CN104382919A - 一种纳米钻石靶向药物的制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种转铁蛋白修饰的纳米钻石靶向药物的制备方法和应用。将转铁蛋白Tf溶于PBS缓冲溶液中,再加入DOX反应得到Tf-DOX复合物;将羧基化的纳米钻石和Tf-DOX复合物反应得到纳米钻石靶向药物ND-(Tf-DOX)。该靶向药物与HepG2作用,用低温、不同抑制剂和游离Tf处理细胞,表明其具有能量依赖;用人正常HEK293做对比,研究细胞对其吸收,表明其具有靶向选择性;用人HepG2和人HeLa做对比,MTT法检测其细胞毒性,表明其对癌细胞具有靶向抗肿瘤效应和选择性;以荷瘤小鼠为模型,研究其在体内的抑制肿瘤效应,表明其能抑制肿瘤并相对阿霉素具有较低毒副作用。其可在制备靶向抗肿瘤药物中应用。
Description
技术领域
本发明涉及靶向纳米药物,具体涉及一种转铁蛋白修饰的纳米钻石靶向药物的制备方法,以及该方法制备的药物在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
目前用于癌症治疗的手段主要有手术、放疗、化疗和生物治疗等,但各种治疗手段都给患者带来极大的痛苦,而且对中晚期癌症病人作用不明显,因此研究有效且低伤害的靶向治疗方法尤为迫切。近年来随着纳米科学与生命科学、医学等学科的有机结合,纳米生物医学已经成为引人瞩目的新兴交叉学科之一。
由于纳米颗粒的尺寸效应,多适用于纳米载体,基于转铁蛋白-转铁蛋白受体高亲和力作用,可将转铁蛋白与药物载体偶联,通过与肿瘤细胞表面转铁蛋白受体相互作用特性来实现抗癌药物的主动靶向输送。基于这个策略,量子点、金纳米颗粒和纳米钻石等纳米颗粒与转铁蛋白偶联,然后与转铁蛋白受体过量表达的肿瘤细胞系相互作用证实其具有靶向输送特性。可见靶向载体制备的重要性,但靶向载体材料是否能真正实现靶向运输药物是人们急切关注的焦点,据我们了解,目前这样的报道很少见。由于纳米钻石具有特殊的生物相容性好、无毒性、尺寸小与化学性质稳定和表面易修饰等优点,在生物医学领域的应用潜力引起了人们广泛关注。因此,我们展开了针对转铁蛋白偶联纳米钻石且携带化疗药物制成的纳米药物系统是否能实现靶向输送药物目的的研究。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有主动靶向特性的转铁蛋白修饰的纳米钻石靶向药物的制备方法,以及该方法制备的纳米钻石靶向药物在抗肿瘤药物中的应用。
本发明提供的一种转铁蛋白修饰的纳米钻石靶向药物的制备方法,包括如下步骤:
(1)按每1mg转铁蛋白溶于每1mL硼酸缓冲溶液(PBS)中,接着按转铁蛋白(Tf)与阿霉素(DOX)质量比100︰6-10加入DOX,摇匀,室温下避光,在摇匀仪上反应过夜得到Tf-DOX复合物;
(2)称取干燥的羧基化的纳米钻石,按每毫克羧基化的纳米钻石加入1-1.5ml的MES(0.1M,pH6.00)缓冲溶液中,超声分散形成悬浊液,再按每毫克羧基化的纳米钻石中加入0.2mg EDC与0.3mg NHS,室温搅拌反应6h,以15000rpm离心5min,除去上清液,继而用pH 7.4 PBS缓冲液洗涤两次,弃去上清液,得到活化羧基的纳米钻石沉淀物;把活化羧基的纳米钻石沉淀物重新分散到PBS缓冲液溶液(pH7.4)中,超声分散形成悬浊液,加入制备的Tf-DOX复合物,室温下避光在摇匀仪上反应12h;然后于15000rpm离心5min,用PBS缓冲液清洗沉淀直至上清液无色为止,制得转铁蛋白修饰的纳米钻石靶向药物ND-(Tf-DOX),冷藏;ND-(Tf-DOX)粒径大小约为235nm。
与现有技术相比本发明的有益效果:本发明选用的纳米钻石材料具有生物相容性好、无毒、化学性质稳定、表面易修饰等诸多优点。制备的ND-(Tf-DOX)纳米药物,经体外肿瘤细胞转运机制表明ND-(Tf-DOX)具有能量依赖,是由网格蛋白决定、转铁蛋白受体介导机制进入细胞;用人肝癌细胞(HepG2)和人正常胚胎肾细胞(HEK293)做对比,表明ND-(Tf-DOX)纳米药物进入细胞具有选择性;用人肝癌细胞(HepG2)和人宫颈癌细胞(HeLa)做对比,MTT法检测ND-(Tf-DOX)纳米药物对细胞活性的影响,表明该药物对癌细胞具有靶向抗肿瘤效应且具有选择性。以荷瘤小鼠为模型,将上述纳米药物通过尾部静脉注射至小鼠体内,检测其治疗肿瘤的效果(以阿霉素作为对照),定期测量实验小鼠的体重和肿瘤体积,证实了纳米材料ND-(Tf-DOX)在生物体内的高生物兼容性,通过瘤体变化率对比说明ND-(Tf-DOX)药物注射组的瘤体增长较DOX组缓慢;实验后期处死动物,测得的各器官指数证实了ND-(Tf-DOX)药物对小鼠肝脏和脾脏的毒副作用明显低于传统化疗药物DOX。上述实验结果揭示了ND-(Tf-DOX)纳米药物可在制备抗肿瘤药物中应用。
附图说明
图1A低温及不同抑制剂条件下细胞对ND-(Tf-DOX)纳米药物吸收的影响
图1B不同游离转铁蛋白浓度条件,细胞内吞ND-(Tf-DOX)纳米药物差异
图1C HepG2和HEK293细胞摄取ND-(Tf-DOX)纳米药物的差异
图2 ND-(Tf-DOX)纳米药物对HepG2、HeLa细胞活性的影响
图3A不同药物组对肿瘤抑制的代表示意图(治疗期为31天)
图3B不同药物组对肿瘤体积变化率抑制柱状图,(PBS组(n=5),DOX组(100mg/20g mice)(n=5)和ND-(Tf-DOX)组(100mg of DOX equivalent per 20g mice)(n=5),n=小鼠只数。通过静脉注射,每7天一次。
图3C不同药物组对荷瘤小鼠体重的影响(药物组和剂量同图3B)
图3D不同药物组对荷瘤小鼠各器官指数的影响(药物组和剂量同图3B)
具体实施方式
载体为纳米钻石(ND,元素六,直径大约140nm,Ireland)。
阿霉素(DOX)是盐酸多柔比星,分子式为C27H29NO11·HCl,分子量为579.99,深圳万乐药业有限公司,规格按C27H29NO11·HCl计算为10mg。
人转铁蛋白(Tf,分子量80000)为Sigma公司。
实施例1:
(1)转铁蛋白-阿霉素(Tf-DOX)复合物的制备
准确称取2mgTf,加入2mL PBS(pH7.4)缓冲溶液,摇匀,再向其中加入200μg DOX,室温下,在摇匀仪上反应过夜以制备Tf-DOX复合物室温下避光,在摇匀仪上反应过夜以制备Tf-DOX复合物。
(2)纳米钻石-(转铁蛋白-阿霉素)纳米药物的制备
称取干燥的2mg羧基化的纳米钻石,接着加入2.0ml的MES(0.1M,pH6.00)缓冲溶液,超声分散30min形成悬浊液,再加入0.4mg EDC与0.6mg NHS,室温搅拌反应6h,以15000rpm离心5min,除去上清液,继续用pH 7.4PBS缓冲液洗涤两次,弃去上清液,得到活化羧基的纳米钻石沉淀物;把活化羧基的纳米钻石沉淀物重新分散到PBS缓冲液溶液中,超声分散形成悬浊液,加入制备的Tf-DOX复合物,室温下避光在摇匀仪上反应12h。待反应结束后,于15000rpm离心5min,用PBS缓冲液清洗沉淀直至上清夜无色为止,制得转铁蛋白修饰的纳米钻石靶向药物ND-(Tf-DOX),冷藏。用紫外可见光分光光谱法测定并计算得出每毫克纳米钻石上偶联Tf的量为(751±42)微克;计算DOX的吸附量,经计算可知每毫克纳米钻石吸附阿霉素质量约(54±5.0)微克。
实施例2:
(1)转铁蛋白-阿霉素(Tf-DOX)复合物的制备
准确称取2mgTf,加入2mL PBS(pH7.4)缓冲溶液,摇匀,再向其中加入160μg DOX,室温下,在摇匀仪上反应过夜以制备Tf-DOX复合物室温下避光,在摇匀仪上反应过夜以制备Tf-DOX复合物。
(2)纳米钻石-(转铁蛋白-阿霉素)纳米药物的制备
称取干燥的2mg羧基化的纳米钻石,接着加入2.0ml的MES(0.1M,pH6.00)缓冲溶液,超声分散30min形成悬浊液,再加入0.4mg EDC与0.6mg NHS,室温搅拌反应6h,以15000rpm离心5min,除去上清液,继续用pH 7.4PBS缓冲液洗涤两次,弃去上清液,得到活化羧基的纳米钻石沉淀物;把活化羧基的纳米钻石沉淀物重新分散到PBS缓冲液溶液中,超声分散形成悬浊液,加入制备的Tf-DOX复合物,室温下避光在摇匀仪上反应12h。待反应结束后,于15000rpm离心5min,用PBS缓冲液清洗沉淀直至上清夜无色为止,制得转铁蛋白修饰的纳米钻石靶向药物ND-(Tf-DOX),冷藏。用紫外可见光分光光谱法测定并计算得出每毫克纳米钻石上偶联Tf的量为(730±23)微克;计算DOX的吸附量,经计算可知每毫克纳米钻石吸附阿霉素质量约(40±8)微克。
实施例3:
(1)转铁蛋白-阿霉素(Tf-DOX)复合物的制备
准确称取2mgTf,加入1mL PBS(pH7.4)缓冲溶液,摇匀,再向其中加入120μg DOX,室温下,在摇匀仪上反应过夜以制备Tf-DOX复合物室温下避光,在摇匀仪上反应过夜以制备Tf-DOX复合物。
(2)纳米钻石-(转铁蛋白-阿霉素)纳米药物的制备
称取干燥的2mg羧基化的纳米钻石,接着加入2.0ml的MES(0.1M,pH6.00)缓冲溶液,超声分散30min形成悬浊液,再加入0.4mg EDC与0.6mg NHS,室温搅拌反应6h,以15000rpm离心5min,除去上清液,继续用pH 7.4PBS缓冲液洗涤两次,弃去上清液,得到活化羧基的纳米钻石沉淀物;把活化羧基的纳米钻石沉淀物重新分散到PBS缓冲液溶液中,超声分散形成悬浊液,加入制备的Tf-DOX复合物,室温下避光在摇匀仪上反应12h。待反应结束后,于15000rpm离心5min,用PBS缓冲液清洗沉淀直至上清夜无色为止,制得转铁蛋白修饰的纳米钻石靶向药物ND-(Tf-DOX),冷藏。用紫外可见光分光光谱法测定并计算得出每毫克纳米钻石上偶联Tf的量为(713±62)微克;计算DOX的吸附量,经计算可知每毫克纳米钻石吸附阿霉素质量约(29±5)微克。
实施例4:
流式细胞仪检测体外HepG2细胞摄取纳米钻石靶向药物ND-(Tf-DOX)的机制
为了探究细胞内吞ND-(Tf-DOX)纳米颗粒的转运机制,选用低温和不同抑制剂研究了ND-(Tf-DOX)纳米颗粒与细胞的作用(本实验中用实施例1制备的ND-(Tf-DOX)纳米颗粒),结果如图1A。由图可见,与4℃相比,在37℃培养时,ND-(Tf-DOX)进入HepG2细胞内颗粒数明显增加,4℃时抑制率达90%,这种现象与在4℃下,受到细胞膜脂流动性的影响,外源物质进入细胞量减少一致。用影响内吞需要能量的抑制剂NaN3(消耗细胞内ATP)、网格蛋白破坏剂蔗糖(Sucrose)分别对HepG2细胞进行预处理。结果表明经过NaN3预处理的细胞荧光强度显著降低,抑制率达64%,由此得出HepG2细胞内吞ND-(Tf-DOX)需要能量,是一个能量决定的主动运输。Sucrose对HepG2细胞摄入ND-(Tf-DOX)的抑制率达70%,由此推断ND-(Tf-DOX)是网格蛋白决定的内吞途径进入细胞。综合以上,结果表明ND-(Tf-DOX)进入细胞具有温度、能量依赖性,以网格蛋白决定的内吞途径进入HepG2细胞。
转铁蛋白(Tf)与转铁蛋白受体(TfR)是一种高亲和力配体-受体,那么,HepG2细胞摄取ND-(Tf-DOX)是TfR受体介导机制吗?为了证实这一假设,使用游离Tf作为竞争剂以阻止ND-(Tf-DOX)与细胞表面上的TfR结合。结果如图1B所示,随着游离Tf浓度的增加,细胞内荧光强度逐渐减少,说明纳米颗粒ND-(Tf-DOX)进入细胞逐渐减少。当游离Tf浓度达到5μM时,抑制率达到62%。这是由于游离Tf占据了细胞表面的TfR,所以细胞摄取ND-(Tf-DOX)靶向药物的量降低,即Tf和ND-(Tf-DOX)占据细胞表面相同的位点(即转铁蛋白受体)。该结果表明ND-(Tf-DOX)是通过TfR介导进入细胞的。
为了进一步说明ND-(Tf-DOX)纳米药物与细胞表面受体表达量有关,选取TfR表达量较少的HEK293细胞与TfR表达量较多的HepG2作对比,分别与ND-(Tf-DOX)相互作用2h,结果如图1C所示。由图可以看出随着纳米颗粒ND-(Tf-DOX)浓度的逐渐增加,HEK293细胞和HepG2细胞的平均荧光强度也逐渐增强,但HepG细胞的平均荧光强度增加幅度明显比HEK293细胞的大,加入相同浓度的ND-(Tf-DOX)时,HEK293细胞的平均荧光强度比HepG2细胞的平均荧光强度明显弱,且表明HepG2细胞的摄取量大约是HEK293细胞的3倍。说明内吞ND-(Tf-DOX)与细胞表面受体表达量有关。
实施例5:
为了进一步证明ND-(Tf-DOX)的靶向性,选用HepG2细胞为模型,HeLa细胞为对照,用ND-(Tf-DOX)、ND-Tf与细胞作用30h,如图2所示。ND-Tf对两种细胞增殖都没有显著影响,而HeLa细胞和HepG2细胞经过ND-(Tf-DOX)靶向药物处理后,细胞存活率都有所下降,且HepG2细胞的存活率大于HeLa细胞的存活率。计算得到HeLa细胞的IC50值为6μg/mL,HepG2细胞的IC50值为8μg/mL,表明细胞表面受体数越多(HeLa>HepG2),药物杀死一半细胞时所需的药物浓度越小。由此得ND-(Tf-DOX)复合物进入细胞后DOX分子从ND解离,然后DOX迁移到细胞核,抑制DNA复制和细胞增殖,该功能与ND-DOX复合物的功能类似,ND-(Tf-DOX)纳米药物可以缓释药物。因此,ND-(Tf-DOX)靶向药物具有靶向肿瘤细胞和药物缓释双重特性。
实施例6:纳米钻石靶向药物ND-(Tf-DOX)体内抗肿瘤效应
所有的动物实验,按照中国辐射防护研究院药物安全评价中心(生产许可证号:SYXK(晋)2013-0002)的协议进行的。取8-9周龄雄性裸鼠,每只小鼠体重约20克,由军事医学科学院动物实验室提供(北京)。
(1)裸鼠移植性肝癌HepG2细胞的接种
(a)接种量:细胞悬液调整为1.0×106/mL人肝癌细胞(HepG2细胞),接种量为0.1mL/鼠,接种于右腋部皮下(每只动物的接种量为1.0×105)
(b)分组:模型组、DOX组、ND-(Tf-DOX)组,每组5只小鼠。
(c)给药方法及剂量:接种后10天通过尾部静脉注射给药,模型组不给药(注射1mLPBS),DOX组给予体重每20克小鼠注射100μg DOX(100μg/20g),取实施例1制得的ND-(Tf-DOX)给予体重每20克小鼠注射1.85mgND含100μg DOX。此后,每7天尾静脉注射1次,实验结束时处死动物。
(d)观察方法:注射药物后,对裸鼠进食、行动及感染等进行观察。
每次注射前对各组进行肿瘤长和宽的测量,根据肿瘤体积公式获得各组肿瘤体积变化率,如图3B,由图可见,随着时间的延长,ND-(Tf-DOX)药物组与阿霉素组对肿瘤均具有抑制效应,使肿瘤体积减小为对照组的一半,且纳米药物组相对阿霉素组肿瘤体积略小一些;处死动物后各组进行动物解剖,取肿瘤组织,各组典型的肿瘤代表如图3A所示。每次注射前进行小鼠体重称重,各组体重随时间的延长如图3C所示,由图可见,随时间的延长,阿霉素组体重有所减少,而纳米药物组小鼠体重相对对照组有所增长,表明纳米药物毒副作用比阿霉素明显降低。
处死动物后各组进行动物解剖,取肝、肾、脾、心脏和肺,对脏器分别称重,根据器官指数公式(器官指数=器官湿重/小鼠体重)获得各组器官指数的差异(图3D),由图可见纳米药物组相对阿霉素对肝脏和脾脏的毒副作用减小。
通过与阿霉素药物比较,充分表明我们制备得ND-(Tf-DOX)药物具有细胞选择性特性,表达转铁蛋白受体多的癌细胞对纳米药的吸收大于表达转铁蛋白受体少的正常细胞;该纳米药物具有主动靶向作用,能够有效抑制肿瘤,对肝脏和脾的毒副作用减小,因此ND-(Tf-DOX)纳米药物既能降低化疗药物对正常细胞的毒副作用,又能提高对肿瘤细胞的杀伤力。ND-(Tf-DOX)药物可在制备抗肿瘤药物中应用。
Claims (3)
1.一种转铁蛋白修饰的纳米钻石靶向药物的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
(1)按每1mg转铁蛋白Tf溶于1mL PBS缓冲溶液中,接着按Tf与DOX质量比100︰6-10加入DOX,摇匀,室温下避光,在摇匀仪上反应过夜得到Tf-DOX复合物;
(2)称取干燥的羧基化的纳米钻石,按每毫克羧基化的纳米钻石加入1-1.5ml浓度为0.1M pH6.00的MES缓冲溶液中,超声分散形成悬浊液,再按每毫克羧基化的纳米钻石中加入0.2mg EDC与0.3mg NHS,室温搅拌反应6h,以15000rpm离心5min,除去上清液,继而用pH 7.4 PBS缓冲液洗涤两次,弃去上清液,得到活化羧基的纳米钻石沉淀物;把活化羧基的纳米钻石沉淀物重新分散到pH7.4的PBS缓冲液溶液中,超声分散形成悬浊液,加入制备的Tf-DOX复合物,室温下避光在摇匀仪上反应12h;然后于15000rpm离心5min,用PBS缓冲液清洗沉淀直至上清液无色为止,制得转铁蛋白修饰的纳米钻石靶向药物ND-(Tf-DOX),冷藏。
2.如权利要求1所述的一种转铁蛋白修饰的纳米钻石靶向药物的制备方法,其特征在于,步骤(1)中转铁蛋白(Tf)与阿霉素(DOX)质量比为100︰10。
3.如权利要求1或2所述方法制备的转铁蛋白修饰的纳米钻石靶向药物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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Chen et al. | Tumor‐targeted drug and CpG delivery system for phototherapy and docetaxel‐enhanced immunotherapy with polarization toward M1‐type macrophages on triple negative breast cancers | |
Ni et al. | Nanoscale metal–organic framework co-delivers TLR-7 agonists and anti-CD47 antibodies to modulate macrophages and orchestrate cancer immunotherapy | |
Emami et al. | Doxorubicin and anti-PD-L1 antibody conjugated gold nanoparticles for colorectal cancer photochemotherapy | |
Wu et al. | Nano-herb medicine and PDT induced synergistic immunotherapy for colon cancer treatment | |
Zhao et al. | C–C chemokine ligand 2 (CCl2) recruits macrophage-membrane-camouflaged hollow bismuth selenide nanoparticles to facilitate photothermal sensitivity and inhibit lung metastasis of breast cancer | |
Wang et al. | Janus gold triangle-mesoporous silica nanoplatforms for hypoxia-activated radio-chemo-photothermal therapy of liver cancer | |
Dhar et al. | Targeted delivery of a cisplatin prodrug for safer and more effective prostate cancer therapy in vivo | |
Casals et al. | Cancer resistance to treatment and antiresistance tools offered by multimodal multifunctional nanoparticles | |
Kuthala et al. | Engineering novel targeted boron‐10‐enriched theranostic nanomedicine to combat against murine brain tumors via MR imaging‐guided boron neutron capture therapy | |
Lee et al. | Multifunctional nanoparticles for targeted chemophotothermal treatment of cancer cells | |
CN104382919A (zh) | 一种纳米钻石靶向药物的制备方法和应用 | |
CN103099784B (zh) | 一种纳米药物颗粒、其制备方法及应用 | |
Li et al. | Advanced nanomaterials targeting hypoxia to enhance radiotherapy | |
CN105903020B (zh) | 预防和/或治疗骨髓抑制的富勒烯微纳材料及其应用 | |
Wen et al. | β-Cyclodextrin-cholic acid-hyaluronic acid polymer coated Fe3O4-graphene oxide nanohybrids as local chemo-photothermal synergistic agents for enhanced liver tumor therapy | |
Zarrintaj et al. | Theranostic platforms proposed for cancerous stem cells: a review | |
Zhou et al. | Hypoxia-activated nanomedicines for effective cancer therapy | |
CN103768080B (zh) | 一种抗耐药肿瘤的靶向制剂、制备方法及应用 | |
CN104888235A (zh) | 具有共递送多个药物的pH敏感纳米粒前药及其制备方法与应用 | |
CN105012271A (zh) | 一种共担载阿霉素和trail的白蛋白纳米粒靶向制剂及制备方法 | |
Greene et al. | Nanomedicine in pancreatic cancer: current status and future opportunities for overcoming therapy resistance | |
Cheng et al. | One-for-all nanoplatform for synergistic mild cascade-potentiated ultrasound therapy induced with targeting imaging-guided photothermal therapy | |
Zhao et al. | Adaptive immune cells are necessary for the enhanced therapeutic effect of sorafenib-loaded nanoparticles | |
Xie et al. | Nucleus-targeting manganese dioxide nanoparticles coated with the human umbilical cord mesenchymal stem cell membrane for cancer cell therapy | |
Harvey et al. | Recent advances in nanoscale metal–organic frameworks towards cancer cell cytotoxicity: an overview |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
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C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20150304 |
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WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |