将所得溶液用稀氢氧化钠溶液调节pH至7-8,用20mL×3二氯甲烷萃取，有机层用20mL×3水洗,无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，真空干燥。粗品用硅胶柱(过1g样品的硅胶柱，装10g200-300目的硅胶)分离。洗脱剂体积比为v(乙酸乙酯)：v(石油醚)＝2:3，得黄色固体。经核磁共振氢谱确认为1-(3-(2,4-二甲氧基苯)-5-(4-(甲氧基苯)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)丙酮[1HNMR(400MHz,DMSO):δ1.03(d,3H,J＝5.2Hz,CH3)；δ2.66(d,2H,J＝4.2Hz,OCH2)；δ3.04(d,1H,J＝20Hz,CH2)；δ3.69-3.78(m,10H,OCH3,CH2)；δ5.37(d,1H,J＝3.6Hz,CH)；δ6.6(s,2H,ArH)；δ6.85(s,2H,ArH)；δ7.06(s,2H,ArH)；δ7.77(s,1H,ArH)]。
实施例13：化合物(Ⅳ-3)的合成
在100mL的三口瓶中依次加入正丁酸15mL、0.8g(0.016mol)80％水合肼，搅拌加热反应0.5h，再加入1.19g(0.004mol)4’,2,4-三甲氧基查尔酮,搅拌加热到90℃反应7h，反应毕，将所得溶液用稀氢氧化钠溶液调节pH至7-8,用20mL×3二氯甲烷萃取，有机层用20mL×3水洗,无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，真空干燥。粗品用硅胶柱(过1g样品的硅胶柱，装10g200-300目的硅胶)分离。洗脱剂体积比为v(乙酸乙酯)：v(石油醚)＝1:1，得黄色固体。经核磁共振氢谱确认为1-(3-(2,4-二甲氧基苯)-5-(4-(甲氧基苯)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)丁酮[1HNMR(400MHz,DMSO):δ0.88(d,3H,J＝4.8Hz,CH3)；δ1.56(d,2H,J＝5.6Hz,CH2CH3)；δ2.65(m,2H,COCH2)；δ3.04(d,1H,J＝17.6Hz,CH2)；δ3.67-3.78(m,10H,CH2,OCH3)；δ5.36(d,1H,J＝8.4Hz,CH)；δ6.60(s,2H,ArH)；δ6.85(s,2H,ArH)；δ7.06(s,2H,ArH)；δ7.77(s,1H,ArH)]。
实施例14：小鼠扭体法测量多个化合物的相对活性
采用昆明小鼠，雄性，体重18～22g，随机分为13组(见表1)，每组3只。试药组分别腹腔注射药物10mg/kg体重，吗啡组腹腔注射2.5mg/kg体重，生理盐水组腹腔注射等体积生理盐水。30min后，13组小鼠分别腹腔注射60mg/kg体重，观察20min内各组动物的平均扭体次数。药物对扭体反应的抑制率(％)＝(模型组平均扭体次数－给药组平均扭体次数)/模型组平均扭体次数×100％。11个化合物的实验结果见表1。
从实验结果来分析，属于四个母核的12个测试的化合物，除最后一个化合物IV-3以外，其它的化合物都有不同程度抑制疼痛的作用。具有活性的11个化合物中，化合物I-6和Ⅰ-2的活性最好，化合物Ⅰ-1的活性次好，在10mg/kg体重的给药剂量下，对疼痛引起的扭体次数的减少比例接近甚至超过吗啡(给药剂量2.5mg/kg体重)。其它化合物虽然也能抑制疼痛，但效果明显不及化合物Ⅰ-1和Ⅰ-2。其它属于结构母核Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ的部分化合物也存在活性，只是活性较微弱。
表1化合物对小鼠扭体反应的影响(n＝3)
化合物 剂量(mg/kg) 扭体次数 抑制率％
生理盐水 — 38.50±16.34 —
吗啡 2.5 10.00±6.08 79.49
化合物Ⅰ-1 10 16.33±6.42 58.97
化合物Ⅰ-2 10 4.67±3.78 87.18
化合物Ⅰ-3 10 24.00±9.16 38.46
化合物Ⅰ-5 10 20.67±14.36 48.72
化合物I-6 10 1.67±1.15 95.66
化合物Ⅱ-1 10 29.33±6.66 23.82
化合物Ⅱ-4 10 37.00±18.19 3.89
化合物Ⅲ-1 10 36.67±8.62 4.75
化合物Ⅲ-2 10 25.33±16.65 34.21
化合物Ⅳ-2 10 23.25±12.68 39.61
化合物Ⅳ-3 10 43.75±13.96 0
实施例15：热板法测定两个化合物的提高痛阈的活性
采用昆明小鼠，雌性，体重18～22g，实验前将小鼠置智能恒温热板仪中的热板上(55±0.5℃)，记录舔后足反应潜伏期作为痛阈值，筛选痛阈在5～30s内的小鼠，随机分为6组，每组6只，分别为化合物Ⅰ-1-高剂量组(10mg/kg体重)，化合物Ⅰ-1-低剂量组(5mg/kg体重)，化合物Ⅰ-2-高剂量组(10mg/kg体重)，化合物Ⅰ-2-低剂量组(5mg/kg体重)，吗啡组(2.5mg/kg体重)和生理盐水组。给药前测痛2次，间隔10min，取其平均值作为基础痛阈。各组小鼠均腹腔注射给药，生理盐水组腹腔注射等体积生理盐水。于给药后40min测定小鼠舔后足的潜伏期，药物痛阈提高百分率(％)＝(给药后的痛阈值－给药前的痛阈值)/给药前的痛阈值×100％。实验结果见表2。
实验结果显示，化合物Ⅰ-2-高剂量组对痛域的提高接近阳性对照药吗啡实验组，而且这两种化合物都表现出一定的量效依赖关系。
表2化合物对小鼠热板痛阈值的影响(n＝6)
实施例16：热板法考察化合物Ⅰ-2的作用持续时间
采用昆明小鼠，雌性，体重18～22g，实验前将小鼠置智能恒温热板仪中的热板上(55±0.5℃)，记录舔后足反应潜伏期作为痛阈值，筛选痛阈在5～30s内的小鼠，随机分为4组，每组8只，分别为3C高剂量组(10mg/kg体重)，3C低剂量组(5mg/kg体重)，吗啡组(5mg/kg体重)和生理盐水组。给药前测痛2次，间隔10min，取其平均值作为基础痛阈。各组小鼠均腹腔注射给药，给药容量为0.1ml/10g，生理盐水组腹腔注射等体积生理盐水。分别于给药后30min，60min，90min，120min测定小鼠舔后足的潜伏期，实验结果见表3。
实验结果表明，化合物Ⅰ-2对痛阈的提升和吗啡接近，然而持续作用时间较吗啡长，持续两个小时，提升痛阈的作用未见明显减小。
表3测定化合物Ⅰ-2提升小鼠热板痛阈值的持续作用(n＝8)
以上所述实施例仅是为充分说明本发明而所举的较佳的实施例，本发明的保护范围不限于此。本技术领域的技术人员在本发明基础上所作的等同替代或变换，均在本发明的保护范围之内。本发明的保护范围以权利要求书为准。

Claims (7)

1.一种具有镇痛作用的化合物，其特征在于，结构式如以下Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ所示：
其中，R是化学式为CnH2n+1的直链烷基，其中n＝1～7。
2.根据权利要求1所述的具有镇痛作用的化合物，其特征在于，结构式如下所示：
3.权利要求1或2所述的具有镇痛作用的化合物在制备辣椒素受体抑制剂中的应用。
4.一种镇痛药物，其特征在于，含有权利要求1或2所述的具有镇痛作用的化合物。
5.权利要求1所述的具有镇痛作用的化合物中结构式(Ⅰ)所示化合物的制备方法，其特征在于，步骤为：
(1)以2,4-二甲氧基苯乙酮和对-N,N-二甲氨基苯甲醛为原料，在NaOH催化下，通过羟醛缩合反应合成得到4-二甲氨基-2,4-二甲氧基查尔酮，结构式如下：
(2)以4-二甲氨基-2,4-二甲氧基查尔酮、水合肼和具有R-COOH结构的有机酸为原料，通过迈克尔加成反应，羰基的亲核加成反应以及胺的酰化反应合成得到式(Ⅰ)所示结构的目标化合物，所述的R-COOH结构中的R为CnH2n+1的直链烷基，其中n＝1～7。
6.权利要求1所述的具有镇痛作用的化合物中结构式(Ⅱ)所示化合物的制备方法，其特征在于，步骤为：
(1)以2,4-二羟基苯乙酮和对-N,N-二甲氨基苯甲醛为原料，在NaOH催化下，通过羟醛缩合反应合成得到4-二甲氨基-2,4-二羟基查尔酮，结构式如下：
(2)以4-二甲氨基-2,4-二羟基查尔酮、水合肼和具有R-COOH结构的有机酸为原料，通过迈克尔加成反应，羰基的亲核加成反应以及胺的酰化反应合成得到式(Ⅱ)所示结构的目标化合物，所述的R-COOH结构中的R为CnH2n+1的直链烷基，其中n＝1～7。
7.权利要求1所述的具有镇痛作用的化合物中结构式(Ⅲ)所示化合物的制备方法，其特征在于，步骤为：
(1)以4-苄氧苯乙酮和对-N,N-二甲氨基苯甲醛为原料，在NaOH催化下，通过羟醛缩合反应合成得到4’-苄氧基-2,4-二甲氧基查尔酮，结构式如下：
(2)以4’-苄氧基-2,4-二甲氧基查尔酮、水合肼和具有R-COOH结构的有机酸为原料，通过迈克尔加成反应，羰基的亲核加成反应以及胺的酰化反应合成得到式(Ⅲ)所示结构的目标化合物，所述的R-COOH结构中的R为CnH2n+1的直链烷基，其中n＝1～7。
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