CN104422781A - 微流体检测装置 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种微流体检测装置，适于检测包括多个磁性微粒的待测样品液体，微流体检测装置包括微流体芯片以及磁力产生模块。微流体芯片包括基板与形成于基板上的微流道，其中待测样品液体被承载于基板的承载面上。磁力产生模块适于向待测样品液体提供定位磁场以及周围磁场。其中，磁力产生模块通过定位磁场配合周围磁场操控移动待测样品液体以及改变这些磁性微粒于待测样品液体内的分布。
Description
技术领域
本发明涉及一种微流体检测装置。
背景技术
为了因应现在医疗上注重预防医学、早期诊断与早期治疗的需求，促使对于检验环境自动化、定点照护(Point of Care，POC)或近病人端检验(Near Patient Testing)与分子诊断的需求提高。根据WHO提出来的理想分子诊断系统准则。在一份2009年全球分子检测市场报告中，预估2015年至2019年全球分子检测市场销售值将分别约为155亿美元及425亿美元，平均年成长率分别高达11.5%及22.4%。目前已发表于期刊及专利的生物标记及候选生物标记(biomarker candidate)已有数千种，并以每年百种的速度增加。因此，未来医疗照护的发展趋势将更依赖个人化分子医学检验数据库，来提供个人化医疗，例如用药安全筛检、药物疗效追踪。
在定点照护的应用中，微流体技术由于其所需样品少、检测芯片体积小以及能量消耗低的特性，因而常被使用在应用在体外检测市场，同时也常搭配光学检测装置来进行大量的样品检测。目前微流体检测虽蓬勃发展出许多不同的方法，但由于样本液滴的体积微小不易控制位置，因此对于需要准确定位的光学检测而言仍有定位上的困难，特别是液滴的高度、光路穿透的路径和液滴中微粒的干扰皆会直接影响光学检测的结果。然而，对于疾病或是药物检测而言，可靠的检测方式对于检测结果是极为重要的，因此如何有效地控制样本液滴在检测芯片与微流道中的位置以及降低液滴中微粒对光学检测的干扰，已成为目前亟待解决的问题之一。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供一种微流体检测装置，适于检测包括多个磁性微粒的待测样品液体，微流体检测装置包括微流体芯片以及磁力产生模块。微流体芯片包括基板与形成于基板上的微流道，其中待测样品液体被承 载于基板的承载面上。磁力产生模块包括环形中空磁力产生模块以及周围磁力产生模块，其中环形中空磁力产生模块配置在承载面的至少其中一侧，且环形中空磁力产生模块适于向待测样品液体提供定位磁场，周围磁力产生模块配置于微流体芯片的周围，且周围磁力产生模块适于向待测样品液体提供周围磁场。其中，磁力产生模块通过定位磁场配合周围磁场操控移动待测样品液体以及改变这些磁性微粒于待测样品液体内的分布。
为让本发明的上述特征和优点能更明显易懂，下文特举实施例，并配合所附附图作详细说明如下。
附图说明
图1A是本发明的一实施例中的微流体检测装置的侧视图；
图1B至图1D绘示出图1A实施例的另一种实施态样的示意图；
图2A至图2D是依照图1A实施例中的微流体检测装置的侧视示意图；
图3是依据本发明的一实施例中的微流体检测装置在周围磁力产生线圈作用与不作用的情况下所测量出的信号的光学密度的示意图；
图4A是图1A实施例中的微流体芯片的一种变化的上视图；
图4B是图1A实施例中的微流体芯片的另一种变化的上视图；
图5是本发明的另一实施例中的微流体检测装置的示意图。
符号说明
100、500：微流体检测装置
110：微流体芯片
120：磁力产生模块
120a：环形中空磁力产生模块
120b：周围磁力产生模块
112：基板
114：微流道
122：定位磁力产生线圈
124：周围磁力产生线圈
1221、1222、1223、1224、1225：环形线圈
1226：环型中空线圈
130：光学检测模块
132：光源
134：检测器
B：检测光
C：腔室
CS：承载面
CZ：中央区域
D：宽度
D1、D2：方向
H：加热光
L：直径
LZ：激光加热源
MP：磁性微粒
PM：定位磁场
SF：待测样品液体
SM：周围磁场
TM：调温模块
W：侧壁
Z：操作区域
ZE：检测区域
具体实施方式
图1A是本发明的一实施例中的微流体检测装置的侧视图，请参照图1A，在本实施例中，微流体检测装置100适于检测包括多个磁性微粒(magnetic particles，MP)的待测样品液体(sample fluid，SF)。微流体检测装置100可包括微流体芯片110以及磁力产生模块120。微流体芯片110包括基板112与形成于基板112上的微流道114，其中待测样品液体SF被承载于基板112的承载面(Carry surface，CS)上。磁力产生模块120包括环形中空磁力产生模块120a以及周围磁力产生模块120b，其中环形中空磁力产生模块120a配置在承载面CS的至少其中一侧，且适于向待测样品液体SF提供定位磁场(positioning magnetic field，PM)，周围磁力产生模块120b配置于微流 体芯片110的周围，且周围磁力产生模块120b适于向待测样品液体SF提供周围磁场(surrounding magnetic field，SM)。磁力产生模块120通过定位磁场PM配合周围磁场SM操控待测样品液体SF以及改变这些磁性微粒MP于待测样品液体SF内的分布。
并且，在本实施例中，为了提供光学检测，微流体检测装置100可更包括光学检测模块130。光学检测模块130可被配置于在承载面CS的至少其中一侧并包括光源132与检测器134。在本实施例中光学检测模块130的光源132可相对微流体芯片110配置于环形中空磁力产生模块120a的异侧，且检测器134相对微流体芯片110配置于环形中空磁力产生模块120a的同侧，如图1A所绘示，在本实施例中的微流体芯片110具有透光性，检测光(detection beam，B)可通过待测样品液体SF与微流体芯片110而传递到检测器134。然而，在不同实施例中可光学检测模块可根据不同的光路设计而可具有不同的实施态样，例如若微流体芯片为具反射性的镜面，则光学检测模块130可仅配置于承载面CS的上侧或下侧，即光源132与检测器134可位于微流体芯片110的同侧且与承载面CS同侧，且检测光B可通过待测样品液体SF、被微流体芯片110反射、从而传递到检测器134，本发明不以此为限。
详细而言，在本实施例中，基板112的材质可为玻璃、石英或塑胶等透光材质，本发明不以此为限，磁性微粒MP事先混合入待测样品液体SF，或是也可置于微流体芯片110上，以于待测样品液体SF滴于微流体芯片110上时直接混合，并且，在本实施例中，磁性微粒MP是以顺磁性材料为例，然而本发明也不以此为限。
并且，在本实施例中，微流体检测装置100中的承载面CS除了待测样品SF(水溶液)外也包含油性溶液，其作用为防止待测样品SF在操控时蒸散，另一个目的为提供水溶液等样品在油性溶液的环境中具表面张力，形成液滴状而便于检测。然而本发明也不以此为限。
更详细而言，请继续参考图1A，在本实施例中，于操作时，待测样品液体SF可被滴置于基板112的操作区域(operational zone，Z)，并可以进行如混合、加热等检测前程序。而后，环形中空磁力产生模块120a可向待测样品液体SF提供定位磁场PM，定位磁场PM可驱使待测样品液体SF于微流道114中由基板112的操作区域Z移动到基板112的检测区域(Zone for examination，ZE)至定位，以准备进行后续的检测。
换言之，环形中空磁力产生模块120a可通过产生定位磁场PM，通过吸引或排斥磁性微粒MP的方式，以移动及定位待测样品液体SF。因此，待测样品液体SF在微流体芯片110上的位置可准确地控制，进而能够准确地配合后续的光学检测，并且可不必通过其他物体的接触引导即可移动待测样品液体SF，进而能避免污染待测样品液体SF。
同时，在本实施例中，若磁性微粒MP是配置于操作区域Z上，当待测样品液体SF滴置于操作区域Z与磁性微粒MP接触后，环形中空磁力产生模块120a也可以通过对待测样品液体SF施加均匀的磁场，以使得磁性微粒MP与待测样品液体SF更均匀地混合，如此有利于后续对待测样品液体SF的移动，可避免待测样品液体SF中的磁性微粒MP分布不均匀，而导致在移动待测样品液体SF时带有较多磁性微粒MP的样品液体部分从待测样品液体SF被单独分离出来的状况。
另一方面，请继续参考图1A，在本实施例中，当待测样品液体SF被移动到检测区域ZE后而将进行检测时，环形中空磁力产生模块120a中特别是布置于检测区域ZE下的环形中空线圈1226(参考图2A)通入与周围磁力产生模块120b反向电流,进而可趋使待测液体样品SF中的磁性微粒MP散开在待测样品液体SF的周围(参考图2C)。由此，光学检测模块130可于检测时，由光源132向待测样品液体SF提供检测光B，布置于检测区域ZE下的环型中空线圈1226与周围磁力产生线圈124可驱使这些磁性微粒MP散开而于待测样品液体SF中形成没有这些磁性微粒的中央区域(central zone，CZ)，并且检测光B可通过中央区域CZ而传递到检测器134。其中，图1A所绘示的待测样品液体SF及中央区域CZ的大小，以及周围磁场SM、定位磁场PM与磁性微粒MP的分布状态仅作为例示参考，本发明不以此为限。
因此，检测光B可在不照射磁性微粒MP的情况下传递入待测样品液体SF内并取得待测样品液体SF的资讯(如荧光光谱信号、拉曼光谱信号等)，因此可使得磁性微粒MP所造成的杂讯影响降至最低，因此，不仅可准确地控制待测样品液体SF的位置，也可使得光学检测的准确性有效地提升。
详细而言，在本实施例中，光源132可以为激光、发光二极管(light emitting diode，LED)、卤素灯、汞灯等光源。而检测器可为互补式金属氧化物半导体感测器(complementary metal-oxide semiconductor sensor，CMOS sensor)、电耦合单元感测器(charge coupled device sensor，CCD sensor)、光谱仪(spectrometer)、光电二极管(photodiode)、光电倍增管(photomultiplier tube)等，本发明不以此为限。
此外，请继续参照图1A，在本实施例中，微流体检测装置100可更包括调温模块(thermal-modulation module，TM)，配置于在承载面CS的至少其中一侧，调温模块TM可选择性地对待测样品液体SF进行升降温。其中，调温模块TM可包括各种升温或降温的装置如加热模块、热电致冷模块(thermal electric cooling，TE cooling)等，本发明不以此为限。举例而言，在本实施例中，调温模块TM可包括激光加热源(laser heater，LZ)，激光加热源LZ可对待测样品液体SF提供加热光(Heating beam，H)以进行加热。由此，本实施例中的微流体检测装置100在检测如去氧核糖核酸(DNA)序列时可于操作区域Z先行对样品进行加热使得去氧核醣核酸单股分离，而后可将样品移动至邻近的检测区域ZE进行检测，由此可提升整体检测的效率，也可减少检测上的误差。值得注意的是，在本实施例中的调温模块TM与激光加热源LZ所配置的位置仅用于例示说明本实施例，在其他实施例中可以有其他的实施态样，本发明不以此为限。
此外，图1B至图1D绘示出图1A实施例的另一种实施态样的示意图，请参照图1B至图1D，其中图1B绘示出当待测样品液体SF配置于基板112上且周围无磁场时的情况，此时磁性微粒MP由于重力吸引而会分布在待测样品液体SF中较为下方靠近基板112的区域。
当待测样品液体SF配置于基板112上，且周围磁力产生模块120b提供周围磁场SM时，此时磁性微粒MP会受到周围磁力产生模块120b所提供的周围磁场SM影响，从而驱使待测样品液体SF内的磁性微粒MP在待测样本液体SF内呈多个柱状堆叠的型态(如图1C所绘示)。
进一步而言，当周围磁力产生模块120b提供周围磁场SM，且定位磁力产生线圈122提供与周围磁场SM相反极性的定位磁场PM时，此时待测样品液体SF内的磁性微粒MP不仅在待测样本液体SF内呈多个柱状堆叠的型态，并且可被排开至待测样品液体SF的周围，由此，可通过调整周围磁场SM以及定位磁场PM之间的强弱极性关系，从而达到操纵待测样品液体SF内的磁性微粒MP的分布状态的效果。
图2A至图2D是依照图1A实施例中的微流体检测装置的侧视示意图， 其中，在图2A至图2D中为了易于了解而省略了图示中的侧壁(side walls，W)等构件，请参照图1A至图2D，在本实施例中，磁力产生模块120的环形中空磁力产生模块120a可包括配置并排列于微流体芯片110上侧或下侧的多个定位磁力产生线圈122，而磁力产生模块120的周围磁力产生模块120b可包括配置于微流体芯片110的检测区域ZE上侧及下侧中至少一侧的周围磁力产生线圈124。在本实施立中，如图2A至图2D所绘示，即，周围磁力产生线圈124是配置于该微流体芯片的检测区域上侧及下侧两侧，且定位磁力产生线圈122配置并排列于微流体芯片110的下侧。其中，定位磁场PM是由这些定位磁力产生线圈122所产生，并且周围磁场SM是由周围磁力产生线圈124所产生。
详细而言，在本实施例中，如图2A至图2D所绘示，定位磁力产生线圈122例如包括依序排列的环形线圈1221、1222、1223、1224、1225、1226，当需要将待测样品液体SF由操作区域Z移动至检测区域ZE时，这些环形线圈1221、1222、1223、1224、1225、1226可依序地提供定位磁场PM，以移动待测样品液体SF至定位(如由图2A的位置移动到图2B的位置)。在本实施例中，如图2A至图2D所绘示，这些环形线圈1221、1222、1223、1224、1225、1226是以上下交叠与部分重叠的方式排列而成，然而此排列方式与环形线圈的数量仅作为例示说明，本发明并不以此为限。
接着，请参考图2C至图2D，在本实施例中，当待测样品液体SF被移动到检测区域ZE后，为了进行光学检测，周围磁力产生线圈124可提供周围磁场SM将待测样品液体SF中的磁性微粒MP分散以形成让检测光B可通过的中央区域CZ，由此以达到有效控制待测样品液体SF的定位与增加光学检测的准确性的效果。
值得注意的是，在本实施例中，操作区域Z可经疏水处理而具有疏水性，检测区域ZE可经亲水处理而具有亲水性。举例而言，可在微流道芯片110上的表面涂布疏水层，再于预定的检测区域ZE利用等离子体等方式(如施以氧等离子体处理)抹除此疏水层并使其产生亲水性。在本实施例中，由于常见的待测样品液体SF为水溶液，因此，使微流道芯片110上的操作区域Z与其他非检测区域的部分具有疏水性质可防止待测样品液体SF不必要的附着，另一方面，使检测区域ZE具有亲水性质可使得待测样品液体SF在定位磁场PM移动到检测区域ZE时能够进一步地稳定附着于检测区域ZE上， 由此定位磁场PM可在待测样品液体SF移动置定位后降低强度，从而能够有效地定位与节省能源。
图3是依据本发明的一实施例中的微流体检测装置在周围磁力产生线圈作用与不作用的情况下所测量出的信号的光学密度(optical density)的示意图，请参考图1A与图3，在本实施例中，方形的数据点代表检测光B的传递路径上存在磁性微粒MP(即周围磁力产生线圈124未作用)所测量到的信号的光学密度，而菱形的数据点代表检测光B的传递路径上不存在磁性微粒MP(即周围磁力产生线圈124作用)所测量到的信号的光学密度。举例来说，当待测样品液体SF中的前列腺特异抗原抗体-辣根过氧化物酶(PSA Antibody-HRP concentration)的浓度增加时，由光学检测模块130所测量到的信号的光学密度应会呈线性增加。然而，由图3很明显地可以看出，当检测光B的路径上存在磁性微粒MP的时候，由光学检测模块130所测量到的信号的光学密度是呈非线性增加。因此无法准确地由所测量到的信号的光学密度推知待测样品液体SF中的前列腺特异抗原抗体-辣根过氧化物酶的浓度。
然而，当周围磁力产生线圈124和环形中空线圈1226同时作用时，磁性微粒MP散开，而使得检测光B的路径上不存在磁性微粒MP时，由光学检测模块130所测量到的信号的光学密度是大致呈线性增加。换言之，通过本发明的实施例中的周围磁力产生线圈124的作用，可有效地降低磁性微粒MP对光信号的影响，从而能够准确地判断出前列腺特异抗原抗体-辣根过氧化物酶的浓度。值得注意的是，图3所使用的化合物仅作为例示说明，本发明不以此为限。
图4A是图1A实施例中的微流体芯片的一种变化的上视图，图4B是图1A实施例中的微流体芯片的另一种变化的上视图，请参照图1A、图4A以及图4B，在本实施例中，微流体芯片110可包括至少位于微流道114两旁的侧壁(side walls，W)，操作区域Z与检测区域ZE为侧壁W所形成的多个腔室(chambers，C)，微流道114为这些腔室C之间的狭缝，且操作区域Z与检测区域ZE的尺寸大于微流道114。由此，待测样品液体SF可于这些腔室C之间通过定位磁场PM的控制通过微流道114而移动，并且可被局限于这些腔室C中，增加定位的准确性。值得注意的是，图4A与图4B所绘示的腔室C的形状仅作为例示说明本实施例，本发明不以此为限。
更进一步而言，在本实施例中，操作区域Z与检测区域ZE两旁的侧壁 W之间的宽度D与待测样品液体SF的直径(length，L)尺寸可大致相同，由此，待测样品液体SF在通过微流道114后可被更稳定地被侧壁W局限于操作区域Z与检测区域ZE中而不易因外力晃动而改变位置，进而可更稳定、准确地定位于检测区域ZE。
此外，值得注意的是，在上述各实施例中的磁性微粒MP皆以顺磁性材料粒子为例，而定位磁场PM以及周围磁场SM可例如对磁性微粒MP施予吸引力而能够以上述的方式控制磁性微粒MP的分布。然而，在其他实施例中，磁性微粒MP也可以是具有反磁性的材料粒子，而定位磁场PM以及周围磁场SM可例如对磁性微粒MP施予排斥力，从而也可通过相似的方式达成如同顺磁性材料粒子实施例中的功效，本发明不以此为限。
图5是本发明的另一实施例中的微流体检测装置的示意图，请参照图1A以及图5，与图1A实施例中的微流体检测装置100相似，然而在本实施例中，微流体检测装置500可具有多个检测区域ZE以及多个操作区域Z的腔室C以及这些腔室C之间的微流道114所形成的阵列，对应地，环形中空磁力产生模块120a可为多个磁力产生线圈所形成的阵列，如此一来，微流体检测装置500可依照需求，在同一微流体芯片510上将待测样品液体SF移动至不同的腔室C以进行多种光学或非光学的检测(例如图5中待测样品液体SF可沿着方向D1或方向D2移动至不同腔室C，本发明不以此为限)，而在多个检测区域ZE以及多个操作区域Z之间的移动、定位以及改变磁性微粒的分布方式也可如图1A实施例中所述通过磁场控制。由此，通过整合化的微流体检测装置500，可在需要极少量样品的情况下，达到降低信号干扰、提升检测效率与增加检测项目的功能。
综上所述，本发明的实施例中的微流体检测装置可利用定位磁场将带有磁性微粒的待测样品液体移动到检测区域，并可再利用周围磁场将待测样品液体中的磁性微粒分散于周围区域，以使得检测光的传递路线上不具有磁性微粒，由此不仅可有效地控制待测样品液体的移动与定位，也可使磁性微粒对光学检测的影响降至最低。此外，操作区域可具有疏水性，检测区域可具有亲水性，如此有益于待测样品液体在操作区域的移动与在检测区域的定位。并且，操作区域与检测区域可为侧壁所形成的多个腔室，且操作区域与检测区域两旁的侧壁之间的宽度与待测样品液体的直径尺寸可大致相同，即，待测样品液体可位于腔室中被侧壁所稳定地局限，由此可增加定位的稳 定性，从而能够增加光学检测的效率与准确性。
虽然已结合以上实施例公开了本发明，然而其并非用以限定本发明，任何所属技术领域中熟悉此技术者，在不脱离本发明的精神和范围内，可作些许的更动与润饰，故本发明的保护范围应以附上的权利要求所界定的为准。
Claims (16)
1.一种微流体检测装置，适于检测包括多个磁性微粒的待测样品液体，该微流体检测装置之特征在于包括：
微流体芯片，包括基板与形成于基板上的微流道，其中该待测样品液体被承载于该基板的承载面上；以及
磁力产生模块，包括环形中空磁力产生模块以及周围磁力产生模块，其中该环形中空磁力产生模块配置在该承载面的至少其中一侧，且该环形中空磁力产生模块适于向该待测样品液体提供定位磁场，该周围磁力产生模块配置于该微流体芯片的周围，且该周围磁力产生模块适于向该待测样品液体提供周围磁场，
其中，该磁力产生模块通过该定位磁场配合该周围磁场操控移动该待测样品液体以及改变该些磁性微粒于该待测样品液体内的分布。
2.如权利要求1所述的微流体检测装置，其中于检测时，该周围磁力产生模块向该待测样品液体提供该周围磁场，该周围磁场驱使该待测样品液体内的该些磁性微粒在该待测样本液体内呈多个柱状堆叠的型态。
3.如权利要求2所述的微流体检测装置，其中该周围磁力产生模块包括配置于该微流体芯片的检测区域上侧及下侧中至少一侧的周围磁力产生线圈，并且该周围磁场是由该周围磁力产生线圈所产生。
4.如权利要求3所述的微流体检测装置，其中该周围磁力产生线圈配置于该微流体芯片的检测区域上侧及下侧至少一侧。
5.如权利要求1所述的微流体检测装置，其中于操作时，该环形中空磁力产生模块向该待测样品液体提供该定位磁场，该定位磁场驱使该待测样品液体于该微流道中由该基板的操作区域移动到该基板的检测区域至定位。
6.如权利要求5所述的微流体检测装置，其中该环形中空磁力产生模块包括配置并排列于该微流体芯片下侧的多个定位磁力产生线圈，并且该定位磁场是由该些定位磁力产生线圈所产生。
7.如权利要求5所述的微流体检测装置，其中该环形中空磁力产生模块包括配置并排列于该微流体芯片上侧的多个定位磁力产生线圈，并且该定位磁场是由该些定位磁力产生线圈所产生。
8.如权利要求5所述的微流体检测装置，其中该操作区域具有疏水性。
9.如权利要求5所述的微流体检测装置，其中该检测区域具有亲水性。
10.如权利要求5所述的微流体检测装置，其中该微流体芯片包括至少位于该微流道两旁的侧壁，该操作区域与该检测区域为该侧壁所形成的多个腔室，其中该微流道为该些腔室之间的狭缝，且该操作区域与该检测区域的尺寸大于该微流道。
11.如权利要求10所述的微流体检测装置，其中该操作区域与该检测区域两旁的侧壁之间的宽度与该待测样品液体的直径尺寸大致相同。
12.如权利要求1所述的微流体检测装置，还包括：
光学检测模块，配置于在该承载面的至少其中一侧并包括光源与检测器，其中，于检测时，该光源向该待测样品液体提供检测光，该环形中空磁力产生模块与该周围磁力产生模块驱使该些磁性微粒散开而于该待测样品液体中形成没有该些磁性微粒的中央区域，并且该检测光通过该中央区域而传递到该检测器。
13.如权利要求12所述的微流体检测装置，其中该光源与该检测器分别相对该承载面而配置于该微流体芯片的异侧，该微流体芯片具有透光性，且该检测光通过该待测样品液体与该微流体芯片而传递到该检测器。
14.如权利要求12所述的微流体检测装置，其中该光源与该检测器位于该微流体芯片的同侧且与该承载面同侧，该微流体芯片具有反光性，且该检测光通过该待测样品液体、被该微流体芯片反射、从而传递到该检测器。
15.如权利要求1所述的微流体检测装置，还包括：
调温模块，配置于在该承载面的至少其中一侧，该调温模块选择性地对该待测样品液体进行升降温。
16.如权利要求12所述的微流体检测装置，其中该调温模块包括激光加热源，该激光加热源对该待测样品液体进行加热。
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