CN104370903A - 3-乙酰基-4-氮杂吲哚的实用合成方法 - Google Patents

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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

本发明公开3-乙酰基-4-氮杂吲哚的实用合成方法，以2-甲基-3-硝基吡啶为起始原料同DMF-DMA发生缩合反应，然后以Pd/C为催化剂氢化关环得4-氮杂吲哚，最后发生Friedel-Crafts反应制得3-乙酰基-4-氮杂吲哚。本方法反应条件温和、原料简单易得，成本低，收率高，操作简便，适合于工业生产。

Description

3-乙酰基-4-氮杂吲哚的实用合成方法
技术领域
本发明涉及一种3-乙酰基-4-氮杂吲哚的实用合成方法，属于医药、化工技术领域。 
背景技术
3-乙酰基-4-氮杂吲哚是一个非常重要的中间体，广泛应用于生物医药领域(JMC2012，55：9531-9540；BMCL2013，23：213-217；US2004/63744；US2010/22581；WO2011/73092)，可以用来合成补体因子D抑制剂来治疗年龄相关性黄斑变性(WO2012093101)；也可以用来合成FAAH酶抑制剂用于疼痛、炎症、神经变性疾病等的治疗(WO2012/88469)。 
3-乙酰基-4-氮杂吲哚的合成，文献(JOC2002，67：6226-6227)报道的方法是：以4-氮杂吲哚为原料，二氯甲烷为溶剂，无水三氯化铝为催化剂，室温下同乙酰氯反应数小时，硅胶柱层析分离。 
我们对该方法进行了多次尝试，发现反应产率极低，几乎得不到产品，同时分离产品时需要硅胶柱层析，不适合放大和工业生产。 
发明内容
本发明目的是寻找一种3-乙酰基-4-氮杂吲哚的实用合成方法， 对文献(JOC2002，67：6226-6227)的反应条件进行了优化和改进，新方法产率高，反应条件温和，重复性好，适合于工业生产。 
反应路线如下： 
含以下步骤：(1)以2-甲基-3-硝基吡啶为起始原料，同DMF-DMA发生缩合反应，再以Pd/C为催化剂氢化关环得中间体4-氮杂吲哚；(2)4-氮杂吲哚以无水三氯化铝为催化剂，同乙酰氯发生Friedel-Crafts反应得目标化合物3-乙酰基-4-氮杂吲哚。 
所述3-乙酰基-4-氮杂吲哚的合成方法第一步，其特征在于：缩合反应以DMF为反应溶剂，反应温度在60-120℃；以Pd/C为催化剂氢化关环时反应溶剂包含但不限于乙醇、甲醇、四氢呋呐、二氧六环以及上述溶剂以任何比例的组合。 
所述3-乙酰基-4-氮杂吲哚的合成方法第二步是付克反应，其特征在于：以乙酰氯或乙酸酐为酰化试剂，无水三氯化铝或无水三氯化铁等路易斯酸为催化剂，反应溶剂包含但不限于二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、四氢呋呐、二氧六环和甲苯等，反应温度以50-60℃为佳。 
本发明与现有技术相比具有如下的有益效果： 
1、本发明通过提高反应温度和改变反应溶剂，大幅度提高酰化产率至70％左右，而按文献的方法合成产品产率极低， 几乎得不到产品，大大降低了生产成本。 
2、由于二氯甲烷沸点低，容易挥发爆炸，酰化反应以二氯乙烷代替二氯甲烷作溶剂，解决了放大生产的安全问题。 
3、整个反应路线条件温和，无需硅胶层析分离，缩短了生产过程，适合于工业化生产。 
具体实施方式
实施例1：合成4-氮杂吲哚(化合物2) 
2-甲基-3-硝基吡啶(23.4g，0.17摩尔)、DMF-DMA(60g，0.51摩尔)和DMF(100毫升)加热至90℃，搅拌8小时。冷至室温，将反应液倒入300毫升冷水中，抽滤得红色固体，将固体溶于乙醇(500毫升)中，加入10％Pd/C(5克)，氢气氛下，室温搅拌10小时，抽滤(铺一层硅藻土，)，用乙醇洗涤，浓缩得棕色固体4-氮杂吲哚18.1g，产率：90.5％。 
EI-MS MS(m/z)：119.1(M+) 
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.29～8.27(m，1H)，7.76(d，1H)，7.61(d，1H)，7.08～7.04(m，1H)，6.54～6.52(m，1H). 
实施例2：合成3-乙酰基-4-氮杂吲哚(化合物3) 
4-氮杂吲哚(21g，0.18摩尔)加至无水三氯化铝(106.8g，0.80摩尔)悬浮于二氯乙烷(800毫升)中，加热至50℃搅拌1小时，冷至室温，滴加乙酰氯(18.8g，0.24摩尔)，加完后加热至50℃搅拌2小时，冷却，慢慢滴加甲醇(300毫升)淬灭反应，浓缩至干，加入水(100毫升)，滴加碳酸钠溶液至大量固体析出，抽滤，用乙酸乙酯(400毫升)洗涤固体，弃去固体，乙酸乙酯层用饱和食盐水(50毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得粗品，加入正己烷(60毫升)，搅拌，抽滤、干燥得类白色固体3-乙酰基-4-氮杂吲哚20.2g，产率：70.1％。 
EI-MS MS(m/z)：161.2(M+) 
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.50～8.48(m，1H)，8.29(s，1H)，7.88～7.85(m，1H)，7.23～7.19(m，1H)，2.71(s,3H). 
附图说明：图1是3-乙酰基-4-氮杂吲哚的核磁谱图。 

Claims (3)

1.本发明公开一种3-乙酰基-4-氮杂吲哚的实用合成方法，含以下步骤：(1)以2-甲基-3-硝基吡啶为起始原料，同DMF-DMA发生缩合反应，再以Pd/C为催化剂氢化关环得中间体4-氮杂吲哚；(2)4-氮杂吲哚以无水三氯化铝为催化剂，同乙酰氯发生Friedel-Crafts反应得目标化合物3-乙酰基-4-氮杂吲哚。
2.根据权利要求1所述3-乙酰基-4-氮杂吲哚的合成方法第一步，其特征在于：缩合反应以DMF为反应溶剂，反应温度在60-120℃；以Pd/C为催化剂氢化关环时反应溶剂包含但不限于乙醇、甲醇、四氢呋呐、二氧六环以及上述溶剂以任何比例的组合。
3.根据权利要求1所述3-乙酰基-4-氮杂吲哚的合成方法第二步，其特征在于：以乙酰氯或乙酸酐为酰化试剂，无水三氯化铝或无水三氯化铁等路易斯酸为催化剂，反应溶剂包含但不限于二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、四氢呋呐、二氧六环和甲苯等，反应温度以50-60℃为佳。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2343291A1 (en) * 2009-12-18 2011-07-13 Johannes Gutenberg-Universität Mainz 3-(Indolyl)- or 3-(Azaindolyl)-4-arylmaleimide compounds and their use in tumor treatment

Patent Citations (1)

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