CN104352289A - 襻表面载有药物缓释薄层的人工晶状体 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种襻表面载有药物缓释薄层的人工晶状体。目的是提供的人工晶状体应能有效防治白内障术后微生物感染、拮抗炎症反应、减少白内障术后眼内炎症感染的发生率、预防和抑制后发性白内障，从而提高术后的视觉质量，同时不影响人工晶状体的光学、力学等方面的稳定性，对人体角膜内皮、睫状体上皮细胞、虹膜、脉络膜及视网膜等眼内组织无毒副作用；所提供的制作方法简单成熟实用、原材料成本低并可工业化大量生产。技术方案是：襻表面载有药物缓释薄层的人工晶状体，包括光学部以及对称布置在光学部侧边的至少两个襻；其特征在于：所述襻的表面包覆有药物缓释薄层，该薄层中带有抗菌或/和抗炎或/和抗后发性白内障药物。

Description

襻表面载有药物缓释薄层的人工晶状体

技术领域

本发明涉及一种用于飞秒激光白内障手术和超声乳化白内障摘除术中替代眼内晶状体的可折叠人工晶状体，尤其是一种能抑制白内障术后微生物感染及拮抗炎症反应、预防和抑制后发性白内障的襻表面载有药物缓释薄层的人工晶状体。

背景技术

白内障是全球首要的致盲性眼病；手术摘除白内障并植入人工晶状体是目前治疗白内障唯一有效的方法。白内障手术已相当成熟，但仍存在可能导致术后视力下降甚至引起失明的潜在术后并发症，如白内障术后的感染性眼内炎、后发性白内障等。感染性眼内炎是指由微生物引起的视网膜、脉络膜及玻璃体的破坏性炎症反应，是白内障术后最严重的并发症之一，Du DT等报道其发病率约为0.087％-0.327％。尽管该并发症的发病率不高，且随着无菌操作的规范及药物的应用，其发生率还在进一步降低，但由于其预后差、致盲率高，始终是人们关注的焦点。后发性白内障的病因是术后残余的晶状体上皮细胞增生、迁移和上皮-间质转分化引起晶状体后囊膜混浊、纤维化和皱缩，造成入射光线在眼内发生散射而致视力下降。约有12.4-17.6％的白内障术后患者由于后发障而行Nd-YAG激光术，但激光后囊切开操作存在一定的并发症，如术中损伤人工晶状体，术后眼内压升高、黄斑囊样水肿和视网膜脱离等，还会增加患者和社会的医疗负担。因此，对于白内障术后的感染性眼内炎及后发性白内障等并发症，我们应积极采用各种手段，降低其发生率，提高患者术后的视觉质量。

研究表明，白内障术后感染性眼内炎最常见的病原体为革兰阳性表皮葡萄球菌(约占30-80％)和金黄色葡萄球菌(约占10-20％)，此外还有链球菌(β溶血性链球菌，肺炎球菌，α溶血性链球菌包括轻链球菌和唾液链球菌，约占10-35％)，肠球菌(＜5％)，革兰阴性细菌(包括绿脓杆菌，极罕见，约占5-20％)，真菌(假丝酵母菌，曲霉属，镰孢菌属镰刀菌，约占8％)，多重细菌感染(＜5％)等等，正确的预防和有效的治疗是控制感染性眼内炎的关键。众多研究者通过改善人工晶状体本身属性或者引入抗炎物质来降低眼内炎的发生率。中国专利CN1701769A“表面磷脂修饰的软性人工晶状体及其制造方法”将疏水性的人工晶状体前表面通过磷脂修饰改性为亲水性，从而减少细菌和炎症细胞在人工晶状体的粘附，以此来降低炎症发生率；中国专利CN1608601A“具有光催化涂覆的人工水晶体”通过在人工晶体表面涂覆光催化物质，经过光线激发而产生自由基，从而消灭眼前房的微生物，预防和抑制眼内炎；中国专利CN103156708A”襻上镶嵌有药物缓释的人工晶状体及其制造方法”通过在人工晶状体襻上镶嵌缓释微囊，进而降低炎症发生率，防治眼内炎，预防后发性白内障。它们虽然能通过改善表面性质或激发周围炎症物质，一定程度抑制眼内炎，但尚有以下缺点：1)所影响的范围仅限于人工晶体表面或附近区域，抑菌能力有限；2)亲水性或自由基等对眼内炎的抑制作用及抑制程度不确定、可调性不高。3)药物缓释时间及浓度尚无法达到临床应用要求。多年来，众多学者为抑制后发性白内障，对药物及给药方式进行了大量研究：例如中国专利CN101269240A“表面带有抗转化生长因子β2抗体膜的人工晶状体的制造方法”，通过层层自组装的方法将抗体沉积到人工晶状体表面来原位抑制后发性白内障；中国专利CN101053680A“防治后发障形成的具抗增殖药涂层的人工晶状体”、CN200973766Y“防治后发性白内障的人工晶状体”，分别通过涂层或赤道部外侧来固定药物。上述方法虽能通过原位抗体抑制或局部浓度的药物来抑制残留的晶状体上皮细胞增殖，但只能通过接触式的抗体抑制来发挥作用，所能抑制的范围较小；或形成的药物涂层稳定性差、存在药物涂释的可能性大，从而可能对眼内其他组织有毒副作用。

发明内容

本发明的目的是克服上述现有技术存在的不足，提供一种人工晶状体及其制造方法。该人工晶状体应能有效防治白内障术后微生物感染、拮抗炎症反应、减少白内障术后眼内炎症感染的发生率、预防和抑制后发性白内障，从而提高术后的视觉质量，同时不影响人工晶状体的光学、力学等方面的稳定性，对人体角膜内皮、睫状体上皮细胞、虹膜、脉络膜及视网膜等眼内组织无毒副作用；所提供的制作方法简单成熟实用、原材料成本低并可工业化大量生产。

本发明提供的技术方案是：襻表面载有药物缓释薄层的人工晶状体，包括光学部以及对称布置在光学部侧边的至少两个襻；其特征在于：所述襻的表面包覆有药物缓释薄层，该薄层中带有抗菌或/和抗炎或/和抗后发性白内障药物。

所述的药物缓释薄层厚度为20-30微米。

载有药物缓释薄层的人工晶状体植入人眼囊袋后，可持续平稳释放有效浓度的药物，并可维持有效时长，从而对白内障术后炎症或后发性白内障产生抑制作用，既不影响人工晶状体的力学、光学特性，也不会对眼内组织产生毒副作用，有利于术后远期的视觉效果，降低手术风险。

所述人工晶状体的材料是聚甲基丙烯酸甲酯、软性疏水性聚丙烯酸酯或硅凝胶。

襻表面载有药物缓释薄层的人工晶状体的制造方法，依次包括以下步骤：

1)药物缓释薄层的制备：将药物与载体按一定比例混合，75-100℃水浴并不断搅拌混合物直至溶解；

2)襻表面载有药物缓释薄层的人工晶状体的制备：上述液体75-100℃水浴条件下，将人工晶状体2-4个襻分别浸没于液体中1-100秒后，迅速取出冷却至常温，即可得襻表面载有药物缓释薄层的人工晶状体；此后经环氧乙烷消毒、密封包装即可。

所述药物与载体的比例为1:10000-1:1。

所述步骤1)中的载体，为常用的医用赋形剂，如三硬脂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、山嵛酸甘油酯、三葵酸甘油酯、三月桂酸甘油脂、三肉豆蔻酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯、胆固醇中的一种或两种以上任意比例的混合。

所述步骤1)中的药物是防治白内障术后微生物感染、拮抗炎症反应的药物，包括各类抗生素、甾体抗炎药及非甾体抗炎药；或者是预防和抑制后发性白内障的药物，包括抗代谢类药物及有丝分裂抑制剂、抑制炎症反应的药物、免疫毒素及细胞毒素、抑制细胞与细胞外基质黏附的药物、诱导细胞凋亡药物中的一种或两种以上任意比例的混合。

所述步骤2)中的襻浸没范围位于人工晶状体上除光学部之外的襻的任意部位，即人工晶状体的光学部边缘与襻交界处到襻的尖端的任意部位。

本发明的有益效果：1)本发明提供的人工晶状体植入眼内囊袋后，其所携带的药物缓释薄层将持续平稳地释放所携带的药物，可有效抑制眼内微生物、拮抗炎症反应、靶向抑制晶状体上皮细胞，减少白内障术后眼内炎症感染、炎症反应和后发性白内障的发生率，从而提高术后的视觉质量和远期视力；且所释放的药物平稳处于有效浓度与毒副作用浓度之间，部影响眼内其他组织；2)因构成药物缓释薄层的成分为生物相容性良好的脂质材料，具有低毒性及免疫原性，故本发明提供的人工晶状体对人体角膜内皮、睫状体上皮细胞、虹膜、脉络膜以及视网膜等眼内各组织几乎无毒副作用，具有良好的生物相容性。3)本发明通过较为简单的熔融--蘸取--冷却工艺制作药物缓释薄层，在人工晶状体襻上制备出厚度适宜、天然无毒、结构稳定的药物缓释薄层。4)本发明的制造方法可通过改变药物和赋形剂的比例、襻的浸没范围、浸没时间、次数等方式，对药物缓释薄层的厚度及载药量进行简单有效的调节，即对不同分子量的药物、不同释放要求如时间长短等标准来调节药物缓释薄层的缓释能力，且可通过扫描电镜、原子力显微镜等对缓释薄层的表面形貌，人工晶体表面的薄层覆盖情况进行观察评价，进行可见的、有目的调节；5)本发明制造方法无需使用溶剂，对环境友好，尤其避免了在大规模工业化生产过程中对环境可能造成的污染；装载的药物可选范围广，只要是在工作温度下性质稳定地药物均可采用；6)本发明制造工艺简单、易行，较以往任何工艺均更为省时，所需依赖的仪器价格低廉、易于获得和推广；所采用的原料成本低，因此非常适合成为一种性能理想、造价低廉、可大规模生产的工业化产品。

附图说明

图1-1是本发明在显微镜下的主视结构示意图。

图1-2为本发明的实物照片图。

图2-1至图2-2是不同人工晶状体襻表面的扫描电子显微镜(SEM)照片。其中：图2-1为未处理的普通人工晶状体襻表面的扫描电子显微镜下形态；图2-2为载药型人工晶状体襻表面的扫描电子显微镜下形态。

图3-1至3-2是不同人工晶状体襻表面的原子力显微镜(AFM)照片。其中：图3-1为未处理的普通人工晶状体襻表面的原子力显微镜下形态；图3-2为载药型人工晶状体襻表面的原子力显微镜下形态。

图4是载药型人工晶状体制备操作界面的示意图。

图5-1至5-2是载药型人工晶状体药物缓释结果示意图。其中：图5-1是各时间点载药型人工晶状体在PBS中释放的药物浓度；图5-2是各时间点载药型人工晶状体在PBS中累积释放的药物百分比。

图6-1至6-2为不同人工晶状体抑菌能力对比的荧光照片。其中：图6-1为未处理的普通人工晶状体的抑菌能力；图6-2为本发明中襻上载有抗生素药物缓释薄层的人工晶状体的抑菌能力。均置入表皮葡萄球菌菌液中培养24小时后，使用Live/Dead试剂盒进行荧光检测，进而判断本发明的人工晶状体在体外对表皮葡萄球菌的抑制能力，其中荧光绿色为存活的表皮葡萄球菌，红色为死亡的表皮葡萄球菌。

图7-1至7-2为X-射线光电子能谱分析(XPS)检测不同人工晶状体表面化学元素组成变化的结果。其中：7-1为未处理的普通人工晶状体表面化学元素构成及其相对含量分析结果；7-2为载药型人工晶状体表面化学元素构成及其相对含量分析结果。

图8-1为本发明中载药型人工晶状体的光谱透过率结果示意图。

具体实施方式

本发明所述的襻表面载有药物缓释薄层的人工晶状体的制造方法，依照以下步骤依次进行：

1)制备药物缓释薄层：将药物与载体按1:10000-1:1比例混合，75-100℃水浴并不断搅拌混合物直至溶解。

3)襻表面载有药物缓释薄层的人工晶状体的制备：上述液体75-100℃水浴条件下熔融，将人工晶状体2-4个襻分别浸没于液体中1-100秒后，迅速取出冷却至常温，即可得襻表面载有药物缓释薄层的人工晶状体；此后经环氧乙烷消毒、密封包装即可。

本发明所述的载体，为常用的固体脂质材料，推荐选择三硬脂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、山嵛酸甘油酯、三葵酸甘油酯、三月桂酸甘油脂、三肉豆蔻酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯、胆固醇中的一种，或者是两种以上任意比例的混合。

本发明所述的药物是抑制白内障术后微生物感染及拮抗炎症反应、预防和抑制后发性白内障的所有的眼科常用药及新药。抑制白内障术后微生物感染及拮抗炎症反应包括：抗生素和抗炎药，前者可直接或间接杀死或抑制微生物，种类繁多，包括β-内酰胺类抗生素、氟喹诺酮类抗生素、大环内酯类抗生素、氨基糖苷类抗生素、四环素类、利福霉素类、多粘菌素B、夫西地酸、氯霉素、万古霉素等；后者抗炎药包括甾体类抗炎药和非甾体类抗炎药，甾体类抗炎药主要是皮质类激素、抗炎效果良好，但长期使用可引起水盐代谢和糖、脂肪、蛋白质代谢的紊乱，非甾体抗炎药种类繁多，均通过抑制环氧化酶的活性，抑制花生四烯酸，阻止前列腺素的合成和释放，从而阻止血栓素和缓激肽等炎症介质来发挥抗炎作用，包括乙烯水杨酸盐类、非乙烯水杨酸盐类、非水杨酸盐类。抑制白内障术后并发症的后发性白内障的药物主要是通过抑制白内障术后残留的晶体上皮细胞增殖、移行于后囊膜，或者转化为成纤维细胞等发挥抑制后发性白内障的作用，其主要包括抗代谢类药物及有丝分裂抑制剂、抑制炎症反应的药物、免疫毒素及细胞毒素、抑制细胞与细胞外基质粘附的药物、诱导细胞凋亡药物等。具体药物见表1.

本发明中的襻浸没范围位于人工晶状体的襻的任意位置：从光学部边缘与襻交界处到襻的尖端的任意局部位置，或者全部位置(除光学部之外)，可简单可控地调节晶状体载药面积及载药量。

实施例1：

本实施例，襻表面载有药物缓释薄层的人工晶状体的制造方法包括以下步骤：

将加替沙星粉末600mg与三硬脂酸甘油酯粉末1400mg置于玻璃烧杯中，烧杯于80℃水浴锅中加热并搅拌，直至固体熔融；取一片式人工晶状体，将晶体襻(不可将光学区浸没于液体中)完全浸没于上述熔融液中1秒后迅速取出并冷却，即可得襻表面载有药物缓释薄层的人工晶状体；此后环氧乙烷消毒，密封包装。

实施例2：

将氟罗沙星粉末700mg与硬脂酸粉末1800mg置于玻璃烧杯中，烧杯于75℃水浴锅中加热并搅拌，直至固体熔融；取一片式人工晶状体，将晶体襻(不可将光学区浸没于液体中)完全浸没于上述熔融液中1秒后迅速取出并冷却，即可得襻表面载有药物缓释薄层的人工晶状体；此后环氧乙烷消毒，密封包装。

实施例3：

将克拉霉素粉末400mg、硬脂酸粉末800mg、PLGA600mg置于玻璃烧杯中，烧杯于85℃水浴锅中加热并搅拌，直至固体熔融；取一片式人工晶状体，将晶体襻(不可将光学区浸没于液体中)完全浸没于上述熔融液中1秒后迅速取出并冷却，即可得襻表面载有药物缓释薄层的人工晶状体；此后环氧乙烷消毒，密封包装。

本发明还对上述实例中制备的襻表面载有药物缓释薄层的人工晶状体作了如下测定：

取未处理的人工晶状体和襻表面载有药物缓释薄层的人工晶状体，表面喷铂金后以SEM观察IOL的表面形态，测试时的加速电压为25kV，放大倍率为200倍。如图所示：图2-1为未处理的普通人工晶状体襻表面的扫描电子显微镜下形态，襻表面平滑光整；图2-2为载药型人工晶状体襻表面的扫描电子显微镜下形态，襻表面药物层均匀密实。上述皆为本发明襻表面载有药物缓释薄层的人工晶状体的缓释能力提供了物理基础。

取未处理的人工晶状体和襻表面载有药物缓释薄层的人工晶状体，采用原子力显微镜AFM在轻敲模式下观察IOL表面形态，并在每枚IOL表面至少选择三个区域(1μm*1μm)测量IOL表面粗糙度(RMS)。图3-1为未处理的普通人工晶状体襻表面的原子力显微镜下形态，表面平滑光整；图3-2为载药型人工晶状体襻表面的原子力显微镜下形态，表面略有起伏。RMS同样显示载药后的人工晶状体襻较未处理的人工晶体表面粗糙度有所增加。

取襻表面载有药物缓释薄层的人工晶状体3枚，分别置于1mlPBS中37℃恒温水浴，100r/m震荡，于15min、30min、45min、60min、120min、180min、1-7d、12d、17d、22d、27d、32d分别换液至1mlPBS中，高效液相色谱分析法测定各时间点PBS中的药物释放量。图5-1至5-2是载药型人工晶状体药物缓释结果。图5-1是各时间点载药型人工晶状体在PBS中释放的药物浓度；图5-2是各时间点载药型人工晶状体在PBS中累积释放的药物百分比。

将ATCC12228表皮葡萄球菌菌株的单克隆在37℃恒温摇床上孵育24小时后，分别取1ml菌液置于24孔板，分别加入未处理的人工晶状体和襻表面载有药物缓释薄层的人工晶状体，37℃培养箱内培养24小时后使用Live/Dead试剂盒进行荧光检测，比较两种不同人工晶状体的抑菌能力。其中图6-1为未处理的普通人工晶状体的抑菌能力；图6-2为本发明中襻上载有抗生素药物缓释薄层的人工晶状体的抑菌能力。其中荧光绿色为存活的表皮葡萄球菌，红色为死亡的表皮葡萄球菌，可见载有药物的人工晶状体具有良好的体外抑菌能力。

取未处理的人工晶状体和襻表面载有药物缓释薄层的人工晶状体，采用条件为铝/镁靶，高压14.0kV,功率250W,真空优于1×10－8Torr的X-射线光电子能谱分析(XPS)，检测不同人工晶状体表面化学元素组成变化的结果。其中7-1为未处理的普通人工晶状体表面化学元素构成及其相对含量分析结果；7-2为载药型人工晶状体表面化学元素构成及其相对含量分析结果。

委托浙江省医疗器械检验院应用CFDA关于IOL质量检测的国家标准(YY-0290)对襻表面载有药物缓释薄层的人工晶状体进行光焦度、像质、光谱透过率和动态疲劳耐久性测试。襻表面载有药物缓释薄层的人工晶状体(20D)的光焦度在允差±0.4D之间，符合国家标准；襻表面载有药物缓释薄层的人工晶状体(20D)在模型眼系统的调制传递函数(MTF)值在空间频率100mm-1处大于或等于0.43，符合国家标准；襻表面载有药物缓释薄层的人工晶状体(20D)以光谱透过率10％对应的波长作为UV截止波长时，该波长应不小于360nm，360nm以下至300nm段的光谱透过率更小，符合国家标准；所有襻能承受压缩距离范围幅值为±0.25nm、250000周期的近似正弦变形而无断裂，符合国家标准。图8-1为本发明中载药型人工晶状体的光谱透过率结果。

Claims (8)

1.襻表面载有药物缓释薄层的人工晶状体，包括光学部以及对称布置在光学部侧边的至少两个襻；其特征在于：所述襻的表面包覆有药物缓释薄层，该薄层中带有抗菌或/和抗炎或/和抗后发性白内障药物。 

2.根据权利要求1所述的襻表面载有药物缓释薄层的人工晶状体，其特征在于：所述的药物缓释薄层厚度为20-30微米。 

3.根据权利要求1或2所述的襻表面载有药物缓释薄层的人工晶状体，其特征在于：所述人工晶状体的材料是聚甲基丙烯酸甲酯、软性疏水性聚丙烯酸酯或硅凝胶。 

4.权利要求1所述的襻表面载有药物缓释薄层的人工晶状体的制造方法，依次包括以下步骤： 

1)药物缓释薄层的制备：将药物与载体按一定比例混合，75-100℃水浴并不断搅拌混合物直至溶解； 

2)襻表面载有药物缓释薄层的人工晶状体的制备：上述液体75-100℃水浴条件下，将人工晶状体2-4个襻分别浸没于液体中1-100秒后，迅速取出冷却至常温，即可得襻表面载有药物缓释薄层的人工晶状体；此后经环氧乙烷消毒、密封包装即可。 

5.根据权利要求4所述的襻表面载有药物缓释薄层的人工晶状体的制造方法，其特征在于：所述药物与载体的比例为1:10000-1:1。 

6.根据权利要求5所述的襻表面载有药物缓释薄层的人工晶状体的制造方法，其特征在于：所述步骤1)中的载体，为常用的医用赋形剂，如三硬脂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、山嵛酸甘油酯、三葵酸甘油酯、三月桂酸甘油脂、三肉豆蔻酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯、胆固醇中的一种或两种以上任意比例的混合。 

7.根据权利要求6所述的襻表面载有药物缓释薄层的人工晶状体的制造方法，其特征在于：所述步骤1)中的药物是防治白内障术后微生物感染、拮抗炎症反应的药物，包括各类抗生素、甾体抗炎药及非甾体抗炎药；或者是预防和抑制后发性白内障的药物，包括抗代谢类药物及有丝分裂抑制剂、抑制炎症反应的药物、免疫毒素及细胞毒素、抑制细胞与细胞外基质黏附的药物、诱导细胞凋亡药物中的一种或两种以上任意比例的混合。 

8.根据权利要求7所述的襻表面载有药物缓释薄层的人工晶状体的制造方法，其特征在于：所述步骤2)中的襻浸没范围位于人工晶状体的光学部边缘与襻交界处到襻的尖端的任意部位。