CN104367546B - 一种靶向温控的载水飞蓟宾热敏脂质体‑微泡复合体递药系统的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种靶向温控的载水飞蓟宾热敏脂质体‑微泡复合体递药系统的制备方法，采用单棕榈酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺‑聚乙二醇‑氨基和水飞蓟宾为原料，以薄膜旋蒸法制得载水飞蓟宾热敏脂质体；再将载水飞蓟宾热敏脂质体与超声造影剂声诺维微泡相偶联，制得载水飞蓟宾热敏脂质体‑微泡复合体递药系统。本发明将热敏脂质体与微泡相结合，建立出新的递药系统，能够利用微泡的靶向爆破和热敏脂质体的局部温控效应，实现药物在亚高温场局部组织高效释放，从而提高药物的生物利用度，并且降低热消融治疗中的肿瘤残留。
Description
技术领域
本发明属于靶向温控递药系统领域，具体涉及一种靶向温控的载水飞蓟宾热敏脂质体-微泡复合体递药系统的制备方法。
背景技术
水飞蓟宾是近年来临床广泛应用的具有抗炎抗氧化的保肝药物，也被认为能够显著的改变肿瘤炎性微环境，从而抑制肿瘤生长。但目前水飞蓟宾水溶性和脂溶性小，口服吸收差，生物利用度低，对组织渗透性较差，其吸收与利用率仍是需要解决的问题。超声引导下的热消融治疗肿瘤技术，如射频、微波及高强度聚焦超声等，通过使得靶区温度迅速上升到60℃以上，造成局部组织蛋白凝固而达到导致肿瘤坏死的目的。但是因为组织内血供及肿瘤位置的影响，局部温度有可能降低形成亚高温场(40-60℃)，从而导致肿瘤残留。如能制备新的药物载体，利用这一亚高温场而实现局部靶向抗肿瘤药物释放，将会对降低肿瘤残留，提高消融疗效有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种靶向温控的载水飞蓟宾热敏脂质体-微泡复合体递药系统的制备方法，制得的载水飞蓟宾热敏脂质体-微泡复合体递药系统能够利用微泡的靶向爆破和热敏脂质体的局部温控效应，实现药物在亚高温场局部组织高效释放，提高药物的生物利用度，并且降低热消融治疗中的肿瘤残留。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案为：
一种靶向温控的载水飞蓟宾热敏脂质体-微泡复合体递药系统的制备方法，包括以下步骤：
1)载水飞蓟宾热敏脂质体的制备
按质量份数计，将20～50份单棕榈酰磷脂酰胆碱、2～8份二棕榈酰磷脂酰胆碱、3～8份二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-氨基(DSPE-PEG2000-Amine，上海西宝生物科技有限公司)及2～10份水飞蓟宾溶于无水乙醇中，得到原料溶液，用旋转蒸发仪将原料溶液制备成薄膜，然后用pH值为4.7的磷酸缓冲液溶解薄膜，再依次经超声分散、微孔滤膜过滤、磷酸缓冲液透析后得到含有载水飞蓟宾热敏脂质体的溶液；
2)载水飞蓟宾热敏脂质体-微泡复合体递药系统的制备
按(10～25):(2～10)的体积比将戊二醛水溶液和含有载水飞蓟宾热敏脂质体的溶液混合，室温下反应5～10min，反应完后用pH值为4.7的磷酸缓冲液进行透析，再用纤维素滤膜过滤，得到戊二醛一脂质体液；
向每1～5mL声诺维(SonoVue，Italy，Bracco)微泡混悬液(按照产品说明书操作，将5mL 0.9％生理盐水推入声诺维超声造影剂冻干粉瓶中配置而得)中加入3～7mg二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-氨基，混合均匀后得到氨基化微泡混悬液；
按1:(1～3)的体积比向氨基化微泡混悬液中加入戊二醛一脂质体液，在15～30℃下混合反应2～5min，得到载水飞蓟宾热敏脂质体-微泡复合体递药系统。
所述的步骤1)中将每2～10mg的水飞蓟宾溶于5～20mL无水乙醇中。
所述的步骤1)中设置旋转蒸发仪的温度为20～30℃；
所述的步骤1)中将每5～20mL原料溶液制成的薄膜用20～40mL磷酸缓冲液进行溶解。
所述的步骤1)中的超声分散是在冰浴中进行的，超声功率为80～120W，超声时间为5～15min。
所述的步骤1)中的微孔滤膜过滤是用孔径为0.2～0.8μm的微孔滤膜进行多次过滤。
所述的步骤1)和步骤2)中的磷酸缓冲液透析是以pH值为4.7的磷酸缓冲液为透析液，每4～10h换液一次，透析48～72h。
所述的步骤2)中戊二醛水溶液的体积浓度为1～5％；含有载水飞蓟宾热敏脂质体的溶液中载水飞蓟宾热敏脂质体的浓度为1～5mg/mL。
所述的步骤2)中的纤维素滤膜的孔径为200～1000nm。
所述的步骤2)中每毫升声诺维微泡混悬液中含40～50μg六氟化硫微泡。
相对于现有技术，本发明的有益效果为：
本发明提供的靶向温控的载水飞蓟宾热敏脂质体-微泡复合体递药系统的制备方法，是针对水飞蓟宾药物在人体中生物利用度低以及热消融治疗中因为亚高温场存在而导致的肿瘤残留问题而提出的，其目的在于制备出一种靶向温控的载水飞蓟宾热敏脂质体-微泡复合体递药系统。本发明在制备过程中采用单棕榈酰磷脂酰胆碱(MPPC)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-氨基(DSPE-PEG2000-Amine)和水飞蓟宾为原料，将原料制成薄膜后再溶解得到含有载水飞蓟宾热敏脂质体的溶液；然后利用含有载水飞蓟宾热敏脂质体的溶液得到戊二醛一脂质体液，并将声诺维微泡混悬液氨基化得到氨基化微泡混悬液，最后向氨基化微泡混悬液中加入戊二醛一脂质体液，使载水飞蓟宾热敏脂质体与超声造影剂声诺维微泡混悬液相偶联，制得载水飞蓟宾热敏脂质体-微泡复合体递药系统。热敏脂质体能够在一定的温度下释放药物，具有较好的温控特性。并且超声造影剂微泡能够在一定场强的超声波下爆破产生空化效应，打开局部血管内皮屏障。本发明将热敏脂质体与微泡相结合，建立出新的递药系统，能够利用微泡的靶向爆破和热敏脂质体的局部温控效应，实现药物在亚高温场局部组织高效释放，从而提高药物的生物利用度，并且降低热消融治疗中的肿瘤残留。
附图说明
图1是激光共聚焦显微镜下载水飞蓟宾热敏脂质体-微泡复合体的显微镜图。
具体实施方式
下面结合附图和本发明较佳的实施例对本发明做进一步详细说明。
实施例1
1)载水飞蓟宾热敏脂质体的制备
将30mg单棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、3mg二棕榈酰磷脂酰胆碱(MPPC)、5mg二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-氨基(DSPE-PEG2000-Amine)及2mg水飞蓟宾溶于5mL无水乙醇中，得到原料溶液，用旋转蒸发仪在25℃下将原料溶液制备成薄膜，然后用30mL pH值为4.7的磷酸缓冲液(将31.2g磷酸二氢钠溶于1000mL水中配成的)溶解薄膜，再依次经超声分散、微孔滤膜过滤、磷酸缓冲液透析后得到含有载水飞蓟宾热敏脂质体的溶液；其中超声分散是在冰浴中进行的，超声功率为100W，超声时间为10min；微孔滤膜过滤是用孔径为0.8μm和0.4μm的微孔滤膜分别过滤3次；磷酸缓冲液透析是以pH值为4.7的磷酸缓冲液为透析液，每8h换液一次，透析48h，去除游离药物；
2)载水飞蓟宾热敏脂质体-微泡复合体递药系统的制备
将20mL戊二醛水溶液和5mL含有载水飞蓟宾热敏脂质体的溶液混合，室温下反应5min，反应完后用pH值为4.7的磷酸缓冲液进行透析，再用孔径为800nm的纤维素滤膜过滤，得到戊二醛一脂质体液；其中戊二醛水溶液的体积浓度为1.25％；含有载水飞蓟宾热敏脂质体的溶液中载水飞蓟宾热敏脂质体的浓度为2mg/mL；磷酸缓冲液透析是以pH值为4.7的磷酸缓冲液为透析液，每8h换液一次，透析48h，去除游离药物；
按照超声造影剂声诺维(SonoVue)的产品说明书操作，将5mL 0.9％的生理盐水推入声诺维超声造影剂冻干粉瓶中，配得声诺维微泡混悬液，其中每毫升声诺维微泡混悬液中含45μg六氟化硫微泡，然后向每2mL声诺维微泡混悬液中加入4mg二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-氨基，混合均匀后得到氨基化微泡混悬液；
按1:2的体积比向氨基化微泡混悬液中加入戊二醛一脂质体液，在20℃下混合反应5min，洗涤后得到载水飞蓟宾热敏脂质体-微泡复合体递药系统。
实施例2
1)载水飞蓟宾热敏脂质体的制备
将20mg单棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、2mg二棕榈酰磷脂酰胆碱(MPPC)、3mg二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-氨基(DSPE-PEG2000-Amine)及3mg水飞蓟宾溶于6mL无水乙醇中，得到原料溶液，用旋转蒸发仪在20℃下将原料溶液制备成薄膜，然后用20mL pH值为4.7的磷酸缓冲液(将31.2g磷酸二氢钠溶于1000mL水中配成的)溶解薄膜，再依次经超声分散、微孔滤膜过滤、磷酸缓冲液透析后得到含有载水飞蓟宾热敏脂质体的溶液；其中超声分散是在冰浴中进行的，超声功率为80W，超声时间为5min；微孔滤膜过滤是用孔径为0.6μm和0.2μm的微孔滤膜分别过滤3次；磷酸缓冲液透析是以pH值为4.7的磷酸缓冲液为透析液，每4h换液一次，透析72h，去除游离药物；
2)载水飞蓟宾热敏脂质体-微泡复合体递药系统的制备
将10mL戊二醛水溶液和2mL含有载水飞蓟宾热敏脂质体的溶液混合，室温下反应7min，反应完后用pH值为4.7的磷酸缓冲液进行透析，再用孔径为200nm的纤维素滤膜过滤，得到戊二醛一脂质体液；其中戊二醛水溶液的体积浓度为1％；含有载水飞蓟宾热敏脂质体的溶液中载水飞蓟宾热敏脂质体的浓度为1mg/mL；磷酸缓冲液透析是以pH值为4.7的磷酸缓冲液为透析液，每4h换液一次，透析72h，去除游离药物；
按照超声造影剂声诺维(SonoVue)的产品说明书操作，将0.9％的生理盐水推入声诺维超声造影剂冻干粉瓶中，配得声诺维微泡混悬液，其中每毫升声诺维微泡混悬液中含40μg六氟化硫微泡，然后向每1mL声诺维微泡混悬液中加入3mg二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-氨基，混合均匀后得到氨基化微泡混悬液；
按1:1的体积比向氨基化微泡混悬液中加入戊二醛一脂质体液，在15℃下混合反应2min，洗涤后得到载水飞蓟宾热敏脂质体-微泡复合体递药系统。
实施例3
1)载水飞蓟宾热敏脂质体的制备
将50mg单棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、8mg二棕榈酰磷脂酰胆碱(MPPC)、8mg二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-氨基(DSPE-PEG2000-Amine)及10mg水飞蓟宾溶于20mL无水乙醇中，得到原料溶液，用旋转蒸发仪在30℃下将原料溶液制备成薄膜，然后用40mL pH值为4.7的磷酸缓冲液(将31.2g磷酸二氢钠溶于1000mL水中配成的)溶解薄膜，再依次经超声分散、微孔滤膜过滤、磷酸缓冲液透析后得到含有载水飞蓟宾热敏脂质体的溶液；其中超声分散是在冰浴中进行的，超声功率为120W，超声时间为15min；微孔滤膜过滤是用孔径为0.7μm和0.3μm的微孔滤膜分别过滤3次；磷酸缓冲液透析是以pH值为4.7的磷酸缓冲液为透析液，每10h换液一次，透析60h，去除游离药物；
2)载水飞蓟宾热敏脂质体-微泡复合体递药系统的制备
将25mL戊二醛水溶液和10mL含有载水飞蓟宾热敏脂质体的溶液混合，室温下反应10min，反应完后用pH值为4.7的磷酸缓冲液进行透析，再用孔径为1000nm的纤维素滤膜过滤，得到戊二醛一脂质体液；其中戊二醛水溶液的体积浓度为5％；含有载水飞蓟宾热敏脂质体的溶液中载水飞蓟宾热敏脂质体的浓度为5mg/mL；磷酸缓冲液透析是以pH值为4.7的磷酸缓冲液为透析液，每10h换液一次，透析60h，去除游离药物；
按照超声造影剂声诺维(SonoVue)的产品说明书操作，将0.9％的生理盐水推入声诺维超声造影剂冻干粉瓶中，配得声诺维微泡混悬液，其中每毫升声诺维微泡混悬液中含50μg六氟化硫微泡，然后向每5mL声诺维微泡混悬液中加入7mg二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-氨基，混合均匀后得到氨基化微泡混悬液；
按1:3的体积比向氨基化微泡混悬液中加入戊二醛一脂质体液，在30℃下混合反应4min，洗涤后得到载水飞蓟宾热敏脂质体-微泡复合体递药系统。
实施例4
1)载水飞蓟宾热敏脂质体的制备
将40mg单棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、5mg二棕榈酰磷脂酰胆碱(MPPC)、6mg二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-氨基(DSPE-PEG2000-Amine)及5mg水飞蓟宾溶于10mL无水乙醇中，得到原料溶液，用旋转蒸发仪在22℃下将原料溶液制备成薄膜，然后用25mL pH值为4.7的磷酸缓冲液(将31.2g磷酸二氢钠溶于1000mL水中配成的)溶解薄膜，再依次经超声分散、微孔滤膜过滤、磷酸缓冲液透析后得到含有载水飞蓟宾热敏脂质体的溶液；其中超声分散是在冰浴中进行的，超声功率为90W，超声时间为8min；微孔滤膜过滤是用孔径为0.8μm和0.4μm的微孔滤膜分别过滤3次；磷酸缓冲液透析是以pH值为4.7的磷酸缓冲液为透析液，每6h换液一次，透析54h，去除游离药物；
2)载水飞蓟宾热敏脂质体-微泡复合体递药系统的制备
将15mL戊二醛水溶液和6mL含有载水飞蓟宾热敏脂质体的溶液混合，室温下反应6min，反应完后用pH值为4.7的磷酸缓冲液进行透析，再用孔径为400nm的纤维素滤膜过滤，得到戊二醛一脂质体液；其中戊二醛水溶液的体积浓度为3％；含有载水飞蓟宾热敏脂质体的溶液中载水飞蓟宾热敏脂质体的浓度为3mg/mL；磷酸缓冲液透析是以pH值为4.7的磷酸缓冲液为透析液，每6h换液一次，透析54h，去除游离药物；
按照超声造影剂声诺维(SonoVue)的产品说明书操作，将5mL 0.9％的生理盐水推入声诺维超声造影剂冻干粉瓶中，配得声诺维微泡混悬液，其中每毫升声诺维微泡混悬液中含45μg六氟化硫微泡，然后向每3mL声诺维微泡混悬液中加入5mg二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-氨基，混合均匀后得到氨基化微泡混悬液；
按1:1.5的体积比向氨基化微泡混悬液中加入戊二醛一脂质体液，在25℃下混合反应3min，洗涤后得到载水飞蓟宾热敏脂质体-微泡复合体递药系统。
实施例5
1)载水飞蓟宾热敏脂质体的制备
将35mg单棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、6mg二棕榈酰磷脂酰胆碱(MPPC)、4mg二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-氨基(DSPE-PEG2000-Amine)及8mg水飞蓟宾溶于15mL无水乙醇中，得到原料溶液，用旋转蒸发仪在28℃下将原料溶液制备成薄膜，然后用35mL pH值为4.7的磷酸缓冲液(将31.2g磷酸二氢钠溶于1000mL水中配成的)溶解薄膜，再依次经超声分散、微孔滤膜过滤、磷酸缓冲液透析后得到含有载水飞蓟宾热敏脂质体的溶液；其中超声分散是在冰浴中进行的，超声功率为110W，超声时间为12min；微孔滤膜过滤是用孔径为0.5μm和0.2μm的微孔滤膜分别过滤3次；磷酸缓冲液透析是以pH值为4.7的磷酸缓冲液为透析液，每8h换液一次，透析64h，去除游离药物；
2)载水飞蓟宾热敏脂质体-微泡复合体递药系统的制备
将18mL戊二醛水溶液和8mL含有载水飞蓟宾热敏脂质体的溶液混合，室温下反应8min，反应完后用pH值为4.7的磷酸缓冲液进行透析，再用孔径为600nm的纤维素滤膜过滤，得到戊二醛一脂质体液；其中戊二醛水溶液的体积浓度为4％；含有载水飞蓟宾热敏脂质体的溶液中载水飞蓟宾热敏脂质体的浓度为4mg/mL；磷酸缓冲液透析是以pH值为4.7的磷酸缓冲液为透析液，每8h换液一次，透析64h，去除游离药物；
按照超声造影剂声诺维(SonoVue)的产品说明书操作，将5mL 0.9％的生理盐水推入声诺维超声造影剂冻干粉瓶中，配得声诺维微泡混悬液，其中每毫升声诺维微泡混悬液中含45μg六氟化硫微泡，然后向每4mL声诺维微泡混悬液中加入6mg二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-氨基，混合均匀后得到氨基化微泡混悬液；
按1:2.5的体积比向氨基化微泡混悬液中加入戊二醛一脂质体液，在22℃下混合反应3.5min，洗涤后得到载水飞蓟宾热敏脂质体-微泡复合体递药系统。
本发明采用多种表征方法考察所制备的靶向温控的载水飞蓟宾热敏脂质体-微泡复合体递药系统的性能，发现其展示了良好的特征，具体如下：
1、图1是激光共聚焦显微镜下载水飞蓟宾热敏脂质体-微泡复合体的显微镜图，其中黄绿色荧光为超声造影剂声诺维微泡，红色荧光为载水飞蓟宾热敏脂质体。从图中可看出黄绿色的声诺维微泡周围可见数个红色的载水飞蓟宾热敏脂质体呈花环样聚集。
2、粒径与zeta电位
载水飞蓟宾热敏脂质体的平均粒径为244.3±99.1nm，多分散性指数为0.287。Zeta电位为24mV±9mV。声诺维微泡混悬液中微泡的平均粒径为2236±45.3nm，载水飞蓟宾热敏脂质体-微泡复合体的平均粒径2724±559.9nm。
3、根据紫外分光光度仪检测结果，载水飞蓟宾热敏脂质体‐微泡复合体递药系统的最大吸收波长为286.5nm。分别精密量取水飞蓟宾对照品无水乙醇溶液0.5mL、1.0mL、2.0mL、3.0mL、4.0mL、5.0mL、6.0mL、7.0mL、8.0mL、9.0mL(浓度为10mg/L)于10mL量瓶中，用无水乙醇稀释至刻度，在最大吸收波长处测吸光度值，以浓度(mg/L)为横坐标，吸光度值为纵坐标，得线性回归方程：
y＝37.68x+0.010，r＝0.995。
4、包封率测定：精密吸取制备好的含有载水飞蓟宾热敏脂质体的溶液1mL，用无水乙醇定容至10mL，测定吸光度值，然后由回归方程得到溶液中全部所含药量A1，采用透析法，将1mL制备好的含有载水飞蓟宾热敏脂质体的溶液置入透析袋中，以pH值为4.7的磷酸缓冲液进行透析48h，然后取透析袋中的含有载水飞蓟宾热敏脂质体的溶液1mL，用无水乙醇稀释至10mL，测定得到包含在载水飞蓟宾热敏脂质体中的含药量A2。参照2005年药典制剂通则中脂质体包封率的计算公式计算包封率：包封率＝系统中包封的药量(A2)/系统中包封与未包封的总药量(A1)×100％。取5批样品，测其包封率分别为75％、78％、80％、71％、84％、平均为77.6±4.9％。
5、载水飞蓟宾热敏脂质体-微泡复合体递药系统的温控释药性
取载水飞蓟宾热敏脂质体-微泡复合体递药系统5份，每份2mL，紫外分光光度仪测定总的药物浓度(C总)。经超声辐照微泡爆破后，分别置入37℃、39℃、41℃、43℃、45℃共5组不同温度水浴中，每组于10min后取出，平衡透析法去除游离药物，再用紫外分光光度仪测定去除释放游离药物后的包封药物浓度(C包)，计算释放率＝C总-C包/C总。释放率分别5％、14％、85％、86％、94％。
6、载水飞蓟宾热敏脂质体-微泡复合体的偶联效率
在激光共聚焦显微镜视野下，FITC标记的微泡呈明亮的黄绿色，罗丹明6G标记的载水飞蓟宾热敏脂质体呈明亮的红色，黄绿色的微泡周围可见数个红色的载水飞蓟宾热敏脂质体呈花环样聚集，未与载水飞蓟宾热敏脂质体相偶联的微泡周围未见有载水飞蓟宾热敏脂质体聚集。5批样品中偶联率分别91.5％、94.8％、85.2％、90.2％及97％。
Claims (10)
1.一种靶向温控的载水飞蓟宾热敏脂质体-微泡复合体递药系统的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)载水飞蓟宾热敏脂质体的制备
按质量份数计，将20～50份单棕榈酰磷脂酰胆碱、2～8份二棕榈酰磷脂酰胆碱、3～8份二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-氨基及2～10份水飞蓟宾溶于无水乙醇中，得到原料溶液，用旋转蒸发仪将原料溶液制备成薄膜，然后用pH值为4.7的磷酸缓冲液溶解薄膜，再依次经超声分散、微孔滤膜过滤、磷酸缓冲液透析后得到含有载水飞蓟宾热敏脂质体的溶液；其中二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-氨基中聚乙二醇的分子量为2000；
2)载水飞蓟宾热敏脂质体-微泡复合体递药系统的制备
按(10～25):(2～10)的体积比将戊二醛水溶液和含有载水飞蓟宾热敏脂质体的溶液混合，室温下反应5～10min，反应完后用pH值为4.7的磷酸缓冲液进行透析，再用纤维素滤膜过滤，得到戊二醛一脂质体液；
向每1～5mL声诺维微泡混悬液中加入3～7mg二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-氨基，混合均匀后得到氨基化微泡混悬液；
按1:(1～3)的体积比向氨基化微泡混悬液中加入戊二醛一脂质体液，在15～30℃下混合反应2～5min，得到载水飞蓟宾热敏脂质体-微泡复合体递药系统。
2.根据权利要求1所述的靶向温控的载水飞蓟宾热敏脂质体-微泡复合体递药系统的制备方法，其特征在于：所述的步骤1)中将每2～10mg的水飞蓟宾溶于5～20mL无水乙醇中。
3.根据权利要求1所述的靶向温控的载水飞蓟宾热敏脂质体-微泡复合体递药系统的制备方法，其特征在于：所述的步骤1)中设置旋转蒸发仪的温度为20～30℃。
4.根据权利要求1所述的靶向温控的载水飞蓟宾热敏脂质体-微泡复合体递药系统的制备方法，其特征在于：所述的步骤1)中将每5～20mL原料溶液制成的薄膜用20～40mL磷酸缓冲液进行溶解。
5.根据权利要求1所述的靶向温控的载水飞蓟宾热敏脂质体-微泡复合体递药系统的制备方法，其特征在于：所述的步骤1)中的超声分散是在冰浴中进行的，超声功率为80～120W，超声时间为5～15min。
6.根据权利要求1所述的靶向温控的载水飞蓟宾热敏脂质体-微泡复合体递药系统的制备方法，其特征在于：所述的步骤1)中的微孔滤膜过滤是用孔径为0.2～0.8μm的微孔滤膜进行多次过滤。
7.根据权利要求1所述的靶向温控的载水飞蓟宾热敏脂质体-微泡复合体递药系统的制备方法，其特征在于：所述的步骤1)和步骤2)中的磷酸缓冲液透析是以pH值为4.7的磷酸缓冲液为透析液，每4～10h换液一次，透析48～72h。
8.根据权利要求1所述的靶向温控的载水飞蓟宾热敏脂质体-微泡复合体递药系统的制备方法，其特征在于：所述的步骤2)中戊二醛水溶液的体积浓度为1～5％；含有载水飞蓟宾热敏脂质体的溶液中载水飞蓟宾热敏脂质体的浓度为1～5mg/mL。
9.根据权利要求1所述的靶向温控的载水飞蓟宾热敏脂质体-微泡复合体递药系统的制备方法，其特征在于：所述的步骤2)中的纤维素滤膜的孔径为200～1000nm。
10.根据权利要求1所述的靶向温控的载水飞蓟宾热敏脂质体-微泡复合体递药系统的制备方法，其特征在于：所述的步骤2)中每毫升声诺维微泡混悬液中含40～50μg六氟化硫微泡。
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