CN104387403A - 一种具有抗肿瘤活性的二萜类化合物及其应用 - Google Patents

一种具有抗肿瘤活性的二萜类化合物及其应用 Download PDF

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张文
孙鹏
汤华
刘宝姝
庄春林
喇明平
李翠
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Abstract

本发明涉及具有抗肿瘤活性的二萜类化合物及其应用。本发明从海洋动物柳珊瑚Dichotella gemmacea中分离到9种新的具有抗肿瘤活性的Briarane型二萜类化合物Gemmacolides AS～BA，体外抗肿瘤活性实验证实这9种化合物对A549(人肺癌细胞)、HCT116(人结肠癌细胞)、QGY-7703(人肝癌细胞)、U937(人白血病细胞)和MG63(人骨肉瘤细胞)五种肿瘤细胞有抑制作用，因此可用于制备抗肿瘤药物。本发明为研制新的抗肿瘤药物提供了先导化合物，有利于开发利用海洋药用资源。

Description

一种具有抗肿瘤活性的二萜类化合物及其应用
【技术领域】
本发明涉及医药技术领域，具体地说，涉及从海洋动物蕾二歧灯芯柳珊瑚Dichotella gemmacea中分离到的9种新的具有抗肿瘤活性的Briarane型二萜类化合物及其应用。
【背景技术】
蕾二歧灯芯柳珊瑚(Dichotella gemmacea)属珊瑚纲(Anthozoa)八放珊瑚亚纲(Octocorallia)柳珊瑚目(Gorgonacea)鞭柳珊瑚科(Ellisellidae)珊瑚。目前已从该种柳珊瑚中分离得到二萜类化合物约有80个(详见Bowden,B.F.,Coll,J.C.,Konig,G.M.Studies of Australian Soft Corals.XLVIII.New BriaranDiterpenoids From the Gorgonian Coral Junceela gemmacea.Aust.J.Chem,1990,43,151-159；He,H.Y.and Faulkner,D.J.new cholrinated diterpenes from thegorgonian Junceella gemmacea.Tetrahedron,1991,47,3271-3280；Sun,J.F.,Huang,X.Y.Yang,X.W.,Meng,L.,Huang,C.G.,Zhou,X.F.,Yang,B.,Hu,J.,Chen,X.Q.,Wang,L.S.and Liu,Y.H.Dichotellides A-E,five newiodine-containing briarane type diterpenoids from.Dichotella gemmacea.Tetrahedron,2011,67,1245-1250；Li,C.,La,M.P.,Sun,P.,Kurtán,T.,Mándi,A.,Tang,H.,Liu,B.S.,Yi,Y.H.,Li,L.,Zhang,W.,Bioactive(3Z,5E)-11,20-epoxybriara-3,5-diene-7,18-olide diterpenoids from the South ChinaSea gorgonian Dichotella gemmacea.Mar.Drugs 2011,9,1403-1418；Li,C.,La,M.P.,Li,L.,Li,X.B.,Tang,H.,Liu,B.S.,Krohn,K.,Sun,P.,Yi,Y.H.,Zhang,W.,Bioactive 11,20-epoxy-3,5(16)-diene briarane diterpenoids from the SouthChina Sea gorgonian Dichotella gemmacea.J.Nat.Prod.2011,74,1658-1662；Li,C.,La,M.P.,Tang,H.,Pan,W.H.,Sun,P.,Yi,Y.H.,Zhang,W.,Bioactive briaranesfrom the South China Sea gorgonian Dichotella gemmacea.Bioorg.Med.Chem.Lett.2012,22,4368-4372；Li,C.,Jiang,M.,La,M.P.,Li,T.J.,Tang,H.,Sun,P.,Liu,B.S.,Yi,Y.H.,Liu,Z.Y.,Zhang,W.,Chemistry and tumor cell growthinhibitory activity of 11,20-Epoxy-3Z,5(6)E-diene briaranes from the South ChinaSea Gorgonian Dichotella gemmacea.Mar.Drugs,2013,11,1565-1582.)。为充分利用生物资源，进一步从蕾二歧灯芯柳珊瑚中分离获取更多的活性物质仍然是十分必要的。
【发明内容】
本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种具有抗肿瘤活性的Briarane型二萜类化合物。
本发明的再一的目的是，提供所述的Briarane型二萜类化合物的应用。
本发明的另一的目的是，提供所述的Briarane型二萜类化合物的制备方法。
为实现上述第一个目的，本发明采取的技术方案是：
一种具有抗肿瘤活性的Briarane型二萜类化合物，它具有以下化学结构通式：
所述化合物的基团搭配分别如下表所示：
其中，X1表示OCOCH2OH；X2表示OCOCH2CH(CH3)2；X3表示OCOCH2OCOCH2CH(CH3)2；Δ3(Z)表示3,4顺式双键；Δ5,6表示5,6双键；Δ5,16表示5,16环外双键。
为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是：
如上所述的Briarane型二萜类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
如上所述的Briarane型二萜类化合物在制备抑制细胞增殖的药物中的应用，所述的细胞选自人肺癌细胞A549、人骨肉瘤细胞MG63、人结肠癌细胞HCT116、人肝癌细胞QGY-7703或人白血病细胞U937。
为实现上述第三个目的，本发明采取的技术方案是：
如上所述的Briarane型二萜类化合物的制备方法：
1.制备总粗提物
将湿的蕾二歧灯芯柳珊瑚粉碎，按常规丙酮超声提取，将提取液减压浓缩，得总粗提物；
2.分离纯化
1)将上述总粗提物用水混悬分散，分别用乙酸乙酯和正丁醇萃取3～5次，分别合并萃取液，将乙酸乙酯萃取液和正丁醇萃取液分别减压浓缩，得乙酸乙酯萃取浸膏和正丁醇萃取浸膏；
2)将上述乙酸乙酯萃取浸膏混悬分散到甲醇中，用正已烷萃取3～4次，将正已烷萃取液和甲醇层分别减压浓缩，分别得正已烷萃取浸膏和甲醇层浸膏；
3)将甲醇层浸膏用正相硅胶色谱(200～300目)分离，依次用正100正已烷，正已烷：丙酮＝20:1、18:1、15:1、13:1、10:1、8:1、5:1、4:1、24:7、3:1、12:5、2:1、12:7、3:2、24:17、4:3、1:1、1:5、1:15，100％丙酮，MeOH 100％的洗脱液进行梯度洗脱，根据薄层板监测，按照各流份极性的差别从小到大共收集15个部分洗脱液Fr 1～Fr 15；将Fr 11用反相硅胶柱(MeOH/H2O 20:80 to75:25，in 5％increments)层析，根据薄层板监测，合并后得3部分Fr 11A-C，Fr 11B经HPLC纯化(MeOH/H2O，55:45，1.0ml/min)得到Gemmacolide AT(36.5min)、Gemmacolide AY(34.2min)、Gemmacolide AV(40.8min)；将Fr 9经正相硅胶色谱和Sephadex LH-20分离，然后用HPLC纯化(MeOH/H2O，60:40，1.5ml/min)得到Gemmacolide AU(25.3min)、GemmacolideAX(28.5min)、GemmacolideAZ(30.5min)；将Fr 8用反相硅胶柱(MeOH/H2O 30:70to 100:0，in 5％increments)层析分离，后经HPLC纯化(MeOH/H2O，67:33，1.2ml/min)得到Gemmacolide BA(35..8min)、Gemmacolide AS(36.4min)、Gemmacolide AW(49.4min)。
本发明优点在于：
本发明从蕾二歧灯芯柳珊瑚分离提取获得9种新的具有抗肿瘤活性的Briarane型二萜类化合物，通过肿瘤细胞增殖抑制试验证实这9种化合物对于A549(人肺癌细胞)、MG63(人骨肉瘤细胞)、HCT116(人结肠癌细胞)、QGY-7703(人肝癌细胞)和U937(人白血病细胞)具有良好的抑制作用。本发明为研制新的抗肿瘤药物提供了先导化合物，有利于开发利用海洋药用资源。
【具体实施方式】
下面对本发明提供的具体实施方式作详细说明。
实施例1 制备本发明的化合物Gemmacolides AS～BA
1.制备
将湿重为2.0Kg的蕾二歧灯芯柳珊瑚(Dichotella gemmacea)粉碎，按常规用2L丙酮超声提取，将提取液减压浓缩，得总粗提物20.7g，然后用水混悬分散，分别用乙酸乙酯和正丁醇萃取5次，经减压浓缩，分别得乙酸乙酯萃取浸膏14.0g和正丁醇萃取浸膏3.0g。然后将乙酸乙酯萃取浸膏混悬分散到1.5L甲醇中，用正已烷萃取4次，分别将正已烷萃取液和甲醇层减压浓缩，分别得正已烷萃取浸膏3.0g和甲醇层浸膏10.0g。然后将10.0g甲醇层浸膏用正相硅胶色谱(200～300目)分离，用正100正已烷，正已烷:丙酮＝20:1、18:1、15:1、13:1、10:1、8:1、5:1、4:1、24:7、3:1、12:5、2:1、12:7、3:2、24:17、4:3、1:1、1:5、1:15；100％丙酮，MeOH 100％为流动相洗脱，根据薄层板检测，按照各流份极性的差别从小到大共收集15个部分洗脱液Fr 1～Fr 15。将Fr 11用反相硅胶柱(MeOH/H2O 20:80 to 75:25，in 5％increments)层析，根据薄层板监测，合并后得3部分Fr 11A-C，Fr 11B经HPLC纯化(MeOH/H2O，55:45，1.0ml/min)得到Gemmacolide AT(2.0mg，36.5min)、Gemmacolide AY(0.6mg，34.2min)、Gemmacolide AV(2.9mg，40.8min)；将Fr 9经正相硅胶色谱和Sephadex LH-20分离，然后用HPLC纯化(MeOH/H2O，60:40，1.5ml/min)得到Gemmacolide AU(0.7mg，25.3min)、Gemmacolide AX(0.5mg，28.5min)、Gemmacolide AZ(0.7mg，30.5min)；将Fr 8用反相硅胶柱(MeOH/H2O 30:70 to 100:0，in 5％increments)层析分离，后经HPLC纯化(MeOH/H2O，67:33，1.2ml/min)得到Gemmacolide BA(0.7mg，35.8min)、Gemmacolide AS(2.3mg，36.4min)、Gemmacolide AW(7.0mg，49.4min)。
2.结构鉴定
通过红外、紫外、质谱和二维核磁共振等多种现代光谱技术的综合解析，确定了化合物Gemmacolides AS～BA。
Gemmacolide AS：白色无定形粉末，易溶于氯仿、二氯甲烷、甲醇；[α]24 D＝-31(c＝0.013,CHCl3)；IR(film)νmax：3478(OH)，1778(γ内酯)，1739(酯基)cm-1；UV(MeOH)λmax：204nm；CD(CH3CN,c＝3.0×10-4)λmax(Δε)＝positive below 195nm，197(-15.41)，197(-1.35)nm；HR-ESI-MS显示有[M+Na]+峰m/z 729.3094(C36H50O14Na,calcd.729.3098)。1H和13C核磁共振数据见表1。
Gemmacolide AT：白色无定形粉末，易溶于氯仿、二氯甲烷、甲醇；[α]24 D＝-20(c＝0.075,CHCl3)；IR(film)νmax:3468(OH)，1774(γ内酯)，1743(酯基)cm-1；UV(MeOH)λmax：207nm；CD(CH3CN,c＝1.3×10-3)λmax(Δε)＝positive below 190nm,201(-14.26)nm，217(-13.70)；HR-ESI-MS显示有[M+Na]+峰m/z 703.2576(C33H44O15Na,calcd.703.2578)。1H和13C核磁共振数据见表1。
Gemmacolide AU：白色无定形粉末，易溶于氯仿、二氯甲烷、甲醇；[α]24 D＝-0(c＝0.04,CHCl3)；IR(film)νmax：3467(OH)，1777(γ内酯)，1744(酯基)cm-1；UV(MeOH)λmax：204nm；CD(CH3CN，c＝3.6×10-4)λmax(Δε)＝positive below 190nm，217.5(-10.22)nm；HR-ESI-MS显示有[M+Na]+峰m/z661.2470(C33H44O16Na,calcd.733.2680)。1H和13C核磁共振数据见表2。
Gemmacolide AV：白色无定形粉末，易溶于氯仿、二氯甲烷、甲醇；[α]24 D＝-28(c＝0.15,CHCl3)；IR(film)νmax：3550(OH)，1782(γ内酯)，1744(酯基)cm-1；UV(MeOH)λmax：205，273nm；CD(CH3CN,c＝1.3×10-3)λmax(Δε)＝positive below190nm，199.5(-28.02)nm；HR-ESI-MS显示有[M+Na]+峰m/z 737.2195(C33H43O15ClNa,calcd.737.2188)。1H和13C核磁共振数据见表2。
Gemmacolide AW：白色无定形粉末，易溶于氯仿、二氯甲烷、甲醇；[α]24 D＝-104(c＝0.5,CHCl3)；IR(film)νmax:3550(OH)，1782(γ内酯)，1744(酯基)cm-1；UV(MeOH)λmax：203nm；CD(CH3CN,c＝2.6×10-4)λmax(Δε)＝positive below 197nm，194(-31.04)nm，219(-21.22)nm；HR-ESI-MS显示有[M+Na]+峰m/z821.2759(C38H51O16ClNa,calcd.821.2763)。1H和13C核磁共振数据见表3。
Gemmacolide AX：白色无定形粉末，易溶于氯仿、二氯甲烷、甲醇；[α]24 D＝0(c＝0.02,CHCl3)；IR(film)νmax：3467(OH)，1787(γ内酯)，1743(酯基)cm-1；UV(MeOH)λmax：202nm；CD(CH3CN,c＝1.4×10-4)λmax(Δε)＝positive below 191nm，208.5(-9.64)nm；HR-ESI-MS显示有[M+Na]+峰m/z 579.1613(C26H33O11ClNa,calcd.579.1609)。1H和13C核磁共振数据见表3。
Gemmacolide AY：白色无定形粉末，易溶于氯仿、甲醇；[α]24 D＝0(c＝0.03,CHCl3)；IR(film)νmax：3488(OH)，1788(γ内酯)，1742(酯基)cm-1；UV(MeOH)λmax：204nm；CD(CH3CN,c＝1.4×10-4)λmax(Δε)＝positive below 191nm，209(15.06)nm；HR-ESI-MS显示有[M+Na]+峰m/z 681.2293(C31H43O13ClNa,calcd.681.2290)。1H和13C核磁共振数据见表4。
Gemmacolide AZ：白色无定形粉末，易溶于氯仿、甲醇；[α]24D＝0(c＝0.03,CHCl3)；IR(film)νmax：3488(OH)，1788(γ内酯)，1742(酯基)cm-1；UV(MeOH)λmax:204nm；CD(CH3CN,c＝1.4×10-4)λmax(Δε)＝positive below 191nm，209(15.06)nm；HR-ESI-MS显示有[M+Na]+峰m/z 681.2293(C31H43O13ClNa,calcd.681.2290)。1H和13C核磁共振数据见表4。
Gemmacolide BA：白色无定形粉末，易溶于氯仿、甲醇；[α]24 D＝0(c＝0.03,CHCl3)；IR(film)νmax：3488(OH)，1788(γ内酯)，1742(酯基)cm-1；UV(MeOH)λmax：204nm；CD(CH3CN,c＝1.4×10-4)λmax(Δε)＝positive below 191nm，209(15.06)nm；HR-ESI-MS显示有[M+Na]+峰m/z 681.2293(C31H43O13ClNa,calcd.681.2290)。1H和13C核磁共振数据见表5。
表1.化合物Gemmacolide AS和Gemmacolide AT的核磁共振数据
表2.化合物Gemmacolide AU和Gemmacolide AV的核磁共振数据
表3.化合物Gemmacolide AW和Gemmacolide AX的核磁共振数据
表4.化合物Gemmacolide AY和Gemmacolide AZ的核磁共振数据
表5.化合物GemmacolideBA的核磁共振数据
实施例2 本发明二萜类化合物Gemmacolides AS～BA的抗肿瘤实验
一、实验方法
对本发明的化合物Gemmacolides AS～BA进行肿瘤细胞增殖抑制试验，试验方法采用常规的MTT法。
1.实验用细胞株
A549(人肺癌细胞)、MG63(人骨肉瘤细胞)、HCT116(人结肠癌细胞)、QGY-7703(人肝癌细胞)和U937(人白血病细胞)，均由中国科学院细胞所提供。
2.实验试剂、耗材和仪器
DMEM培养液(Invitrigen)；1640培养液(Invitrigen)；McCoy's 5a(Invitrigen)；血清(Invitrigen)；胰酶(Invitrigen)；DMSO(sigma)；MTT(sigma)；CCK8(日本同仁)；培养皿(Corning)；移液管(Corning)；96孔板(Corning)；CO2孵箱(SANYO)；酶标仪(Biotek76833)。
3.实验用药
样品：化合物Gemmacolides AS～BA由实施例1制备。
阳性对照药：阿霉素(Adriamycin)。
4.细胞培养
A549细胞培养：人肺腺癌细胞(A549)用含有10％胎牛血清的DMEM培养液，37℃5％CO2条件下培养，待细胞铺满培养皿底70％～80％后，用0.25％的胰酶进行消化，调整细胞密度至105个/ml，以每孔100μl接种于96孔板中，于18～24h后进行实验。
HCT116细胞培养：人结肠癌细胞(HCT116)用含有10％胎牛血清的McCoy's5a培养液中，37℃5％CO2条件下培养，待细胞铺满培养皿底70％-80％后，用0.25％的胰酶进行消化，调整细胞密度至105个/ml，以每孔100μl接种于96孔板中，于18-24h后进行实验。
QGY-7703细胞培养：人肝癌细胞(QGY-7703)用含有10％胎牛血清的1640培养液中，37℃5％CO2条件下培养，待细胞铺满培养皿底70％-80％后，用0.25％的胰酶进行消化，调整细胞密度至105个/ml，以每孔100μl接种于96孔板中，于18-24h后进行实验。
U937细胞培养：人白血病细胞(U937)用含有10％胎牛血清的1640培养液中，37℃5％CO2条件下培养，待细胞达到106个/ml左右时，1000rpm 5min离心传代，调整细胞密度至105个/ml，以每孔100μl接种于96孔板中，于18-24h后进行实验。
MG63细胞培养：人骨肉瘤细胞(MG63)，用含有10％胎牛血清的McCoy's5a培养液中，37℃5％CO2条件下培养，待细胞达到106左右时，1000rpm 5min离心传代，调整细胞密度至105个/ml，以每孔100μl接种于96孔板中，于18～24h后进行实验。
5.细胞活力检测实验
A549、HCT116、U937、QGY-7703和MG63细胞活力检测实验：于实验前24h以104个/孔的细胞浓度接种96孔板。每孔分别给药1μl，终浓度分别达到30μg/ml，设立三个重复组、及DMSO阴性对照组和阿霉素(30μg/ml)阳性对照组。给药后，37℃5％CO2条件下孵育24h。每孔加入10μl 5mg/ml MTT(噻唑蓝)，37℃5％CO2条件下孵育4h。吸去培养板中的细胞培养液。每孔加入150μlDMSO溶液，于37℃下摇床震荡15min。用酶标仪检测570nm下的OD值。
二、实验结果
通过MTT法测定化合物Gemmacolides AS～BA体外细胞毒活性，各化合物的肿瘤细胞IC50见表6。
表6.化合物Gemmacolides AS～BA的肿瘤细胞增殖抑制试验
由表6可见，化合物Gemmacolide AV和Gemmacolide AY对A549(人肺癌细胞)有明显的抑制作用；化合物Gemmacolide AU对HCT116(人结肠癌细胞)有明显的抑制作用；化合物Gemmacolide AW对MG63(人骨肉瘤细胞)有明显的抑制作用，其它化合物也有不等的潜在的抗肿瘤细胞作用。
上述实验结果表明，本发明化合物具有良好的抗肿瘤活性，故可用于制备抗肿瘤药物，本发明为深入研究和开发新的抗肿瘤药物开辟了新的途径。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。

Claims (3)

1.一种具有抗肿瘤活性的Briarane型二萜类化合物，其特征在于，它具有以下化学结构通式：
所述化合物的基团搭配分别如下表所示：
其中，X1表示OCOCH2OH；X2表示OCOCH2CH(CH3)2；X3表示OCOCH2OCOCH2CH(CH3)2；Δ3(Z)表示3,4顺式双键；Δ5,6表示5,6双键；Δ5,16表示5,16环外双键。
2.权利要求1所述的Briarane型二萜类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
3.权利要求1所述的Briarane型二萜类化合物在制备抑制细胞增殖的药物中的应用，其特征在于，所述的细胞选自人肺癌细胞A549、人骨肉瘤细胞MG63、人结肠癌细胞HCT116、人肝癌细胞QGY-7703或人白血病细胞U937。
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