CN104341530B - Vnsak多肽及其应用 - Google Patents

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本发明公开了VNSAK多肽及其应用。本发明提供了一种VNSAK多肽，自N端至C端依次包括抗原表位区段和内质网滞留基序区段；所述抗原表位区段包括SART3‑109表位、HNRPL‑501表位和NY‑ESO‑1表位；所述SART3‑109表位如序列表的序列1自N末端第1至10位氨基酸残基所示，所述HNRPL‑501表位如序列表的序列1自N末端第11至20位氨基酸残基所示，所述NY‑ESO‑1表位如序列表的序列1自N末端第21至29位氨基酸残基所示，所述内质网滞留基序区段如序列表的序列1自N末端第33至36位氨基酸残基所示。本发明还保护所述VNSAK多肽在制备肿瘤治疗药物中的应用。本发明对于肿瘤治疗具有重大价值。

Description

VNSAK多肽及其应用
技术领域
本发明涉及VNSAK多肽及其应用。
背景技术
肿瘤生物治疗是继手术、放疗、化疗之后的第四种治疗模式。肿瘤细胞免疫治疗是肿瘤生物治疗领域最为切实的方法之一，由于肿瘤抗原的多态性决定了根治肿瘤不可能仅依靠一种方式。肿瘤免疫治疗主要通过治疗性疫苗激发和增强机体的免疫机能，以达到控制和杀灭肿瘤细胞的目的。
树突状细胞(dendritic cell，DC)作为一种骨髓来源的抗原提呈细胞(antigen-presenting cell,APC)，具有强大的抗原递呈能力，可将抗原肽表达到树突状细胞的抗原递呈分子(MHC I和MHC II)，并分别激活CD4、CD8T细胞，能够诱导细胞毒性T淋巴细胞(CTL细胞)生成，非常适用于多种肿瘤的免疫治疗。
CTL细胞通过其表面的T细胞受体(TCR)特异性识别抗原递呈细胞表面的主要组织相容性复合体(MHC)-I类分子-肽复合物而得以活化，并最终杀伤靶细胞。现有研究结果表明，引起CTL免疫应答反应的并非完整的肿瘤抗原分子，而是抗原来源的特异性CTL表位，其中与MHC-I类分子特异性结合的CTL表位在CTL活化中起关键作用。但是，免疫原性弱和免疫耐受的存在是CTL表位作为肿瘤治疗性多肽疫苗应用的两大障碍。因此，如何提高CTL表位的免疫原性并打破机体对CTL表位的免疫耐受成为肿瘤治疗性多肽疫苗发展的关键，也是基于表位开发疫苗的主要原因。
发明内容
本发明的目的是提供VNSAK多肽及其应用。
本发明提供了一种VNSAK多肽，自N端至C端依次包括抗原表位区段和内质网滞留基序区段；所述抗原表位区段包括SART3-109表位、HNRPL-501表位和NY-ESO-1表位；所述SART3-109表位如序列表的序列1自N末端第1至10位氨基酸残基所示，所述HNRPL-501表位如序列表的序列1自N末端第11至20位氨基酸残基所示，所述NY-ESO-1表位如序列表的序列1自N末端第21至29位氨基酸残基所示，所述内质网滞留基序区段如序列表的序列1自N末端第33至36位氨基酸残基所示。
所述抗原表位区段自N端至C端依次由所述SART3-109表位、所述HNRPL-501表位和所述NY-ESO-1表位组成。
所述VNSAK多肽还包括所述抗原表位区段和所述内质网滞留基序区段之间的连接肽；所述连接肽如序列表的序列1自N末端第30至32位氨基酸残基所示。
所述VNSAK多肽具体可如序列表的序列1所示。
本发明还保护一种特异DC细胞，为负载有以上任一所述VNSAK多肽的DC细胞。
所述DC细胞具体可为来自HLA-A＊0201阳性的人的离体DC细胞、来自HLA-A24阳性的人的离体DC细胞、来自HLA-A2阳性的人的离体DC细胞、来自HLA-A26阳性的人的离体DC细胞或来自HLA-A3阳性的人的离体DC细胞。
所述特异DC细胞的制备方法具体如下：
(1)取离体的人外周血单个核细胞，用RPMI-1640培养液制备得到4×106-6×106个细胞/ml(具体可为5×106个细胞/ml)的细胞悬液；
(2)将步骤(1)得到的细胞悬液加入细胞培养瓶中并培养2h，然后弃除细胞培养瓶中的液相体系，然后在细胞培养瓶中加入含500-1000U/ml(具体可为750U/ml)rhGM-CSF和500-1000U/ml(具体可为750U/ml)rhIL-4的RPMI-1640培养液并培养144小时，其中培养72小时后用含500-1000U/ml(具体可为750U/ml)rhGM-CSF和500-1000U/ml(具体可为750U/ml)rhIL-4的RPMI-1640培养液半量换液；
(3)完成步骤(2)后，在培养体系中加入TNF-α并使其浓度为500-1000U/ml(具体可为750U/ml)，培养24小时；
(4)完成步骤(3)后，在培养体系中加入以上任一所述的VNSAK多肽并使其浓度为10mM，培养2小时；
(5)完成步骤(4)后，取培养体系，用30Gy剂量的60Co-γ射线进行辐照处理，得到含有所述特异DC细胞的液相体系。
所述离体的人外周血单个核细胞具体可为来自HLA-A＊0201阳性的人的外周血单个核细胞、来自HLA-A24阳性的人的外周血单个核细胞、来自HLA-A2阳性的人的外周血单个核细胞、来自HLA-A26阳性的人的外周血单个核细胞或来自HLA-A3阳性的人的外周血单个核细胞。
本发明还保护以上任一所述VNSAK多肽在制备肿瘤治疗药物中的应用。
所述肿瘤是由肿瘤细胞引起的；所述肿瘤细胞为HLA-A＊0201阳性的肿瘤细胞、HLA-A24阳性的肿瘤细胞、HLA-A2阳性的肿瘤细胞、HLA-A26阳性的肿瘤细胞或HLA-A3阳性的肿瘤细胞。
本发明还保护以上任一所述特异DC细胞在制备肿瘤治疗药物中的应用。
所述肿瘤是由肿瘤细胞引起的；所述肿瘤细胞为HLA-A＊0201阳性的肿瘤细胞、HLA-A24阳性的肿瘤细胞、HLA-A2阳性的肿瘤细胞、HLA-A26阳性的肿瘤细胞或HLA-A3阳性的肿瘤细胞。
本发明还保护以上任一所述VNSAK多肽在制备杀伤负载抗原肽的T2细胞中的应用。
所述抗原肽为序列表的序列2所示的VAK多肽、序列表的序列3所示的NAK多肽或序列表的序列4所示的SAK多肽。
所述抗原肽为所述SART3-109表位、所述HNRPL-501表位或所述NY-ESO-1表位。
本发明提供的VNSAK多肽融合了三种CTL表位(SART3-109、HNRPL-501和NY-ESO-1)，免疫原性显著增强，与MHC的结合更加稳定，可以克服现有多条疫苗免疫原性弱和免疫耐受的弊端，能够显著促进特异性CTL的活化。
由于多肽在体内易被肽酶降解，用多肽疫苗免疫病人所诱导的CTL不易突破使肿瘤消退所需的阈值。DC作为人体内功能最强大的专职APC，能高效地摄取、处理和提呈抗原，启动T细胞介导的免疫反应，因而成为抗肿瘤免疫治疗的中心环节。应用负载VNSAK多肽的DC，激发机体内肿瘤特异性T细胞，能够建立起持久有效的抗肿瘤特异性免疫应答。
本发明对于肿瘤治疗具有重大价值。
附图说明
图1为实施例2的结果。
具体实施方式
以下的实施例便于更好地理解本发明，但并不限定本发明。下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为自常规生化试剂商店购买得到的。以下实施例中的定量试验，均设置三次重复实验，结果取平均值。实施例中的“人外周血”为获自空腹状态的HLA-A＊0201阳性健康人的离体外周血。rhGM-CSF：美国Peprotech公司,产品编号：AF-300-03。rhIL-4：美国Peprotech公司,产品编号：AF-200-04。TNF-α：美国Peprotech公司,产品编号：AF-300-01A。rhIL-2：美国Peprotech公司,产品编号：AF-200-02。rhIL-7：美国Peprotech公司,产品编号：AF-200-07。
实施例1、制备负载VNSAK多肽的DC细胞和VNSAK多肽特异性的效应细胞
一、制备负载VNSAK多肽的DC细胞
原理：PBMC诱导得到DC细胞，DC细胞吞噬作用，可以吞噬VNSAK多肽形成负载VNSAK多肽的DC细胞。
本步骤中的细胞培养均是在37℃、5％CO2培养箱中进行的。
1、合成序列表的序列1所示的多肽(命名为VNSAK多肽)。
序列表的序列1：VYDYNCHVDLNVLHFFNAPLSLLMWITQCAAYKDEL。
2、取人外周血，分离获得外周血单个核细胞(PBMC)。
3、取步骤2得到的外周血单个核细胞，用RPMI-1640培养液制备得到5×106个细胞/ml的细胞悬液。
4、将步骤3得到的细胞悬液加入细胞培养瓶中并培养2h(使得DC细胞贴壁)，然后弃除细胞培养瓶中的液相体系，然后在细胞培养瓶中加入含750U/ml rhGM-CSF和750U/mlrhIL-4的RPMI-1640培养液并培养144小时(其中培养72小时后用含750U/ml rhGM-CSF和750U/ml rhIL-4的RPMI-1640培养液半量换液)。
5、完成步骤4后，在培养体系中加入TNF-α并使其浓度为750U/ml，培养24小时。
6、完成步骤5后，在培养体系中加入VNSAK多肽并使其浓度为10mM，培养2小时。
7、完成步骤6后，取培养体系，用30Gy剂量的60Co-γ射线进行辐照处理。
完成步骤7后的培养体系命名为含有负载VNSAK多肽的DC细胞的液相体系，简称VNSAK-DC体系。VNSAK-DC体系中负载VNSAK多肽的DC细胞的浓度为1×106个细胞/ml(以活细胞总浓度计)。
二、制备细胞毒性T淋巴细胞(CTL细胞)
DC细胞的存活期为14天以下。
本步骤中的细胞培养均是在37℃、5％CO2培养箱中进行的。
1、取人外周血，分离获得外周血淋巴细胞(PBLC)。
2、取步骤1得到的外周血淋巴细胞，用RPMI-1640培养液制备得到1×108个细胞/ml的细胞悬液。
3、将步骤2得到的细胞悬液、VNSAK-DC体系、RPMI-1640培养液、rhIL-7和FBS混合(混合体系中，外周血淋巴细胞的数量为5n，负载VNSAK多肽的DC细胞的数量为n，rhIL-7的浓度为10ng/ml，FBS的体积比浓度为10％)，培养240小时。
4、完成步骤3后，在培养体系中加入VNSAK-DC体系(负载VNSAK多肽的DC细胞的数量为n)并培养36小时，然后加入rhIL-2和rhIL-7(使其rhIL-2的浓度为500U/ml，rhIL-7的浓度为10ng/ml)并培养132小时。
5、完成步骤4后，在培养体系中加入VNSAK-DC体系(负载VNSAK多肽的DC细胞的数量为n)并培养36小时，然后加入rhIL-2和rhIL-7(使其rhIL-2的浓度为500U/ml，rhIL-7的浓度为10ng/ml)并培养132小时。
6、完成步骤5后，在培养体系中加入VNSAK-DC体系(负载VNSAK多肽的DC细胞的数量为n)并培养36小时，然后加入rhIL-2和rhIL-7(使其rhIL-2的浓度为500U/ml，rhIL-7的浓度为10ng/ml)并培养132小时。
完成步骤6后的培养体系命名为含有VNSAK多肽特异性的效应细胞的液相体系，简称VNSAK-CTL体系。VNSAK-CTL体系中VNSAK多肽特异性的效应细胞的浓度为1×107个细胞/ml(以活细胞总浓度计)。
三、制备VAK-CTL体系的对照体系
用VAK多肽(序列表的序列2：VYDYNCHVDLAAYKDEL)代替VNSAK多肽依次进行步骤一和步骤二，得到含有VAK多肽特异性的效应细胞的液相体系，简称VAK-CTL体系。
四、制备NAK-CTL体系的对照体系
用NAK多肽(序列表的序列3：NVLHFFNAPLAAYKDEL)代替VNSAK多肽依次进行步骤一和步骤二，得到含有NAK多肽特异性的效应细胞的液相体系，简称NAK-CTL体系。
五、制备SAK-CTL体系的对照体系
用SAK多肽(序列表的序列4：SLLMWITQCAAYKDEL)代替VNSAK多肽依次进行步骤一和步骤二，得到含有SAK多肽特异性的效应细胞的液相体系，简称SAK-CTL体系。
实施例2、效应细胞产生IFN-γ的能力
ELISPOT检测试剂盒(Human IFN-γELISPOT Kit)：深圳市炬英生物科技有限公司，货号“856 051 001”，IFN-γ捕获抗体、生物素标记的抗IFN-γ抗体和链霉亲和素标记的碱性磷酸酶都是试剂盒的组分。效应细胞悬液指的是实施例1制备的VNSAK-CTL体系、VAK-CTL体系、NAK-CTL体系或SAK-CTL体系。
取效应细胞悬液，采用ELISPOT检测试剂盒并按试剂盒说明书操作，检测各种效应细胞产生IFN-γ的能力，具体步骤如下：在96孔板中加入70％(体积比)乙醇水溶液，室温孵育10分钟后用PBS缓冲液洗涤，然后每孔加入100μl用PBS缓冲液稀释至100倍体积的IFN-γ捕获抗体，4℃孵育12小时，然后用PBS缓冲液洗涤；然后每孔加入效应细胞悬液100μl，在37℃、5％CO2条件下孵育20小时，然后用含0.1％(体积比)吐温20的PBS缓冲液洗涤；然后每孔加入100μl抗IFN-γ抗体稀释液(抗IFN-r抗体稀释液：将生物素标记的抗IFN-γ抗体用PBS缓冲液稀释至100倍体积，且含有1g/100mL BSA)，在37℃、5％CO2条件下孵育2小时，然后用含0.1％(体积比)吐温20的PBS缓冲液洗涤；然后每孔加入100μl碱性磷酸酶稀释液(碱性磷酸酶稀释液：将链霉亲和素标记的碱性磷酸酶用PBS缓冲液稀释至5000倍体积，且含有1g/100mLBSA)，室温孵育1小时，洗涤后拍干，用蒸馏水终止反应，干燥后读值。设置用等体积RPMI-1640培养液代替效应细胞悬液的阴性对照组。
结果见图1(三次重复试验的平均值)，VNSAK多肽特异性的效应细胞分泌IFN-γ的能力明显高于VAK多肽特异性的效应细胞、NAK多肽特异性的效应细胞和SAK多肽特异性的效应细胞。
实施例3、效应细胞对靶细胞的杀伤效应
T2细胞：ATCC，ATCC编号为“CRL-1992TM”。
一、负载抗原肽的T2细胞的制备
1、负载VAK多肽的T2细胞的制备
在RPMI-1640培养液中，将人工合成的VAK多肽与T2细胞在37℃、5％CO2条件下孵育24小时(孵育初始时刻，VAK多肽的浓度为50μg/ml、T2细胞的浓度为1×106个细胞/ml)，然后收集细胞，即为负载VAK多肽的T2细胞。
2、负载NAK多肽的T2细胞的制备
在RPMI-1640培养液中，将人工合成的NAK多肽与T2细胞在37℃、5％CO2条件下孵育24小时(孵育初始时刻，NAK多肽的浓度为50μg/ml、T2细胞的浓度为1×106个细胞/ml)，然后收集细胞，即为负载NAK多肽的T2细胞。
3、负载SAK多肽的T2细胞的制备
在RPMI-1640培养液中，将人工合成的SAK多肽与T2细胞在37℃、5％CO2条件下孵育24小时(孵育初始时刻，SAK多肽的浓度为50μg/ml、T2细胞的浓度为1×106个细胞/ml)，然后收集细胞，即为负载SAK多肽的T2细胞。
二、效应细胞对靶细胞的杀伤效应
在RPMI-1640培养液中，将效应细胞(是以实施例1制备的VNSAK-CTL体系、VAK-CTL体系、NAK-CTL体系或SAK-CTL体系的形式加入的)与靶细胞(步骤一制备得到负载VAK多肽的T2细胞、负载NAK多肽的T2细胞或负载SAK多肽的T2细胞)在37℃、5％CO2条件下孵育4小时(孵育的初始时刻，效应细胞的浓度为5×106个细胞/ml，负载抗原肽的T2细胞的浓度为1×105个/ml，即效应细胞与靶细胞的数量比为50:1)；然后采用时间分辨荧光检测仪检测荧光强度。设置用等体积RPMI-1640培养液代替效应细胞的阴性对照组。细胞杀伤活性＝(阴性对照组的荧光强度-试验组的荧光强度)/阴性对照组的荧光强度×100％。
结果见表1(三次重复试验的平均值)。VNSAK多肽特异性的效应细胞对三种靶细胞均存在杀伤作用且对各靶细胞的杀伤活性均高于其它三种效应细胞，VAK多肽特异性的效应细胞、NAK多肽特异性的效应细胞和SAK多肽特异性的效应细胞仅能杀伤相应的靶细胞。
表1 各种效应细胞对各种靶细胞的细胞杀伤活性
负载VAK多肽的T2细胞 负载NAK多肽的T2细胞 负载SAK多肽的T2细胞
VNSAK多肽特异性的效应细胞 82％ 76％ 79％
VAK多肽特异性的效应细胞 65％ 7％ 5％
NAK多肽特异性的效应细胞 5％ 61％ 6％
SAK多肽特异性的效应细胞 6％ 4％ 61％
实施例2和实施例3的结果表明，经负载VNSAK多肽的DC细胞刺激后的外周血淋巴细胞，能较强的诱导抗原特异性CTL的产生，具有分泌功能细胞因子(IFN-γ)的能力，并在效靶细胞共培养过程中发挥对靶细胞的特异性杀伤效应。

Claims (8)

1.VNSAK多肽，如序列表的序列1所示。
2.一种特异DC细胞，为负载有权利要求1所述VNSAK多肽的DC细胞。
3.如权利要求2所述的特异DC细胞，其特征在于：所述DC细胞来自HLA-A＊0201阳性的人、HLA-A24阳性的人、HLA-A2阳性的人、HLA-A26阳性的人或HLA-A3阳性的人。
4.权利要求1所述VNSAK多肽在制备肿瘤治疗药物中的应用。
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于：所述肿瘤是由肿瘤细胞引起的；所述肿瘤细胞为HLA-A＊0201阳性的肿瘤细胞、HLA-A24阳性的肿瘤细胞、HLA-A2阳性的肿瘤细胞、HLA-A26阳性的肿瘤细胞或HLA-A3阳性的肿瘤细胞。
6.权利要求2或3所述特异DC细胞在制备肿瘤治疗药物中的应用。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于：所述肿瘤是由肿瘤细胞引起的；所述肿瘤细胞为HLA-A＊0201阳性的肿瘤细胞、HLA-A24阳性的肿瘤细胞、HLA-A2阳性的肿瘤细胞、HLA-A26阳性的肿瘤细胞或HLA-A3阳性的肿瘤细胞。
8.权利要求1所述VNSAK多肽，或，权利要求2或3所述特异DC细胞，在制备杀伤负载抗原肽的T2细胞中的应用；
所述抗原肽为序列表的序列2所示的VAK多肽、序列表的序列3所示的NAK多肽、序列表的序列4所示的SAK多肽、SART3-109表位、HNRPL-501表位或NY-ESO-1表位；
所述SART3-109表位如序列表的序列1自N末端第1至10位氨基酸残基所示，所述HNRPL-501表位如序列表的序列1自N末端第11至20位氨基酸残基所示，所述NY-ESO-1表位如序列表的序列1自N末端第21至29位氨基酸残基所示。
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