CN104383003A - 一种治疗脑卒中的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种治疗脑卒中的药物组合物及其制备方法，该药物组合物由荭草花提取物和药学上可用的辅料制备而成，所述的荭草花提取物是将荭草花经水提后的药渣在二氯甲烷-甲醇的混合溶液中浸提而得，其能够激活内源性神经干细胞，增加缺血区新生血管，改善缺血区脑供血，促进神经功能恢复，可开发成药物制剂，用于缺血性脑卒中的治疗。

Description

一种治疗脑卒中的药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明属于植物提取技术领域，具体涉及一种治疗脑卒中的药物组合物及其制备方法。
背景技术
脑卒中疾病是全球第四大致死因素，仅次于心血管疾病、肿瘤和慢性下呼吸道疾病，也是最主要的导致终生残疾的致病因素之一。其中，约80％的患者为缺血性脑卒中，主要发病原因是大脑血管阻塞或脑出血引起脑组织供血供氧不足。据预测，2005年至2050年美国用于脑卒中治疗的费用按2005年购买力评估约为1520亿美元，给经济和健康造成了巨大的负担。在中国，随着经济发展、人民生活方式转变和人口老龄化，近年来脑卒中发病率逐年升高。我国每年约有160万人死于脑卒中，死亡率为157/10万人，已经超过心血管疾病并成为最主要的致死因素和成人致残因素。与其他国家相似，缺血性脑卒中是我国最常见的脑卒中类型，约占所有脑卒中的43-79％。因此脑卒中是现在以及将来很长一段时间内人类必须面对的重大公共卫生问题之一。
多数研究认为，恢复脑组织供血是治疗脑缺血最有效的方法。尽管1996年起组织纤溶酶原激活剂(tPA)即批准用于缺血性脑卒中治疗，迄今为止其仍然是美国药监局(FDA)唯一审核通过的溶栓药物。因为随时间延长出血风险增加，tPA的治疗时间窗仅为4.5小时；考虑到缺血性和出血性脑卒中在早期影像学不易鉴别，进一步延误了患者接受tPA治疗的机会。目前只有小于5％的缺血性脑卒中患者使用tPA溶栓治疗。此外，研究发现脑组织如果长时间严重缺血缺氧，即使在后期恢复脑血流仍会对脑组织造成不可逆转的损伤，因此当前仍迫切需要研究针对缺血缺氧和(或)再灌注所致病理生理学事件的治疗策略。
神经干细胞(neural stem cell，NSCs)是一类具有分裂潜能和自我更新能力的母细胞，它可以通过不对等的分裂方式产生神经组织的各类细胞。长期以来，人们一直认为成年哺乳动物脑内神经细胞不具备更新能力，一旦受损乃至死亡不能再生。这种观点对中枢神经系统疾病治疗的研究受到了很大限制。Tonchev等(Tonchev A B.Yamashima T，Zhao L，etalProliferation of neural and neuronal progenitors after global brain ischemia in youngadult macaque monkeys[J].Mol Cell Neurosci 2003，23:292-301.)和Dempsey(DempsyR J，Sailor K A，Bowen K K，etal Stroke-induced progenitor cell proliferation inadult spontaneously hypertensive rat brain:effect of exogenous IGF-1and GDNF[J].JN eurochem，2003，87:586-597.)等对成年灵长类动物猴、大鼠进行研究发现，脑缺血后DG和侧脑室下区(SubventricularZone，SVZ)下层的NSCs被激活并产生新生神经元，对损伤结构进行修复。Guo等模拟大鼠海马的神经血管巢，发现正常情况下NSCs受内皮细胞的调节，维持自我更新和增生但分化受抑制。而一旦巢内NSCs在炎症因子等损伤信号刺激下激活，离巢向损伤灶迁移时其分化速度明显加快。脑缺血后可以诱导脑内原位神经干细胞的增殖定向迁移及分化，对受损脑组织和结构功能进行修复和功能重建，如何促进内源性神经干细胞的激活和分化，直接关系脑梗死的近期预后和远期预后。脑梗死后，缺血区新生血管，可以改善缺血区脑供血，从而促进缺血区神经功能的修复(Zhang R，Zhang Z，Wang L，et a.l Activated neural stem cells contribute to stroke-induced neurogenesis andneuroblas migration toward the infarct boundary in adult rats[J].J Cereb BIoodFlow Metab，2004，24:441-448.)。
荭草花为蓼科植物荭蓼Polygonum orientale L.的花序，具有行气活血、消积止痛的功效，用于治疗头痛，心胃气痛，腹中痞积，小儿疳积等症。现代药理研究表明，荭草花在抗人结肠癌细胞增殖作用方面效果较好，但没有文献报道其具有激活、分化、增殖神经干细胞的生物活性。
发明内容
本发明的目的在于通过对祖传秘方进行深入研究，提供一种能够激活内源性神经干细胞，增加缺血区新生血管，改善缺血区脑供血，促进神经功能恢复的药物组合物，该药物组合物以荭草花提取物为活性成分，可用于脑卒中(尤其是缺血性脑卒中)的治疗。
本发明的目的是这样实现的：
一种治疗脑卒中的药物组合物，该药物组合物由荭草花提取物和药学上可用的辅料制备而成，所述的荭草花提取物是将荭草花经水提后的药渣在二氯甲烷-甲醇的混合溶液中浸提而得。
优选地，如上所述的治疗脑卒中的药物组合物，其中所述的混合溶液中二氯甲烷和甲醇的体积比为1-4:1。
本发明还提供了一种上述治疗脑卒中的药物组合物的制备方法，该方法包括如下步骤：
(1)将荭草花原料用热水超声辅助浸提，过滤，弃掉滤液，滤渣备用；
(2)步骤(1)所得滤渣用体积比为1-4:1(优选体积比2:1)的二氯甲烷-甲醇溶液在水浴加热下超声辅助浸提，过滤收集滤液，减压蒸馏浓缩得浸膏，冷冻干燥，粉碎，过筛，得到荭草花提取物；
(3)将荭草花提取物与药学上可用的辅料混匀后制成口服液、丸剂、片剂、胶囊剂或颗粒剂。
作为对上述制备方法浸提步骤的优化，其中步骤(1)中所述的浸提条件为：料液比1：6-24(优选料液比1：10-15)，热水温度60-65℃，超声频率38-42Hz，反复提取1-3次；步骤(2)中所述的浸提条件为：料液比1：8-16(优选料液比1：9-12)，水浴温度63-70℃，超声频率30-35Hz，反复提取2-4次。
本发明人在以往的试验中均通过灌胃给药的方式予以实验动物相应剂量的药物，并发挥了治疗脑卒中的药效，因此将该药物组合物制备成口服制剂，所述的口服制剂包括口服液、丸剂、片剂、胶囊剂和颗粒剂。为使上述剂型能够实现，需在制备这些剂型时加入药学可接受的辅料，例如：填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、基质等。填充剂包括：淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等；崩解剂包括：淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠等；润滑剂包括：硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等；助悬剂包括：聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等；粘合剂包括，淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等；甜味剂包括：糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矫味剂包括：甜味剂及各种香精；防腐剂包括：尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、苯扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等；基质包括：PEG6000，PEG4000等。
另外，本发明人采用大脑中动脉栓塞模型，以脑梗死预后相关的神经干细胞和新生微血管为研究指标，通过本发明制备的荭草花提取物进行治疗后发现，大鼠缺血侧齿状回颗粒细胞层边缘的颗粒细胞下层的BrdU+细胞数和对侧BrdU+细胞数较模型对照组有显著性增加，梗死灶周围新生微血管数也较模型对照组有显著性增加，这意味着本发明的荭草花提取物通过缺血性脑卒中梗死灶周围微血管和神经干细胞激活、分化、增殖，达到修复神经细胞并进一步治疗该病的目的。因此，本发明的第三个目的在于提供一种制药用途，即上述的荭草花提取物在制备治疗缺血性脑卒中的药物中的应用。
与现有技术相比，本发明提供的荭草花提取物能够激活内源性神经干细胞，增加缺血区新生血管，改善缺血区脑供血，促进神经功能恢复，可开发成药物制剂，用于缺血性脑卒中的治疗。
附图说明
图1：免疫组化方法标记的BrdU+细胞(假手术组)；
图2：免疫组化方法标记的BrdU+细胞(提取物A组)；
图3：免疫组化方法标记的BrdU+细胞(模型对照组)；
图4：免疫组化方法标记的CD31+细胞(假手术组)；
图5：免疫组化方法标记的CD31+细胞(提取物A组)；
图6：免疫组化方法标记的CD31+细胞(模型对照组)。
具体实施方式
以下是本发明所涉及的荭草花提取物及其制剂的具体制备例和效果试验例，对本发明的技术方案和技术效果做进一步作描述，但是本发明的保护范围并不限于该实施例。
实施例1荭草花提取物的制备
干燥的荭草花原料0.825kg，粉碎至60目左右，先用热水超声辅助浸提，浸提条件为：料液比1：15(kg/L)，温度65℃，超声频率40Hz，反复提取2次；过滤，弃掉滤液，滤渣用二氯甲烷/甲醇(体积比2:1)超声辅助浸提，浸提条件为：料液比1：12(kg/L)，水浴温度68℃，超声频率35Hz，反复提取3次；过滤收集滤液，减压蒸馏浓缩至干得浸膏，冷冻干燥，粉碎成细粉，过100目筛，得到荭草花提取物。
实施例2荭草花提取物的制备
干燥的荭草花原料1.5kg，粉碎，过60目筛，先用热水超声辅助浸提，浸提条件为：料液比1：10(kg/L)，温度62℃，超声频率40Hz，反复提取2次；过滤，弃掉滤液，滤渣用二氯甲烷/甲醇(体积比2:1)超声辅助浸提，浸提条件为：料液比1：9(kg/L)，水浴温度68℃，超声频率35Hz，反复提取3次；过滤收集滤液，减压蒸馏浓缩至干得浸膏，冷冻干燥，粉碎成细粉，过100目筛，得到荭草花提取物。
实施例3颗粒剂的制备
制备工艺：将实施例2制备的荭草花提取物过100目筛，乳糖、微晶纤维素和低取代羟丙基纤维素过80目筛，称取处方量的罗荭草花提取物与乳糖、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素混合均匀，加入8％羟丙基甲基纤维素溶液适量制粒，60℃干燥，16目筛整粒，干颗粒中加入处方量的硬脂酸镁混匀，分装。
实施例4颗粒剂的制备
制备工艺：将处方中的荭草花提取物、预胶化淀粉、甘露醇、乳糖和微粉硅胶分别过100目筛，混和均匀，加入6％PVP的95％乙醇溶液适量，湿法制粒，60℃烘干，16目筛整粒，干颗粒中加入处方量的硬脂酸镁混匀，分装。
实施例5荭草花提取物对脑卒中大鼠的治疗试验研究
5月龄健康wistar雄性大鼠45只，体重300±20g。随机抓取其中的35只大鼠，用20％乌拉坦腹腔麻醉仰卧固定，做颈部正中切口，分离右侧颈总动脉、颈外动脉和颈内动脉，钳夹颈外动脉和颈总动脉，于颈内和颈外动脉分支处附近作切口，将16mm～17mm长的尼龙线从切口处沿颈内动脉完全插入至大脑中动脉并结扎颈内动脉，阻滞右侧大脑供血，之后逐层缝合让其苏醒，苏醒后选择向左侧做转圈运动的成功的缺血性脑卒中动物模型，随机再分成两组，即模型对照组、荭草花提取物A组、荭草花提取物B组，每组10只。尚未造模的10只大鼠作为假手术组，同样20％乌拉坦腹腔麻醉仰卧固定，做颈部正中切口，只是分离右侧颈总动脉、颈外动脉和颈内动脉后就缝合伤口。
假手术组和模型对照组给以0.9％生理盐水10ml/kg灌胃，荭草花提取物A组灌胃荭草花的二氯甲烷/甲醇浸提物(本发明实施例2制备而得)90mg/kg，荭草花提取物B组灌胃荭草花水浸提物，剂量为180mg/kg，荭草花水浸提物的制备方法为：干燥的荭草花原料1kg，粉碎，过60目筛，先用热水超声辅助浸提，浸提条件为：料液比1：10(kg/L)，温度62℃，超声频率40Hz，反复提取2次；过滤收集滤液，减压浓缩，冷冻干燥，粉碎成细粉。各组每日灌胃1次，连续7d。
于末次给药后的第2d，各组动物腹腔注射BrdU(50mg/kg，连续给药3次，给药间隔为8h)，最后一次给予BrdU腹腔注射6h后，将动物过量麻醉并使用4％多聚甲醛灌注取脑留取标本进行BrdU免疫组化染色标记海马齿状回的新生细胞，CD31标记缺血区周围的微血管。将注射了BrdU标记细胞的大鼠同前制作脑切片，取含海马齿状回区域的脑切片行BrdU染色观察原位干细胞的增殖与分化。取含缺血区脑片行CD31染色观察缺血区周围的微血管。切片常规脱蜡、抗原修复后免疫组织化学染色，显微镜观察，Brdu染色阳性细胞(Brdu+细胞)的细胞核中有棕黄色颗粒，CD31染色阳性细胞(CD31+细胞)的细胞浆呈棕褐色，以40×10倍显微镜观察，每张切片选择5个相邻的非重叠视野计数阳性细胞和总细胞数。
免疫组化方法标记的BrdU+细胞染成棕黄色，形态呈圆形、椭圆形或梭形，分布于齿状回颗粒细胞层边缘的颗粒细胞下层，正常脑细胞呈蓝色。在假手术组可见颗粒细胞下层少量的BrdU+阳性细胞，模型对照组缺血侧颗粒细胞下层的BrdU+阳性细胞数和对侧BrdU+细胞数均显著性高于假手术组(P＜0.01)。与模型对照组或提取物B组相比，提取物A组缺血侧颗粒细胞下层的BrdU+阳性细胞数和对侧BrdU+细胞数明显增多，有极显著性差异(P＜0.01)，具体见图1、图2、图3和表1。
另外，免疫组化方法标记的CD31+细胞染成棕褐色，形态呈条状或杆状，新生微血管主要分布于缺血灶周围，假手术组及缺血对侧有散在、少量CD31+细胞表达。模型对照组梗死灶周围CD31+细胞表达较假手术组显著增多(P＜0.01)，表明脑缺血可诱导梗死灶周围新生微血管增加，而提取物A组梗死灶周围新生微血管数较模型对照组和提取物B组明显增加(P＜0.01)，具体见图4、图5、图6和表1。
表1各组BrdU+细胞数和CD31+细胞数比较
与假手术组比较，★P＜0.01；与模型对照组比较，▼P＜0.01；与提取物B组比较，◆P＜0.01。

Claims (6)

1.一种治疗脑卒中的药物组合物，该药物组合物由荭草花提取物和药学上可用的辅料制备而成，其特征在于，所述的荭草花提取物是将荭草花经水提后的药渣在二氯甲烷-甲醇的混合溶液中浸提而得。
2.根据权利要求1所述的治疗脑卒中的药物组合物，其特征在于，所述的混合溶液中二氯甲烷和甲醇的体积比为1-4:1。
3.一种根据权利要求1或2所述治疗脑卒中的药物组合物的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
(1)将荭草花原料用热水超声辅助浸提，过滤，弃掉滤液，滤渣备用；
(2)步骤(1)所得滤渣用体积比为1-4:1的二氯甲烷-甲醇溶液在水浴加热下超声辅助浸提，过滤收集滤液，减压蒸馏浓缩得浸膏，冷冻干燥，粉碎，过筛，得到荭草花提取物；
(3)将荭草花提取物与药学上可用的辅料混匀后制成口服液、丸剂、片剂、胶囊剂或颗粒剂。
4.根据权利要求3所述治疗脑卒中的药物组合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的浸提条件为：料液比1：6-24，热水温度60-65℃，超声频率38-42Hz，反复提取1-3次。
5.根据权利要求3所述治疗脑卒中的药物组合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的浸提条件为：料液比1：8-16，水浴温度63-70℃，超声频率30-35Hz，反复提取2-4次。
6.权利要求1或2所述的荭草花提取物在制备治疗缺血性脑卒中的药物中的应用。
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