CN104447442B - 一种稳定同位素标记氨苯砜的合成方法 - Google Patents

一种稳定同位素标记氨苯砜的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种稳定同位素标记氨苯砜的合成方法，以稳定同位素标记对硝基卤代苯为原料，经亲核取代反应生成稳定同位素标记4，4’‑二硝基二苯硫醚，氧化后得到稳定同位素标记4，4’‑二硝基二苯砜，最后与还原剂反应，得到稳定同位素标记氨苯砜。与现有技术相比。本发明制备的稳定同位素标记氨苯砜经简单分离提纯后，化学纯度达99％以上，同位素丰度在99％以上，可充分满足食品安全领域违禁磺胺类药物氨苯砜检测的需求。

Description

一种稳定同位素标记氨苯砜的合成方法
技术领域
本发明涉及一种新的稳定同位素标记氨苯砜的合成方法，尤其是涉及一种稳定同位素标记氨苯砜的合成方法。
背景技术
氨苯砜(dapsone，DDS)，俗称：二氨基二苯砜，双氨基双苯砜，为砜类抑菌剂，对麻风杆菌有较强的抑菌作用，大剂量使用时显示杀菌作用。由于其作用机制与磺胺类药物相似，两者具有协同增效作用，在动物和水产养殖中常作为磺胺增效剂使用。然而氨苯砜毒性较大，可引起血液系统反应，如高铁血红蛋白血症和溶血性贫血，还可能出现肝肾功能损害和精神障碍，因此我国农业部235号公告明确规定禁止在所有食品动物中使用，且在动物性食品中不得检出；欧盟2377/90也明确规定氨苯砜为禁用药物。为防止氨苯砜进入食物链，政府监控部门需要一种能够快速、准确并很敏感的技术来检测它。
目前，国内外关于食品中氨苯砜残留检测的报道较少，且多与磺胺类药物同时检测，方法主要为高效液相色谱法。但由于试样前处理均需多次萃取，多次离心，操作烦琐，前处理时间长，有机溶剂用量大，实际检测工作中，基质效应、前处理等因素对分析方法测定结果影响较大。发达国家一般要求采用同位素质谱稀释法测试，能够有效地校正方法中出现的误差，显著提高目标化合物的回收率和方法稳定性。
稳定同位素稀释质谱法IDMS(Isotope Dilution Mass Spectrometry)是采用与被测物质具有相同分子结构的稳定同位素标记的化合物作为内标物质，用高分辨液相色谱-质谱联用仪(LC/MS)进行检测，通过质谱仪测量相应质量数的离子的比值并与标准的比值比较达到准确定量的目的。采用同位素内标可以有效消除样品在化学和物理的前处理步骤中所引起的回收率差异，从而避免因为样品处理过程的损失对检测结果造成的偏差，使得色谱/同位素稀释质谱技术被公认为是一种测量微量及痕量有机物的基准方法。而稳定同位素标记氨苯砜的开发成功，将为更准确定量氨苯砜提供标准试剂，完善我国食品安全检测技术体系，满足我国食品安全发展的需求，从而有效地为我国食品安全领域检测服务。
目前关于稳定同位素标记氨苯砜合成路线公开文献较少，国内未见文献报道，国外C.E.Blackburn在1972年报道了以14C-苯胺出发合成14C标记氨苯砜的合成方法，但14C为放射性同位素，半衰期短，放射性强对人体有巨大伤害，已经停用相关合成化合物；Peter M.Gannett在2003年报道了以氘代苯胺为原料合成氨苯砜的方法，此方法从氘代苯胺出发，经乙酰化，酰基化，氧化，水解四步反应得到氨苯砜，反应步骤长，原料苯胺成本昂贵，反应过程中需用到乙酸酐等易制毒试剂，并且保护、脱保护过程产生大量的废酸、废碱，对环境造成极大危害，反应过程中涉及到强碱、高温等操作，合成的氨苯砜的丰度存在少量稀释。WOKO公司在2008年专利申请了一种交换方法制备氘标记氨苯砜，交换时间长，反应温度高，最终丰度仅有47％。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种工艺路线简单，易于合成，稳定同位素原子利用率高的稳定同位素标记氨苯砜的合成方法。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
一种稳定同位素标记氨苯砜的合成方法，以稳定同位素标记对硝基卤代苯为原料，经亲核取代反应生成稳定同位素标记4，4’-二硝基二苯硫醚，氧化后得到稳定同位素标记4，4’-二硝基二苯砜，最后与还原剂反应，得到稳定同位素标记氨苯砜，其分子式为：
其中的a、b、c、d、e、f、g、h分别为：
a＝D，b＝H，c＝H，d＝H，e＝H，f＝H，g＝H，h＝H；
a＝H，b＝D，c＝H，d＝H，e＝H，f＝H，g＝H，h＝H；
a＝H，b＝H，c＝D，d＝H，e＝H，f＝H，g＝H，h＝H；
a＝H，b＝H，c＝H，d＝D，e＝H，f＝H，g＝H，h＝H；
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a＝D，b＝H，c＝D，d＝H，e＝H，f＝H，g＝H，h＝H；
a＝D，b＝H，c＝H，d＝D，e＝H，f＝H，g＝H，h＝H；
a＝D，b＝H，c＝H，d＝H，e＝D，f＝H，g＝H，h＝H；
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a＝H，b＝D，c＝D，d＝D，e＝D，f＝D，g＝D，h＝D；
a＝D，b＝D，c＝D，d＝D，e＝D，f＝D，g＝D，h＝D。
作为优选的实施方式，稳定同位素标记4，4’-二硝基二苯硫醚为氘标记4，4’-二硝基二苯硫醚，由氘标记对硝基卤代苯和硫化钠在催化剂的作用下制备得到，氘标记对硝基卤代苯加入水搅拌分散，加入硫化钠后向体系中滴加催化剂，滴加完毕后继续反应2-5h，抽滤、水洗得到氘标记4，4’-二硝基二苯硫醚，氘标记对硝基卤代苯和硫化钠的摩尔比为1∶0.5～1∶10，反应温度为-50～200℃，催化剂用量为氘标记氯代苯用量的5～150wt％。
作为更加优选的实施方式，氘标记对硝基卤代苯选自氘标记对硝基氯苯、氘标记对硝基溴苯、氘标记对硝基氟苯或氘标记对硝基碘苯中的一种或几种，
作为更加优选的实施方式，催化剂选自甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、氨水、三乙胺或吡啶中的一种或几种，
作为更加优选的实施方式，氘标记对硝基卤代苯和硫化钠的摩尔比为1∶0.5～1∶5，反应温度为-20～30℃。
作为优选的实施方式，稳定同位素标记4，4’-二硝基二苯砜为氘标记4，4’-二硝基二苯砜，由氘标记4，4’-二硝基二苯硫醚和氧化剂在液相环境中反应2-5h，再倒入水中，经过抽滤、水洗得到氘标记4，4’-二硝基二苯砜，氘标记4，4’-二硝基二苯硫醚和氧化剂的摩尔比为1∶1～1∶10，反应温度为-50～200℃。
作为更加优选的实施方式，氧化剂选自高碘酸、高锰酸钾、重铬酸钾、三氧化铬、二氧化锰、过硼酸钠、过氧乙酸或三氯化铁中的一种或几种，
作为更加优选的实施方式，液相环境选自氘代甲醇、氘代氯仿、氘代二甲亚砜、氘代乙腈、重水或氘代乙酸中的一种或几种，
作为更加优选的实施方式，氘标记4，4’-二硝基二苯硫醚和氧化剂的摩尔比为1∶1～1∶3，反应温度优为-10～30℃。
作为优选的实施方式，所述的稳定同位素标记4，4’-二硝基二苯砜与还原剂的摩尔比为1∶1～1∶10，反应温度为-50～200℃，反应5～8h后，经抽滤、水洗、蒸干得到稳定同位素标记氨苯砜。
作为更加优选的实施方式，还原剂选自氘气、氘化铝锂或硼氘化钠中的一种或几种，稳定同位素标记4，4’-二硝基二苯砜与还原剂的摩尔比优选1∶1～1∶3，反应温度选-10～30℃。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
1、本发明首次公开以氘标记卤代苯为原料合成氘标记氨苯砜的合成方法。
2、本发明采用工艺路线简单，易于合成，稳定同位素原子利用率高。
3、本发明产品易分离提纯，产品化学纯度在99％以上，同位素丰度在99％以上，可充分满足食品安全领域痕量检测的需求。
4、本发明经济性和使用价值良好，具有较好的推广前景。
具体实施方式
稳定同位素标记氨苯砜的合成方法，以稳定同位素标记对硝基卤代苯为原料，经亲核取代反应生成稳定同位素标记4，4’-二硝基二苯硫醚，氧化后得到稳定同位素标记4，4’-二硝基二苯砜，最后与还原剂反应，得到稳定同位素标记氨苯砜，其分子式为：
其中的a、b、c、d、e、f、g、h分别为：
a＝D，b＝H，c＝H，d＝H，e＝H，f＝H，g＝H，h＝H；
a＝H，b＝D，c＝H，d＝H，e＝H，f＝H，g＝H，h＝H；
a＝H，b＝H，c＝D，d＝H，e＝H，f＝H，g＝H，h＝H；
a＝H，b＝H，c＝H，d＝D，e＝H，f＝H，g＝H，h＝H；
a＝D，b＝D，c＝H，d＝H，e＝H，f＝H，g＝H，h＝H；
a＝D，b＝H，c＝D，d＝H，e＝H，f＝H，g＝H，h＝H；
a＝D，b＝H，c＝H，d＝D，e＝H，f＝H，g＝H，h＝H；
a＝D，b＝H，c＝H，d＝H，e＝D，f＝H，g＝H，h＝H；
a＝D，b＝H，c＝H，d＝H，e＝H，f＝H，g＝D，h＝H；
a＝H，b＝D，c＝H，d＝D，e＝H，f＝H，g＝H，h＝H；
a＝H，b＝D，c＝D，d＝H，e＝H，f＝H，g＝H，h＝H；
a＝H，b＝D，c＝H，d＝H，e＝D，f＝H，g＝H，h＝H；
a＝H，b＝D，c＝H，d＝H，e＝H，f＝H，g＝D，h＝H；
a＝D，b＝D，c＝D，d＝H，e＝H，f＝H，g＝H，h＝H；
a＝D，b＝D，c＝H，d＝D，e＝H，f＝H，g＝H，h＝H；
a＝D，b＝D，c＝H，d＝H，e＝D，f＝H，g＝H，h＝H；
a＝D，b＝D，c＝H，d＝H，e＝H，f＝D，g＝H，h＝H；
a＝D，b＝H，c＝D，d＝D，e＝H，f＝H，g＝H，h＝H；
a＝D，b＝H，c＝D，d＝H，e＝D，f＝H，g＝H，h＝H；
a＝D，b＝H，c＝D，d＝H，e＝H，f＝D，g＝H，h＝H；
a＝D，b＝H，c＝D，d＝H，e＝H，f＝H，g＝D，h＝H；
a＝D，b＝H，c＝H，d＝D，e＝D，f＝H，g＝H，h＝H；
a＝D，b＝H，c＝H，d＝D，e＝H，f＝D，g＝H，h＝H；
a＝D，b＝H，c＝H，d＝D，e＝H，f＝H，g＝D，h＝H；
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a＝H，b＝D，c＝D，d＝H，e＝D，f＝H，g＝H，h＝H；
a＝H，b＝D，c＝D，d＝H，e＝H，f＝D，g＝H，h＝H；
a＝H，b＝D，c＝D，d＝H，e＝H，f＝H，g＝H，h＝D；
a＝H，b＝H，c＝D，d＝D，e＝D，f＝H，g＝H，h＝H；
a＝H，b＝H，c＝D，d＝D，e＝H，f＝D，g＝H，h＝H；
a＝H，b＝H，c＝D，d＝D，e＝H，f＝H，g＝H，h＝D；
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a＝H，b＝H，c＝H，d＝H，e＝D，f＝D，g＝H，h＝D；
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a＝H，b＝D，c＝D，d＝D，e＝D，f＝H，g＝D，h＝D；
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a＝D，b＝D，c＝D，d＝D，e＝D，f＝D，g＝D，h＝H；
a＝D，b＝D，c＝D，d＝D，e＝D，f＝H，g＝D，h＝D；
a＝D，b＝D，c＝D，d＝D，e＝D，f＝D，g＝H，h＝D；
a＝H，b＝D，c＝D，d＝D，e＝D，f＝D，g＝D，h＝D；
a＝D，b＝D，c＝D，d＝D，e＝D，f＝D，g＝D，h＝D。
稳定同位素标记4，4’-二硝基二苯硫醚为氘标记4，4’-二硝基二苯硫醚，由氘标记对硝基卤代苯和硫化钠在催化剂的作用下制备得到，氘标记对硝基卤代苯加入水搅拌分散，加入硫化钠后向体系中滴加催化剂，滴加完毕后继续反应2-5h，抽滤、水洗得到氘标记4，4’-二硝基二苯硫醚，氘标记对硝基卤代苯和硫化钠的摩尔比为1∶0.5～1∶10，反应温度为-50～200℃，催化剂用量为氘标记氯代苯用量的5～150wt％。
其中，氘标记对硝基卤代苯选自氘标记对硝基氯苯、氘标记对硝基溴苯、氘标记对硝基氟苯或氘标记对硝基碘苯中的一种或几种，催化剂选自甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、氨水、三乙胺或吡啶中的一种或几种，氘标记对硝基卤代苯和硫化钠的摩尔比为1∶0.5～1∶5，反应温度为-20～30。
稳定同位素标记4，4’-二硝基二苯砜为氘标记4，4’-二硝基二苯砜，由氘标记4，4’-二硝基二苯硫醚和氧化剂在液相环境中反应2-5h，再倒入水中，经过抽滤、水洗得到氘标记4，4’-二硝基二苯砜，氘标记4，4’-二硝基二苯硫醚和氧化剂的摩尔比为1∶1～1∶10，反应温度为-50～200℃。氧化剂选自高碘酸、高锰酸钾、重铬酸钾、三氧化铬、二氧化锰、过硼酸钠、过氧乙酸或三氯化铁中的一种或几种，液相环境选自氘代甲醇、氘代氯仿、氘代二甲亚砜、氘代乙腈、重水或氘代乙酸中的一种或几种，氘标记4，4’-二硝基二苯硫醚和氧化剂的摩尔比为1∶1～1∶3，反应温度优为-10～30℃。
稳定同位素标记4，4’-二硝基二苯砜与还原剂的摩尔比为1∶1～1∶10，反应温度为-50～200℃，反应5～8h后，经抽滤、水洗、蒸干得到稳定同位素标记氨苯砜。还原剂选自氘气、氘化铝锂或硼氘化钠中的一种或几种，稳定同位素标记4，4’-二硝基二苯砜与还原剂的摩尔比优选1∶1～1∶3，反应温度选-10～30℃。
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。
实施例1
一种稳定同位素标记氨苯砜-D2制备方法，该方法包括以下步骤：
1、稳定同位素标记4，4’-二硝基二苯硫醚-D2的制备
在250mL三口烧瓶中加入10.3g对硝基溴苯-D1，加入水20mL搅拌分散后，加入硫化钠7g，控温0℃滴加50mL 20％碳酸钾水溶液，滴加完毕后升至室温，反应4小时，抽滤、水洗得到6.5g淡黄色4，4’-二硝基二苯硫醚-D2，收率93.5％，GC检测，纯度99.5％；质谱检测，丰度99.5atom％D。
2、稳定同位素标记4，4’-二硝基二苯砜-D2的制备
在100mL三口烧瓶中加入2.78g 4，4’-二硝基二苯硫醚-D2，加入5mL氘代醋酸，3g高锰酸钾，控温0℃，反应4小时，倒入水中，抽滤、水洗得到3.0g黄色固体，收率96.8％，HPLC检测，纯度99.0％；质谱检测，丰度99.5atom％D。
3、稳定同位素标记氨苯砜-D2的制备
在250mL三口烧瓶中加入3.1g 4，4’-二硝基二苯砜-D2，加入氘代甲醇40mL，5％Pd/C 0.5g，通入氘气，室温反应6小时，停止反应，抽滤、水洗、蒸干得到2.4g白色氨苯砜-D2，收率96.0％，HPLC检测，纯度99.3％；质谱检测，丰度99.5atom％D。产品的结构式为：
实施例2
一种稳定同位素标记氨苯砜-D1制备方法，该方法包括以下步骤：
1、稳定同位素标记4，4’-二硝基二苯硫醚-D1的制备
在250mL三口烧瓶中加入5.1g对硝基溴苯-D1，4.5对硝基氯苯，加入甲醇30mL搅拌溶解后，控温-5℃加入甲醇钠1g，滴加50mL硫化钠水溶液，滴加完毕后控温-5℃～5℃，反应2小时，倒入水中，抽滤、水洗得到6.3g淡黄色4，4’-二硝基二苯硫醚-D1，收率91.5％，GC检测，纯度99.4％；质谱检测，丰度99.2atom％D。
2、稳定同位素标记4，4’-二硝基二苯砜-D1的制备
在100mL三口烧瓶中加入13.9g 4，4’-二硝基二苯硫醚-D1，加入50mL氘代氯仿，搅拌溶解后，加入15mL过氧乙酸，升温30℃，反应5小时，分离、提纯得到15.1g黄白色固体，收率97.5％，HPLC检测，纯度99.0％；质谱检测，丰度99.2atom％D。
3、稳定同位素标记氨苯砜-D1的制备
在250mL三口烧瓶中加入5g 4，4’-二硝基二苯砜-D1，加入四氢呋喃40mL，加入氘化铝锂3g，0℃反应6小时，分离、提纯得到3.9g白色氨苯砜-D1，收率96.6％，HPLC检测，纯度99.3％；质谱检测，丰度99.2atom％D。产品的结构式为：
实施例3
一种稳定同位素标记氨苯砜-D4制备方法，该方法包括以下步骤：
1、稳定同位素标记4，4’-二硝基二苯硫醚-D4的制备
在250mL三口烧瓶中加入14.5g对硝基氟苯-D2，加入乙醇30mL搅拌溶解后，控温-5℃加入乙醇钠3g，滴加50mL硫化钠水溶液，滴加完毕后控温20℃反应5小时，倒入水中，抽滤、水洗得到13.5g淡黄色4，4’-二硝基二苯硫醚-D4，收率96.4％，GC检测，纯度99.2％；质谱检测，丰度99.3atom％D。
2、稳定同位素标记4，4’-二硝基二苯砜-D4的制备
在100mL三口烧瓶中加入7g 4，4’-二硝基二苯硫醚-D4，加入50mL氘代乙腈，搅拌溶解后，加入15g三氧化铬，室温反应5小时，分离、提纯得到7.5g白色固体，收率96.2％，HPLC检测，纯度99.1％；质谱检测，丰度99.3atom％D。
3、稳定同位素标记氨苯砜-D4的制备
在250mL三口烧瓶中加入3.2g 4，4’-二硝基二苯砜-D4，加入氘代乙醇10mL，加入硼氘化钠3g，30℃反应6小时，分离、提纯得到2.4g白色氨苯砜-D4，收率95.2％，HPLC检测，纯度99.5％；质谱检测，丰度99.3atom％D。产品的结构式为：
实施例4
一种稳定同位素标记氨苯砜-D8制备方法，该方法包括以下步骤：
1、稳定同位素标记4，4’-二硝基二苯硫醚-D8的制备
在250mL三口烧瓶中加入10.5g对硝基溴苯-D4，加入DMSO 30mL搅拌溶解后，控温-5℃加入氢氧化钠5g，硫化钠7g，加完后控温0℃反应3小时，倒入水中，抽滤、水洗得到6.7g淡黄色4，4’-二硝基二苯硫醚-D8，收率94.4％，GC检测，纯度99.7％；质谱检测，丰度99.5atom％D。
2、稳定同位素标记4，4’-二硝基二苯砜-D8的制备
在100mL三口烧瓶中加入5.7g 4，4’-二硝基二苯硫醚-D8，加入50mL氘代二甲亚砜，搅拌溶解后，加入10g过硼酸钠，室温反应6小时，分离、提纯得到7.4g白色固体，收率95.2％，HPLC检测，纯度99.3％；质谱检测，丰度99.5atom％D。
3、稳定同位素标记氨苯砜-D8的制备
在250mL三口烧瓶中加入1.6g 4，4’-二硝基二苯砜-D8，加入氘代乙醇10mL，加入硼氘化钠2g，10℃反应8小时，分离、提纯得到1.2g白色氨苯砜-D1，收率94.2％，HPLC检测，纯度99.5％；质谱检测，丰度99.5atom％D。产品的结构式为：
实施例5
一种稳定同位素标记氨苯砜-D3制备方法，该方法包括以下步骤：
1、稳定同位素标记4，4’-二硝基二苯硫醚-D3的制备
将摩尔比为2∶1的硫化钠与对硝基溴苯-D2和对硝基碘苯-D1混合后，置于15％的三乙胺水溶液中，控温10℃反应4小时，得到4，4’-二硝基二苯硫醚-D3。
2、稳定同位素标记4，4’-二硝基二苯砜-D3的制备
将步骤1得到的4，4’-二硝基二苯硫醚-D3和高碘酸按摩尔比1∶2混合于重水后，在30℃反应2小时，得到4，4’-二硝基二苯砜-D3。
3、稳定同位素标记氨苯砜-D3的制备
将步骤2得到的4，4’-二硝基二苯砜-D3和5％Pd/C按重量比100∶1置于甲醇溶液中，在氘气气氛中，控制温度20℃，反应4小时，得到氨苯砜-D3。产品的结构式为：
实施例6
一种稳定同位素标记氨苯砜-D5制备方法，该方法包括以下步骤：
1、稳定同位素标记4，4’-二硝基二苯硫醚-D5的制备
将摩尔比为3∶2的硫化钠与对硝基溴苯-D2和对硝基氯苯-D3混合后，置于25％的氨水溶液中，控温30℃反应8小时，得到4，4’-二硝基二苯硫醚-D5。
2、稳定同位素标记4，4’-二硝基二苯砜-D5的制备
将步骤1得到的4，4’-二硝基二苯硫醚-D5和重铬酸钾按摩尔比1∶2混合于重水后，在0℃反应2小时，得到4，4’-二硝基二苯砜-D5。
3、稳定同位素标记氨苯砜-D5的制备
将步骤2得到的4，4’-二硝基二苯砜-D5和硼氘化钠按摩尔比1∶3混合后置于氘代乙醇溶液中，控制温度10℃，反应4小时，得到氨苯砜-D5。产品的结构式为：
实施例7
一种稳定同位素标记氨苯砜-D6制备方法，该方法包括以下步骤：
1、稳定同位素标记4，4’-二硝基二苯硫醚-D6的制备
将摩尔比为3∶1的硫化钠与对硝基氟苯-D3混合后，置于吡啶溶液中，控温20℃反应6小时，得到4，4’-二硝基二苯硫醚-D6。
2、稳定同位素标记4，4’-二硝基二苯砜-D6的制备
将步骤1得到的4，4’-二硝基二苯硫醚-D6和三氯化铁按摩尔比1∶3混合于重水后，在30℃反应5小时，得到4，4’-二硝基二苯砜-D6。
3、稳定同位素标记氨苯砜-D6的制备
将步骤2得到的4，4’-二硝基二苯砜-D6和氘化铝锂按摩尔比1∶1混合后置于四氢呋喃溶液中，控制温度0℃，反应3小时，得到氨苯砜-D6。产品的结构式为：
实施例8
一种稳定同位素标记氨苯砜-D7制备方法，该方法包括以下步骤：
1、稳定同位素标记4，4’-二硝基二苯硫醚-D7的制备
将摩尔比为1∶1的硫化钠与对硝基溴苯-D4和对硝基碘苯-D3混合后，溶解于DMF中，加入碳酸钾，控温0℃反应1小时，得到4，4’-二硝基二苯硫醚-D7。
2、稳定同位素标记4，4’-二硝基二苯砜-D7的制备
将步骤1得到的4，4’-二硝基二苯硫醚-D7和二氧化锰按摩尔比1∶3混合于氘代氯仿后，在10℃反应4小时，得到4，4’-二硝基二苯砜-D7。
3、稳定同位素标记氨苯砜-D7的制备
将步骤2得到的4，4’-二硝基二苯砜-D7和硼氘化钠按摩尔比1∶2混合后置于氘代甲醇溶液中，控制温度20℃，反应2小时，得到氨苯砜-D7。产品的结构式为：

Claims (7)

1.一种稳定同位素标记氨苯砜的合成方法，其特征在于，该方法以稳定同位素标记对硝基卤代苯为原料，经亲核取代反应生成稳定同位素标记4,4’-二硝基二苯硫醚，氧化后得到稳定同位素标记4,4’-二硝基二苯砜，最后与还原剂反应，所述的还原剂选自氘化铝锂或硼氘化钠中的一种或几种，得到稳定同位素标记氨苯砜，其分子式为：
其中的a、b、c、d、e、f、g、h分别为：
a＝D，b＝H，c＝H，d＝H，e＝H，f＝H，g＝H，h＝H；
a＝H，b＝D，c＝H，d＝H，e＝H，f＝H，g＝H，h＝H；
a＝H，b＝H，c＝D，d＝H，e＝H，f＝H，g＝H，h＝H；
a＝H，b＝H，c＝H，d＝D，e＝H，f＝H，g＝H，h＝H；
a＝D，b＝D，c＝H，d＝H，e＝H，f＝H，g＝H，h＝H；
a＝D，b＝H，c＝D，d＝H，e＝H，f＝H，g＝H，h＝H；
a＝D，b＝H，c＝H，d＝D，e＝H，f＝H，g＝H，h＝H；
a＝D，b＝H，c＝H，d＝H，e＝D，f＝H，g＝H，h＝H；
a＝D，b＝H，c＝H，d＝H，e＝H，f＝H，g＝D，h＝H；
a＝H，b＝D，c＝H，d＝D，e＝H，f＝H，g＝H，h＝H；
a＝H，b＝D，c＝D，d＝H，e＝H，f＝H，g＝H，h＝H；
a＝H，b＝D，c＝H，d＝H，e＝D，f＝H，g＝H，h＝H；
a＝H，b＝D，c＝H，d＝H，e＝H，f＝H，g＝D，h＝H；
a＝D，b＝D，c＝D，d＝H，e＝H，f＝H，g＝H，h＝H；
a＝D，b＝D，c＝H，d＝D，e＝H，f＝H，g＝H，h＝H；
a＝D，b＝D，c＝H，d＝H，e＝D，f＝H，g＝H，h＝H；
a＝D，b＝D，c＝H，d＝H，e＝H，f＝D，g＝H，h＝H；
a＝D，b＝H，c＝D，d＝D，e＝H，f＝H，g＝H，h＝H；
a＝D，b＝H，c＝D，d＝H，e＝D，f＝H，g＝H，h＝H；
a＝D，b＝H，c＝D，d＝H，e＝H，f＝D，g＝H，h＝H；
a＝D，b＝H，c＝D，d＝H，e＝H，f＝H，g＝D，h＝H；
a＝D，b＝H，c＝H，d＝D，e＝D，f＝H，g＝H，h＝H；
a＝D，b＝H，c＝H，d＝D，e＝H，f＝D，g＝H，h＝H；
a＝D，b＝H，c＝H，d＝D，e＝H，f＝H，g＝D，h＝H；
a＝D，b＝H，c＝H，d＝D，e＝H，f＝H，g＝H，h＝D；
a＝H，b＝D，c＝D，d＝D，e＝H，f＝H，g＝H，h＝H；
a＝H，b＝D，c＝D，d＝H，e＝D，f＝H，g＝H，h＝H；
a＝H，b＝D，c＝D，d＝H，e＝H，f＝D，g＝H，h＝H；
a＝H，b＝D，c＝D，d＝H，e＝H，f＝H，g＝H，h＝D；
a＝H，b＝H，c＝D，d＝D，e＝D，f＝H，g＝H，h＝H；
a＝H，b＝H，c＝D，d＝D，e＝H，f＝D，g＝H，h＝H；
a＝H，b＝H，c＝D，d＝D，e＝H，f＝H，g＝H，h＝D；
a＝H，b＝H，c＝H，d＝D，e＝D，f＝D，g＝H，h＝H；
a＝H，b＝H，c＝H，d＝D，e＝D，f＝H，g＝D，h＝H；
a＝H，b＝H，c＝H，d＝D，e＝D，f＝H，g＝H，h＝D；
a＝H，b＝H，c＝H，d＝H，e＝D，f＝D，g＝D，h＝H；
a＝H，b＝H，c＝H，d＝H，e＝D，f＝D，g＝H，h＝D；
a＝H，b＝H，c＝H，d＝H，e＝H，f＝D，g＝D，h＝D；
a＝D，b＝D，c＝D，d＝D，e＝H，f＝H，g＝H，h＝H；
a＝D，b＝D，c＝H，d＝H，e＝H，f＝H，g＝D，h＝D；
a＝D，b＝D，c＝H，d＝H，e＝H，f＝D，g＝D，h＝H；
a＝D，b＝D，c＝H，d＝D，e＝H，f＝D，g＝H，h＝H；
a＝D，b＝D，c＝H，d＝H，e＝D，f＝D，g＝H，h＝H；
a＝D，b＝H，c＝D，d＝H，e＝H，f＝D，g＝D，h＝H；
a＝D，b＝H，c＝D，d＝H，e＝D，f＝H，g＝H，h＝D；
a＝D，b＝H，c＝D，d＝D，e＝H，f＝H，g＝D，h＝H；
a＝H，b＝H，c＝D，d＝D，e＝D，f＝D，g＝H，h＝H；
a＝H，b＝H，c＝H，d＝H，e＝D，f＝D，g＝D，h＝D；
a＝D，b＝D，c＝D，d＝D，e＝D，f＝H，g＝H，h＝H；
a＝D，b＝D，c＝D，d＝D，e＝H，f＝D，g＝H，h＝H；
a＝D，b＝D，c＝D，d＝D，e＝H，f＝H，g＝D，h＝H；
a＝D，b＝D，c＝D，d＝D，e＝H，f＝H，g＝H，h＝D；
a＝D，b＝H，c＝D，d＝D，e＝H，f＝D，g＝D，h＝H；
a＝D，b＝D，c＝D，d＝D，e＝D，f＝H，g＝H，h＝D；
a＝D，b＝D，c＝D，d＝D，e＝D，f＝D，g＝H，h＝H；
a＝H，b＝D，c＝D，d＝D，e＝D，f＝D，g＝H，h＝D；
a＝H，b＝D，c＝D，d＝D，e＝D，f＝H，g＝D，h＝D；
a＝D，b＝D，c＝D，d＝D，e＝D，f＝H，g＝D，h＝H；
a＝D，b＝H，c＝D，d＝D，e＝D，f＝D，g＝D，h＝H；
a＝D，b＝D，c＝D，d＝D，e＝D，f＝D，g＝D，h＝H；
a＝D，b＝D，c＝D，d＝D，e＝D，f＝H，g＝D，h＝D；
a＝D，b＝D，c＝D，d＝D，e＝D，f＝D，g＝H，h＝D；
a＝H，b＝D，c＝D，d＝D，e＝D，f＝D，g＝D，h＝D；
a＝D，b＝D，c＝D，d＝D，e＝D，f＝D，g＝D，h＝D。
2.根据权利要求1所述的一种稳定同位素标记氨苯砜的合成方法，其特征在于，所述的稳定同位素标记4,4’-二硝基二苯硫醚为氘标记4,4’-二硝基二苯硫醚，由氘标记对硝基卤代苯和硫化钠在催化剂的作用下制备得到，
氘标记对硝基卤代苯加入水搅拌分散，加入硫化钠后向体系中滴加催化剂，滴加完毕后继续反应2-5h，抽滤、水洗得到氘标记4,4’-二硝基二苯硫醚，氘标记对硝基卤代苯和硫化钠的摩尔比为1：0.5～1：10，反应温度为-50～200℃，催化剂用量为氘标记对硝基卤代苯用量的5～150wt％。
3.根据权利要求2所述的一种稳定同位素标记氨苯砜的合成方法，其特征在于，
所述的氘标记对硝基卤代苯选自氘标记对硝基氯苯、氘标记对硝基溴苯、氘标记对硝基氟苯或氘标记对硝基碘苯中的一种或几种，
所述的催化剂选自甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、氨水、三乙胺或吡啶中的一种或几种，
氘标记对硝基卤代苯和硫化钠的摩尔比优选1：0.5～1：5，反应温度优选-20～30℃。
4.根据权利要求1所述的一种稳定同位素标记氨苯砜的合成方法，其特征在于，所述的稳定同位素标记4,4’-二硝基二苯砜为氘标记4,4’-二硝基二苯砜，由氘标记4,4’-二硝基二苯硫醚和氧化剂在液相环境中反应2-5h，再倒入水中，经过抽滤、水洗得到氘标记4,4’-二硝基二苯砜，
氘标记4,4’-二硝基二苯硫醚和氧化剂的摩尔比为1：1～1：10，反应温度为-50～200℃。
5.根据权利要求4所述的一种稳定同位素标记氨苯砜的合成方法，其特征在于，
所述的氧化剂选自高碘酸、高锰酸钾、重铬酸钾、三氧化铬、二氧化锰、过硼酸钠、过氧乙酸或三氯化铁中的一种或几种，
所述的液相环境选自氘代甲醇、氘代氯仿、氘代二甲亚砜、氘代乙腈、重水或氘代乙酸中的一种或几种，
氘标记4,4’-二硝基二苯硫醚和氧化剂的摩尔比优选1：1～1：3，反应温度优选为-10～30℃。
6.根据权利要求1所述的一种稳定同位素标记氨苯砜的合成方法，其特征在于，所述的稳定同位素标记4,4’-二硝基二苯砜与还原剂的摩尔比为1：1～1：10，反应温度为-50～200℃，反应5～8h后，经抽滤、水洗、蒸干得到稳定同位素标记氨苯砜。
7.根据权利要求6所述的一种稳定同位素标记氨苯砜的合成方法，其特征在于，稳定同位素标记4,4’-二硝基二苯砜与还原剂的摩尔比优选1：1～1：3，反应温度选-10～30℃。
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