CN104335046B - 方法 - Google Patents
方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104335046B CN104335046B CN201380023276.5A CN201380023276A CN104335046B CN 104335046 B CN104335046 B CN 104335046B CN 201380023276 A CN201380023276 A CN 201380023276A CN 104335046 B CN104335046 B CN 104335046B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- akt3
- cell
- emt
- expression
- subject
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 139
- 101150051155 Akt3 gene Proteins 0.000 claims abstract description 265
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims abstract description 204
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims abstract description 126
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 112
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 81
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 claims abstract description 52
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 46
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 32
- 230000007704 transition Effects 0.000 claims abstract description 21
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims description 88
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 67
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 47
- 101100262697 Mus musculus Axl gene Proteins 0.000 claims description 46
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 44
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 31
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 24
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 23
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 23
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 21
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 17
- 210000002570 interstitial cell Anatomy 0.000 claims description 15
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 14
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 claims description 14
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 13
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 claims description 13
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 claims description 11
- 239000013068 control sample Substances 0.000 claims description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 7
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 7
- 108020004711 Nucleic Acid Probes Proteins 0.000 claims description 6
- 239000002853 nucleic acid probe Substances 0.000 claims description 6
- 208000016691 refractory malignant neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 5
- 238000010171 animal model Methods 0.000 claims description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 4
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 claims description 2
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 claims 1
- 206010013990 dysuria Diseases 0.000 claims 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 claims 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 abstract description 13
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 85
- 101150045355 akt1 gene Proteins 0.000 description 66
- 230000037011 constitutive activity Effects 0.000 description 53
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 43
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 41
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 41
- 108091008611 Protein Kinase B Proteins 0.000 description 40
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 38
- 101150107888 AKT2 gene Proteins 0.000 description 33
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 30
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 23
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 23
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 22
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 22
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 22
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 21
- 230000008859 change Effects 0.000 description 20
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 19
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 18
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 18
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 17
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 17
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 16
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 16
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 16
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 14
- 238000011160 research Methods 0.000 description 14
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 14
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 13
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 13
- 102000000905 Cadherin Human genes 0.000 description 12
- 108050007957 Cadherin Proteins 0.000 description 12
- 241000237858 Gastropoda Species 0.000 description 12
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 12
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 12
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 12
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 11
- 230000004715 cellular signal transduction Effects 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 11
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 10
- 102100033810 RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 9
- 102100035071 Vimentin Human genes 0.000 description 9
- 108010065472 Vimentin Proteins 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 9
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 9
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 9
- 210000005048 vimentin Anatomy 0.000 description 9
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- -1 cis-platinum Chemical class 0.000 description 8
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 8
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 8
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 8
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 8
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 8
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 229940126638 Akt inhibitor Drugs 0.000 description 7
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 7
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 7
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 7
- 108091027967 Small hairpin RNA Proteins 0.000 description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 7
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 7
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 7
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 7
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 7
- 238000002264 polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 7
- 239000003197 protein kinase B inhibitor Substances 0.000 description 7
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 7
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 7
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 7
- 238000000018 DNA microarray Methods 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 6
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 6
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Chemical compound CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 6
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 6
- 238000000756 surface-enhanced laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 5
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 5
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 5
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 5
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 5
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 5
- 230000030279 gene silencing Effects 0.000 description 5
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 5
- 238000007901 in situ hybridization Methods 0.000 description 5
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 5
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 5
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 238000002493 microarray Methods 0.000 description 5
- 238000010208 microarray analysis Methods 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 5
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 5
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 5
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 5
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 4
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 4
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 239000002771 cell marker Substances 0.000 description 4
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 4
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 4
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 4
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004885 white matter Anatomy 0.000 description 4
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 3
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 3
- 101100322915 Caenorhabditis elegans akt-1 gene Proteins 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 3
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 3
- 101000779418 Homo sapiens RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 3
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 3
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 3
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical group CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710089165 Protein white Proteins 0.000 description 3
- 101710113459 RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 3
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 3
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 3
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 3
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 3
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 3
- 210000003467 cheek Anatomy 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 3
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 3
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 3
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 230000029578 entry into host Effects 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 3
- 210000001647 gastrula Anatomy 0.000 description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000023247 mammary gland development Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 3
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 3
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 3
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 210000002706 plastid Anatomy 0.000 description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 3
- 230000009822 protein phosphorylation Effects 0.000 description 3
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 3
- 238000000197 pyrolysis Methods 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 3
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 3
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 3
- 238000012549 training Methods 0.000 description 3
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 3
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 3
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 3
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 3
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 3
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCVGEOXPDFCNHA-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-2,4-dioxo-1,3-oxazolidine-3-carboxamide Chemical compound CC1(C)OC(=O)N(C(N)=O)C1=O QCVGEOXPDFCNHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Natural products CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 2
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 2
- 241000282461 Canis lupus Species 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000000274 Carcinosarcoma Diseases 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010539 Congenital megacolon Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 2
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 2
- MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N Folinic acid Natural products NC1=NC2=C(N(C=O)C(CNc3ccc(cc3)C(=O)NC(CCC(=O)O)CC(=O)O)CN2)C(=O)N1 MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004592 Hirschsprung disease Diseases 0.000 description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002842 L-seryl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 206010024612 Lipoma Diseases 0.000 description 2
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 2
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N Melanin Chemical compound O=C1C(=O)C(C2=CNC3=C(C(C(=O)C4=C32)=O)C)=C2C4=CNC2=C1C XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003351 Melanosis Diseases 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 2
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 2
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 2
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- 208000027067 Paget disease of bone Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 2
- 206010050487 Pinealoblastoma Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 2
- 102100032314 RAC-gamma serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 2
- 239000013614 RNA sample Substances 0.000 description 2
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical class IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 2
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 2
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 208000002517 adenoid cystic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 description 2
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 2
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 208000016738 bone Paget disease Diseases 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 2
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 2
- 229940060038 chlorine Drugs 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 2
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 2
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 210000000969 egg white Anatomy 0.000 description 2
- 235000014103 egg white Nutrition 0.000 description 2
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 2
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 2
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 2
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 2
- CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N gallium nitrate Chemical compound [Ga+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000003667 hormone antagonist Substances 0.000 description 2
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 2
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000012160 loading buffer Substances 0.000 description 2
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 2
- 208000012804 lymphangiosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 2
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 210000003716 mesoderm Anatomy 0.000 description 2
- 208000011645 metastatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-UHFFFAOYSA-N methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 2
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 238000001613 nuclear run-on assay Methods 0.000 description 2
- 238000012758 nuclear staining Methods 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 238000012831 peritoneal equilibrium test Methods 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 2
- 230000007096 poisonous effect Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 238000012636 positron electron tomography Methods 0.000 description 2
- 238000012877 positron emission topography Methods 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 2
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 2
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 2
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 2
- 201000007416 salivary gland adenoid cystic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 208000017572 squamous cell neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 2
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 2
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000622 toxicogenomics Toxicity 0.000 description 2
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
- 239000012096 transfection reagent Substances 0.000 description 2
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 2
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 2
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000237 vorinostat Drugs 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N (+)-dexrazoxane Chemical compound C([C@H](C)N1CC(=O)NC(=O)C1)N1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- SGYJGGKDGBXCNY-QXUYBEEESA-N (3s,9s,12r)-3-benzyl-6,6-dimethyl-9-[6-[(2s)-oxiran-2-yl]-6-oxohexyl]-1,4,7,10-tetrazabicyclo[10.3.0]pentadecane-2,5,8,11-tetrone Chemical compound C([C@H]1C(=O)NC(C(N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)N1)=O)(C)C)CCCCC(=O)[C@@H]1CO1 SGYJGGKDGBXCNY-QXUYBEEESA-N 0.000 description 1
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 1,5-bis(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=CC2=C1CCl HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXFBZOLANLWPMH-UHFFFAOYSA-N 16-Epiaffinine Natural products C1C(C2=CC=CC=C2N2)=C2C(=O)CC2C(=CC)CN(C)C1C2CO PXFBZOLANLWPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZFPOOOQHWICKY-UHFFFAOYSA-N 3-[13-[1-[1-[8,12-bis(2-carboxyethyl)-17-(1-hydroxyethyl)-3,7,13,18-tetramethyl-21,24-dihydroporphyrin-2-yl]ethoxy]ethyl]-18-(2-carboxyethyl)-8-(1-hydroxyethyl)-3,7,12,17-tetramethyl-22,23-dihydroporphyrin-2-yl]propanoic acid Chemical compound N1C(C=C2C(=C(CCC(O)=O)C(C=C3C(=C(C)C(C=C4N5)=N3)CCC(O)=O)=N2)C)=C(C)C(C(C)O)=C1C=C5C(C)=C4C(C)OC(C)C1=C(N2)C=C(N3)C(C)=C(C(O)C)C3=CC(C(C)=C3CCC(O)=O)=NC3=CC(C(CCC(O)=O)=C3C)=NC3=CC2=C1C UZFPOOOQHWICKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000321096 Adenoides Species 0.000 description 1
- 101710153593 Albumin A Proteins 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000001446 Anaplastic Thyroid Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000031295 Animal disease Diseases 0.000 description 1
- 241001614291 Anoplistes Species 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical class C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000005440 Basal Cell Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010073106 Bone giant cell tumour malignant Diseases 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241001598984 Bromius obscurus Species 0.000 description 1
- 208000003170 Bronchiolo-Alveolar Adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100162366 Caenorhabditis elegans akt-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 206010007275 Carcinoid tumour Diseases 0.000 description 1
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGYJGGKDGBXCNY-UHFFFAOYSA-N Chlamydocin Natural products N1C(=O)C2CCCN2C(=O)C(CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)C(C)(C)NC(=O)C1CCCCCC(=O)C1CO1 SGYJGGKDGBXCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009016 Cholera Toxin Human genes 0.000 description 1
- 108010049048 Cholera Toxin Proteins 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000009047 Chordoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010008773 Choroid melanoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 208000009798 Craniopharyngioma Diseases 0.000 description 1
- 244000241257 Cucumis melo Species 0.000 description 1
- 235000015510 Cucumis melo subsp melo Nutrition 0.000 description 1
- 102000001493 Cyclophilins Human genes 0.000 description 1
- 108010068682 Cyclophilins Proteins 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 102000012410 DNA Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108010061982 DNA Ligases Proteins 0.000 description 1
- 108020003215 DNA Probes Proteins 0.000 description 1
- 230000007067 DNA methylation Effects 0.000 description 1
- 239000003298 DNA probe Substances 0.000 description 1
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 101100186820 Drosophila melanogaster sicily gene Proteins 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009051 Embryonal Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 1
- 241001379910 Ephemera danica Species 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031637 Erythroblastic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036566 Erythroleukaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241001534160 Escherichia virus Qbeta Species 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010029961 Filgrastim Proteins 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 240000001238 Gaultheria procumbens Species 0.000 description 1
- 235000007297 Gaultheria procumbens Nutrition 0.000 description 1
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 206010018404 Glucagonoma Diseases 0.000 description 1
- 102100029846 Glutaminyl-peptide cyclotransferase Human genes 0.000 description 1
- 241000197195 Gonioma <angiosperm> Species 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000585315 Homo sapiens Glutaminyl-peptide cyclotransferase Proteins 0.000 description 1
- 101000798007 Homo sapiens RAC-gamma serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 101000702691 Homo sapiens Zinc finger protein SNAI1 Proteins 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 108010091358 Hypoxanthine Phosphoribosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 102000018251 Hypoxanthine Phosphoribosyltransferase Human genes 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000005726 Inflammatory Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010021980 Inflammatory carcinoma of the breast Diseases 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 206010061252 Intraocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- ODBLHEXUDAPZAU-FONMRSAGSA-N Isocitric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](C(O)=O)CC(O)=O ODBLHEXUDAPZAU-FONMRSAGSA-N 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 1
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 1
- 206010023421 Kidney fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 108010047294 Lamins Proteins 0.000 description 1
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 206010061523 Lip and/or oral cavity cancer Diseases 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- QXKHYNVANLEOEG-UHFFFAOYSA-N Methoxsalen Chemical compound C1=CC(=O)OC2=C1C=C1C=COC1=C2OC QXKHYNVANLEOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N Mitomycin E Natural products O=C1C(N)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(OC)C3N(C)C3CN12 HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121849 Mitotic inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000010190 Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance Diseases 0.000 description 1
- 206010057269 Mucoepidermoid carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102100026933 Myelin-associated neurite-outgrowth inhibitor Human genes 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010021717 Nafarelin Proteins 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 206010029488 Nodular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 1
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 description 1
- 108020005187 Oligonucleotide Probes Proteins 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000007571 Ovarian Epithelial Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010053869 POEMS syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010011536 PTEN Phosphohydrolase Proteins 0.000 description 1
- 102000014160 PTEN Phosphohydrolase Human genes 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- 208000009565 Pharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 208000007641 Pinealoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010067 Pituitary ACTH Hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- 208000020627 Pituitary-dependent Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 235000016408 Podocarpus macrophyllus Nutrition 0.000 description 1
- 241000219000 Populus Species 0.000 description 1
- 102100026531 Prelamin-A/C Human genes 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000012515 Protein kinase domains Human genes 0.000 description 1
- 108050002122 Protein kinase domains Proteins 0.000 description 1
- 101710192862 Protein snail Proteins 0.000 description 1
- 101710103995 RAC-gamma serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 239000012083 RIPA buffer Substances 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 108091030071 RNAI Proteins 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 102000034527 Retinoid X Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038912 Retinoid X Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 101150058731 STAT5A gene Proteins 0.000 description 1
- 240000000111 Saccharum officinarum Species 0.000 description 1
- 235000007201 Saccharum officinarum Nutrition 0.000 description 1
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 1
- 101710183568 Serine/threonine-protein kinase PknK Proteins 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 206010042553 Superficial spreading melanoma stage unspecified Diseases 0.000 description 1
- NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N Targretin Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(=C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 244000162450 Taxus cuspidata Species 0.000 description 1
- 235000009065 Taxus cuspidata Nutrition 0.000 description 1
- 206010043276 Teratoma Diseases 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISWQCIVKKSOKNN-UHFFFAOYSA-L Tiron Chemical compound [Na+].[Na+].OC1=CC(S([O-])(=O)=O)=CC(S([O-])(=O)=O)=C1O ISWQCIVKKSOKNN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 101710120037 Toxin CcdB Proteins 0.000 description 1
- RTKIYFITIVXBLE-UHFFFAOYSA-N Trichostatin A Natural products ONC(=O)C=CC(C)=CC(C)C(=O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 RTKIYFITIVXBLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 description 1
- 102100037236 Tyrosine-protein kinase receptor UFO Human genes 0.000 description 1
- 201000005969 Uveal melanoma Diseases 0.000 description 1
- 201000003761 Vaginal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010003205 Vasoactive Intestinal Peptide Proteins 0.000 description 1
- 102400000015 Vasoactive intestinal peptide Human genes 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 208000014070 Vestibular schwannoma Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- PCWZKQSKUXXDDJ-UHFFFAOYSA-N Xanthotoxin Natural products COCc1c2OC(=O)C=Cc2cc3ccoc13 PCWZKQSKUXXDDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000607734 Yersinia <bacteria> Species 0.000 description 1
- 208000012018 Yolk sac tumor Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 102100030917 Zinc finger protein SNAI1 Human genes 0.000 description 1
- KMLCRELJHYKIIL-UHFFFAOYSA-N [1-(azanidylmethyl)cyclohexyl]methylazanide;platinum(2+);sulfuric acid Chemical compound [Pt+2].OS(O)(=O)=O.[NH-]CC1(C[NH-])CCCCC1 KMLCRELJHYKIIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJJCIZWZNKZHII-UHFFFAOYSA-N [4,6-bis(cyanoamino)-1,3,5-triazin-2-yl]cyanamide Chemical compound N#CNC1=NC(NC#N)=NC(NC#N)=N1 FJJCIZWZNKZHII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002184 abarelix Drugs 0.000 description 1
- 108010023617 abarelix Proteins 0.000 description 1
- AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N abarelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000004064 acoustic neuroma Diseases 0.000 description 1
- 208000017733 acquired polycythemia vera Diseases 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000021841 acute erythroid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002916 adapalene Drugs 0.000 description 1
- LZCDAPDGXCYOEH-UHFFFAOYSA-N adapalene Chemical compound C1=C(C(O)=O)C=CC2=CC(C3=CC=C(C(=C3)C34CC5CC(CC(C5)C3)C4)OC)=CC=C21 LZCDAPDGXCYOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002534 adenoid Anatomy 0.000 description 1
- 201000008395 adenosquamous carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 208000020990 adrenal cortex carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 208000007128 adrenocortical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000004520 agglutination Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 1
- 229960005310 aldesleukin Drugs 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000010424 alunite Substances 0.000 description 1
- 229910052934 alunite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950010817 alvocidib Drugs 0.000 description 1
- BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N alvocidib Chemical compound O[C@@H]1CN(C)CC[C@@H]1C1=C(O)C=C(O)C2=C1OC(C=1C(=CC=CC=1)Cl)=CC2=O BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N 0.000 description 1
- 229960001097 amifostine Drugs 0.000 description 1
- JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N amifostine Chemical compound NCCCNCCSP(O)(O)=O JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N anhydrous guanidine Natural products NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N anthraquinone Natural products CCC(=O)c1c(O)c2C(=O)C3C(C=CC=C3O)C(=O)c2cc1CC(=O)OC PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004056 anthraquinones Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 229940124650 anti-cancer therapies Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002583 anti-histone Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003005 anticarcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N arsenic trioxide Inorganic materials O1[As]2O[As]1O2 GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- 108010023337 axl receptor tyrosine kinase Proteins 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- 208000003373 basosquamous carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003796 beauty Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002938 bexarotene Drugs 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 238000011325 biochemical measurement Methods 0.000 description 1
- 230000008436 biogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000007622 bioinformatic analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003766 bioinformatics method Methods 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000007767 bonding agent Substances 0.000 description 1
- 208000018420 bone fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 206010006007 bone sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 description 1
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N buserelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 239000012830 cancer therapeutic Substances 0.000 description 1
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000007910 cell fusion Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000008004 cell lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000012412 chemical coupling Methods 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 239000012174 chinese wax Substances 0.000 description 1
- 108700023145 chlamydocin Proteins 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017168 chlorine Nutrition 0.000 description 1
- KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N chloro(fluoro)methane Chemical compound F[C]Cl KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940099352 cholate Drugs 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 210000003764 chromatophore Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 208000009060 clear cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960000928 clofarabine Drugs 0.000 description 1
- WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N clofarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1F WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000009096 combination chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 201000011050 comedo carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 239000002875 cyclin dependent kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound NC1CCCCC1N SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZYXLYGGYPUPDH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-diamine propanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O.NC1CCCCC1N ZZYXLYGGYPUPDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- DUSHUSLJJMDGTE-ZJPMUUANSA-N cyproterone Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 DUSHUSLJJMDGTE-ZJPMUUANSA-N 0.000 description 1
- 229960003843 cyproterone Drugs 0.000 description 1
- 208000002445 cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002923 denileukin diftitox Drugs 0.000 description 1
- 108010017271 denileukin diftitox Proteins 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N deoliosyl-3C-alpha-L-digitoxosyl-MTM Natural products CC=1C(O)=C2C(O)=C3C(=O)C(OC4OC(C)C(O)C(OC5OC(C)C(O)C(OC6OC(C)C(O)C(C)(O)C6)C5)C4)C(C(OC)C(=O)C(O)C(C)O)CC3=CC2=CC=1OC(OC(C)C1O)CC1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960000605 dexrazoxane Drugs 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 210000003981 ectoderm Anatomy 0.000 description 1
- 229950006700 edatrexate Drugs 0.000 description 1
- FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N edatrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CC(CC)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 1
- 208000001991 endodermal sinus tumor Diseases 0.000 description 1
- HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N ent-staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N epipodophyllotoxin Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 210000005081 epithelial layer Anatomy 0.000 description 1
- 230000007705 epithelial mesenchymal transition Effects 0.000 description 1
- 208000010932 epithelial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960005073 erlotinib hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- GTTBEUCJPZQMDZ-UHFFFAOYSA-N erlotinib hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 GTTBEUCJPZQMDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- UKFXDFUAPNAMPJ-UHFFFAOYSA-N ethylmalonic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C(O)=O UKFXDFUAPNAMPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 238000010195 expression analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 201000006569 extramedullary plasmacytoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 201000008825 fibrosarcoma of bone Diseases 0.000 description 1
- 229960004177 filgrastim Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229960001751 fluoxymesterone Drugs 0.000 description 1
- YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N fluoxymesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229960004421 formestane Drugs 0.000 description 1
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940044658 gallium nitrate Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 208000015419 gastrin-producing neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012817 gel-diffusion technique Methods 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 230000014101 glucose homeostasis Effects 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 1
- 210000002768 hair cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 208000025750 heavy chain disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002222 hemangioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 1
- 238000009957 hemming Methods 0.000 description 1
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical group C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029824 high grade glioma Diseases 0.000 description 1
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108700020746 histrelin Proteins 0.000 description 1
- 229960002193 histrelin Drugs 0.000 description 1
- HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N histrelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC(N=C1)=CN1CC1=CC=CC=C1 HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 210000004293 human mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- UUADYKVKJIMIPA-UHFFFAOYSA-N hydron;3-(1-methylindol-3-yl)-4-[1-[1-(pyridin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]indol-3-yl]pyrrole-2,5-dione;chloride Chemical compound Cl.C12=CC=CC=C2N(C)C=C1C(C(NC1=O)=O)=C1C(C1=CC=CC=C11)=CN1C(CC1)CCN1CC1=CC=CC=N1 UUADYKVKJIMIPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 description 1
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000009851 immunogenic response Effects 0.000 description 1
- 230000002637 immunotoxin Effects 0.000 description 1
- 239000002596 immunotoxin Substances 0.000 description 1
- 229940051026 immunotoxin Drugs 0.000 description 1
- 231100000608 immunotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000007373 indentation Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 201000004653 inflammatory breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 206010022498 insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N invicorp Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N 0.000 description 1
- 229950010897 iproplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 201000002529 islet cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000829 kaolin Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- 210000005053 lamin Anatomy 0.000 description 1
- 108010042502 laminin A Proteins 0.000 description 1
- 208000003849 large cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 1
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 1
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000007834 ligase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- YROQEQPFUCPDCP-UHFFFAOYSA-N losoxantrone Chemical compound OCCNCCN1N=C2C3=CC=CC(O)=C3C(=O)C3=C2C1=CC=C3NCCNCCO YROQEQPFUCPDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008745 losoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 230000001592 luteinising effect Effects 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 201000002742 malignant choroid melanoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002350 malignant ciliary body melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 201000004593 malignant giant cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000005741 malignant process Effects 0.000 description 1
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000004216 mammary stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229960004469 methoxsalen Drugs 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- HRHKSTOGXBBQCB-VFWICMBZSA-N methylmitomycin Chemical compound O=C1C(N)=C(C)C(=O)C2=C1[C@@H](COC(N)=O)[C@@]1(OC)[C@H]3N(C)[C@H]3CN12 HRHKSTOGXBBQCB-VFWICMBZSA-N 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000029115 microtubule polymerization Effects 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 230000037230 mobility Effects 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 238000011242 molecular targeted therapy Methods 0.000 description 1
- VYQNWZOUAUKGHI-UHFFFAOYSA-N monobenzone Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 VYQNWZOUAUKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005328 monoclonal gammopathy of uncertain significance Diseases 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 229940087004 mustargen Drugs 0.000 description 1
- 230000007498 myristoylation Effects 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000001611 myxosarcoma Diseases 0.000 description 1
- RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N nafarelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N 0.000 description 1
- 229960004309 nafarelin acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 210000001982 neural crest cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- 210000002445 nipple Anatomy 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 201000000032 nodular malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 1
- 239000002751 oligonucleotide probe Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 230000006548 oncogenic transformation Effects 0.000 description 1
- 208000020717 oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000000934 organogenetic effect Effects 0.000 description 1
- 201000009234 osteosclerotic myeloma Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046231 pamidronate Drugs 0.000 description 1
- 208000021255 pancreatic insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000022102 pancreatic neuroendocrine neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000010198 papillary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- HQQSBEDKMRHYME-UHFFFAOYSA-N pefloxacin mesylate Chemical compound [H+].CS([O-])(=O)=O.C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C)CC1 HQQSBEDKMRHYME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010044644 pegfilgrastim Proteins 0.000 description 1
- 229960001373 pegfilgrastim Drugs 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 208000030940 penile carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008174 penis carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- SZFPYBIJACMNJV-UHFFFAOYSA-N perifosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OC1CC[N+](C)(C)CC1 SZFPYBIJACMNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010632 perifosine Drugs 0.000 description 1
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000002974 pharmacogenomic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008006 pharynx cancer Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001259 photo etching Methods 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- IIMIOEBMYPRQGU-UHFFFAOYSA-L picoplatin Chemical compound N.[Cl-].[Cl-].[Pt+2].CC1=CC=CC=N1 IIMIOEBMYPRQGU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229950005566 picoplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 238000011020 pilot scale process Methods 0.000 description 1
- 201000003113 pineoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000031223 plasma cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N podophyllotoxin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 1
- 229960001237 podophyllotoxin Drugs 0.000 description 1
- YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N podophyllotoxin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 208000037244 polycythemia vera Diseases 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229960004293 porfimer sodium Drugs 0.000 description 1
- 229950004406 porfiromycin Drugs 0.000 description 1
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 210000005267 prostate cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000002709 prostate leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000009474 prostate rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 230000007065 protein hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 229940117820 purinethol Drugs 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 150000004492 retinoid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 201000003804 salivary gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960005399 satraplatin Drugs 0.000 description 1
- 190014017285 satraplatin Chemical compound 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 201000008407 sebaceous adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- BTIHMVBBUGXLCJ-OAHLLOKOSA-N seliciclib Chemical compound C=12N=CN(C(C)C)C2=NC(N[C@@H](CO)CC)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 BTIHMVBBUGXLCJ-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 229950000055 seliciclib Drugs 0.000 description 1
- 229950003647 semaxanib Drugs 0.000 description 1
- WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N semaxanib Chemical compound N1C(C)=CC(C)=C1\C=C/1C2=CC=CC=C2NC\1=O WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 235000015170 shellfish Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000009331 sowing Methods 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 229950004330 spiroplatin Drugs 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(OC)O1 CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 208000030457 superficial spreading melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 229960005314 suramin Drugs 0.000 description 1
- FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N suramin Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=C2C(NC(=O)C3=CC=C(C(=C3)NC(=O)C=3C=C(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)C(=O)NC=4C(=CC=C(C=4)C(=O)NC=4C5=C(C=C(C=C5C(=CC=4)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)C)C=CC=3)C)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 206010042863 synovial sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- ODBLHEXUDAPZAU-UHFFFAOYSA-N threo-D-isocitric acid Natural products OC(=O)C(O)C(C(O)=O)CC(O)=O ODBLHEXUDAPZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 201000008440 thyroid gland anaplastic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000019179 thyroid gland undifferentiated (anaplastic) carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012085 transcriptional profiling Methods 0.000 description 1
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- KPZTWMNLAFDTGF-UHFFFAOYSA-D trialuminum;potassium;hexahydroxide;disulfate Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[Al+3].[Al+3].[Al+3].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O KPZTWMNLAFDTGF-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 150000004654 triazenes Chemical class 0.000 description 1
- RTKIYFITIVXBLE-QEQCGCAPSA-N trichostatin A Chemical compound ONC(=O)/C=C/C(/C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 RTKIYFITIVXBLE-QEQCGCAPSA-N 0.000 description 1
- 229950003873 triciribine Drugs 0.000 description 1
- HOGVTUZUJGHKPL-HTVVRFAVSA-N triciribine Chemical compound C=12C3=NC=NC=1N(C)N=C(N)C2=CN3[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O HOGVTUZUJGHKPL-HTVVRFAVSA-N 0.000 description 1
- 229940035722 triiodothyronine Drugs 0.000 description 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 1
- 229960004824 triptorelin Drugs 0.000 description 1
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 description 1
- 229950010147 troxacitabine Drugs 0.000 description 1
- RXRGZNYSEHTMHC-BQBZGAKWSA-N troxacitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)OC1 RXRGZNYSEHTMHC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- 239000000107 tumor biomarker Substances 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 238000001419 two-dimensional polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000010798 ubiquitination Methods 0.000 description 1
- 230000034512 ubiquitination Effects 0.000 description 1
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 201000003365 uterine corpus sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 229940120293 vaginal suppository Drugs 0.000 description 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 208000008662 verrucous carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 208000013013 vulvar carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 239000002676 xenobiotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002034 xenobiotic effect Effects 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical class [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195724 β-lactose Natural products 0.000 description 1
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/573—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for enzymes or isoenzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/45—Transferases (2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
- G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
- G01N33/502—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing non-proliferative effects
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
- G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
- G01N33/5044—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics involving specific cell types
- G01N33/5073—Stem cells
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57484—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites
- G01N33/57496—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites involving intracellular compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y207/00—Transferases transferring phosphorus-containing groups (2.7)
- C12Y207/11—Protein-serine/threonine kinases (2.7.11)
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/90—Enzymes; Proenzymes
- G01N2333/91—Transferases (2.)
- G01N2333/912—Transferases (2.) transferring phosphorus containing groups, e.g. kinases (2.7)
- G01N2333/91205—Phosphotransferases in general
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/50—Determining the risk of developing a disease
Abstract
在此披露了Akt3作为一种生物标志物用于检测一位受试者中上皮细胞向间质细胞转化(EMT)的发生的用途以及Akt3抑制剂用以治疗癌症的用途。还披露了用于通过测量Akt3表达和/或活性来检测一位受试者中上皮细胞向间质细胞转化(EMT)的发生的不同方法。
Description
发明领域
本发明涉及药物研发和癌症治疗的领域。具体而言,本发明涉及蛋白质激酶的领域,并且更具体而言涉及对癌症的预后和治疗的方法。
发明背景
Akt
Akt(蛋白激酶B)是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,已知其涉及于不同的细胞过程中,包括增殖、运动、生长、葡萄糖稳态、生存和细胞死亡。Akt是PI3K/Akt通路的三个主要组分(磷脂酰肌醇3-激酶,其拮抗剂PTEN和Akt)之一。在该通路中的组分的突变属于癌症中最频繁观察到的突变,并且发现于高达70%的乳癌中。在人类中,有三个Akt家族成员,Akt 1、Akt 2和Akt3,它们是从不同的基因转录。关于Akt的多数研究公开物提及Akt1或Akt而没有特别说明哪个家族成员,导致在家族成员之间不加区分的泛-Akt抗体的广泛使用。三种亚型中,关于Akt3已知最少。事实上,最近的综述文章“在乳腺发育和癌症中的关键信号传导节点,在乳腺上皮细胞中PI3激酶的信号传导下游:在3个Akt中的作用(Key signallingnodes in mammary gland development and cancer.Signalling downstream of PI3kinase in mammary epithelium:a play in 3 Akts)”(威肯登(Wickenden)JA和沃森(Watson)CJ,《乳癌研究》(Breast Cancer Research)2010,12,202)中,Akt3提及仅三次:一次用以确立其存在,一次用以指出它显现具有在正常乳腺发育中的小作用,并且一次用以指出它在怀孕和哺乳期间不影响Stat5a磷酸化。
对于Akt1、Akt2和Akt3在正常发育中的作用已经在基因敲除小鼠中进行了研究,揭露了Akt1对于整体生长是重要的(基因敲除小鼠大体上是健康的,但具有降低的生长),Akt2主要涉及葡萄糖代谢(基因敲除小鼠正常生长但显示具有胰岛素耐受性),并且Akt3在脑发育中是重要的(参见,例如达姆勒(Dummler)B,亨明斯(Hemmings)BA,PKB/Akt亚型在发育与疾病中的生理作用(Physiological roles of PKB/Akt isoforms in developmentand disease).《生物化学学会学报》(Biochem Soc Trans)2007;35:231-5)。Akt1和Akt2的更普遍作用由它们遍及全身的广泛表达表明,而Akt3在脑、肾和心脏中具有更受限制的表达。
Akt被视为一种用于癌症治疗的受关注靶标,并且Akt抑制单独地或与标准的癌症化疗剂组合已经被假定为可以降低细胞凋亡阈值并优先杀死癌细胞(林黎(Lindley)CW,《医药化学当前论题》(Curr Top Med Chem),10,458,2010)。最近的综述意图抑制作为癌症中最常见的突变家族成员的Akt成员关键点Akt2,并且表明Akt1和Akt2的抑制将是最优的(梅特曼(Mattmann)ME等人“用小分子和生物制剂抑制Akt:专利格局的历史性观点和当前状态(Inhibition of Akt with small molecules and biologics:historicalperspective and current status of the patent landscape)”,《关于医疗专利的专家观点》(Expert Opinion on Therapeutic Patents),21,1309,2011)。与其他激酶相比,在此综述中覆盖的许多化合物对Akt具有弱的选择性并且总体上聚焦于Akt1。在此综述中评论的在不同家族成员之间具有选择性的化合物占优势地抑制Akt1和/或Akt2而不是Akt3。
尽管在该文献中占优势地聚焦于Akt1,Akt3过表达已经与若干癌症相关,包括黑色素瘤(《癌症研究》(Cancer Res.)200410月1;64(19):7002-10)和卵巢癌(《癌症发现》(Cancer Discov.)20121月1;2(1):56-67)。
若干专利公开物涉及Akt3的用途。
WO 2010/091354(H李莫法特癌症研究公司(H Lee Moffat Cancer Institute,Inc.))涉及在一位受试者中诊断癌症的方法,该方法涉及对酪氨酸176-磷酸化的AKT1而非AKT3的表达水平进行确定。
US 20120040842(贝克(Baker),等人)在一个大量基因阵列中列出了Akt3,这些基因可以被评估来确定结直肠癌的预后。然而,Akt3未被选作一个优选标志物。
US 20120028264(沙吉(Shaq)等人)在一个大量基因阵列中列出了Akt3(表3A),这些基因的表达水平可以在评估一位受试者中的前列腺癌的可能性中来确定。Akt3的显著性未被确切提及。
US 20120021983(西西里斯(Tsichlis)等人)涉及通过评估受试者的Akt亚型谱尤其是Akt1和Akt2的比例,通过将该谱与正常的Akt亚型谱进行比较而对潜在癌症和已存在癌症的进展进行诊断或预后的方法。
US 20120003209(翻译基因组学研究院(The Translational Genomics ResearchInstitute))涉及用于基于Akt1和Akt2的表达水平鉴别侵入性恶性胶质瘤的方法和试剂盒。发现Akt3mRNA表达在非肿瘤性脑标本中是高的而在神经胶质肿瘤中是降低的[[0130]]。并且发现Akt3表达在长期存活患者中是显著更高的。
US 8133684(埃伯索尔德(Aebersold)等人)披露了确定前列腺细胞中的雄激素反应,在长串可能的前列腺癌生物标志物清单中提及Akt3。
上皮细胞-间质细胞转化(EMT)
上皮细胞组织构成身体的四个基底组织类型之一,其余的是结缔组织、肌肉和神经组织。上皮细胞特征在于形成极化细胞层的趋向连同强的细胞间连接。因此,与其他细胞类型相比,上皮细胞不能自由移动并且显示很少的迁移。相比之下,间质细胞样细胞(例如,成纤维细胞)缺乏强的细胞间连接,并且可以作为单独的细胞移动。它们可以是高度能动的,并且能够迁移通过细胞外基质。
上皮细胞-间质细胞转化(EMT)是一种天然细胞程序,其中个别上皮细胞失去上皮细胞的基因表达模式和行为特征,而取而代之开始看起来为、行动为典型间质细胞并且表达为间质细胞的典型基因。在此过程中它们失去粘附性和顶端-基底极性,并且获得迁移并侵入细胞外基质的能力。EMT不是不可逆的。称为间质细胞-上皮细胞转化(MET)的错误过程导致间质细胞特征的丢失以及细胞-细胞粘附和顶端-基底极性的重新建立。
EMT在胚胎发育过程中尤其重要。它在原肠胚形成中发挥着至关重要的作用,在原肠胚形成中由单一上皮细胞层组成的胚胎发育成具有三层经典胚层即外胚层、中胚层和内胚层。在脊椎动物发育中略微晚期中,EMT产生神经嵴细胞。这些细胞迁移通过胚,并且产生许多不同的结构,包括周围神经系统的神经节、骨以及脸和头的软骨、色素细胞以及神经胶质细胞。另外多轮MET和EMT对于从中胚层和内胚层形成内部器官来说是必不可少的。
EMT与疾病
相比于它在胚胎发育期间的重要性,EMT程序在健康成人中是很少激活的。然而,在对损伤或疾病导致的炎症的反应中它被诱导:EMT在伤口愈合和组织修复中发挥作用,并且在器官退行性疾病(例如肾纤维化)期间发生。
另外EMT日趋被理解为在癌症转移中发挥着关键作用。癌(Carcinomas)是上皮细胞癌症,并且为了使转移发生,个别细胞必须逃离原发性肿瘤并且经历一系列迁移。这些包括从原发性肿瘤迁移至局部循环或淋巴系统中,以及从脉管系统外渗并且在转移部位处建立。现在存在好的和越来越多的证据证实在肿瘤细胞与它们的微环境之间的相互作用可以导致在一些肿瘤细胞中EMT的诱导。所得到的增加的细胞迁移和这些细胞的侵入潜力进而增强了使转移得以建立的可能性。受体酪氨酸激酶Axl,是一种慢性骨髓性白血病关联的癌基因,近来已显示是侵入-转移级联中的关键EMT诱导效应子(WO 2010/103388)。
连同增加转移潜力的作用,EMT程序近来已经与癌症干细胞(CSC)相关。这些细胞已经被假定为代表具有干细胞特征的肿瘤细胞的一个子集,这些特征即产生所有的发现于具体癌症中的细胞类型的能力以及由此形成新肿瘤的能力。虽然CSC可以仅代表肿瘤中的很小一部分细胞,它们被认为对存在的抗癌药具有特定耐受性。即使药物治疗可以杀死肿瘤中的大多数细胞,但单个存活的CSC可以由此导致疾病的复发。近来证据表明在EMT与CSC表型之间的重叠,表明了EMT还可以在化疗之后的癌症复发和耐药性肿瘤的发展中发挥作用。
EMT表型的稳固生物标志物可以用于鉴别处于发展转移性或耐药性癌症的特定风险中的患者,而靶标于已经经历EMT的细胞的新颖药物将降低在常规治疗之后的转移和复发。
EMT激活剂(例如,转录因子Slug)增加Akt1活性/表达。还已知的是Akt1激活(例如,十四烷基化变体MyrAkt1)诱导了EMT激活剂(例如转录阻遏物,丝奈尔(Snail),《癌基因》(Oncogene.)200711月22;26(53):7445-56.电子出版(Epub)20076月1),并且还导致生物标志物从上皮细胞的转变为间质细胞的。
发明概述
出乎意料地,现在已经发现Akt3在人类细胞中诱导EMT和癌症干细胞性状中发挥着中心作用。具体而言,已经发现与对照细胞或表达组成型活性Akt1的细胞相比,组成型活性的Akt3显著地增加细胞在体内形成肿瘤和乳腺球的能力。另外,Akt3的抑制能够逆转EMT和CSC性状。
鉴于在领域中聚焦于Akt1和Akt2,这是出乎意料的。
已经发现Akt3是Axl受体酪氨酸激酶信号传导的生物标志物。更确切地,Akt3已经显示为是针对上皮细胞中Axl信号传导的生物标志物。还已经发现Akt3参与导致EMT的维持的反馈回路中。Akt3的另外的应用,例如癌症干细胞、转移的生物标志物,将从本披露中变得清楚。
根据本发明的一方面,提供了一种选择有用于预防、抑制或治疗Akt3相关病症的药物化合物的方法,该方法包括提供一组候选药物化合物用于测试,在一个测试系统中测试候选药物化合物对Akt3活性的作用,并且基于对Akt3活性的抑制选择一种候选药物化合物。
可替代地,本发明提供了一种选择有用于治疗转移性或耐药性癌症的候选药物化合物的方法,该方法包括提供一组候选药物化合物用于测试,在一个测试系统中测试候选药物化合物对Akt3活性的作用,并且基于其对Akt3活性的抑制选择一种候选药物化合物。
根据另一方面,提供了一种选择有用于预防或抑制EMT的候选药物化合物的方法,该方法包括提供一组候选药物化合物用于测试,在一个测试系统中测试候选药物化合物对Akt3活性的作用,并且基于对Akt3活性的抑制选择一种候选药物化合物。
高度有利的是能够在一个体外测试系统中确定候选药物化合物的有效水平,从而预测体内反应。这有利于确定药物化合物的有效最低剂量水平,并且还有利于以剂量依赖的方式验证药物靶标。用以预测对一种药物的体内反应的特别有用的途径是通过经由RNA干扰对靶标基因的常规选择性敲除。用于此类方法中的核苷酸的有效产生描述于WO 2009/082488中。
根据本发明的另一方面,提供了一种选择有用于预防、抑制或治疗Akt3相关病症的候选药物化合物的方法,该方法包括选择性地降低一种测试细胞中的Akt3的表达,使该测试细胞接触该候选药物化合物,并且确定该候选药物化合物对Akt3活性抑制的作用。
根据本发明的另一方面,提供了一种选择有用于预防、抑制或治疗Akt3相关病症的化合物的方法,该方法包括选择性地将一种体外测试系统中Akt3的表达降低至一个低水平,使该测试系统接触一种候选药物化合物,并且选择抑制Akt3活性的候选药物化合物。
根据本发明的另外一方面,提供了一种鉴别患有Akt3相关病症的受试者的方法,该方法包括评估该受试者中或一个衍生自该受试者的样品中的Akt3的表达或活性水平。总体上,可以相对于一个对照样品来确定在一位受试者中或一个衍生自受试者的样品中的表达或活性的水平,如在此所述。
根据本发明的另外一方面,提供了一种鉴别具有发展转移性或耐药性癌症的特定风险的一位受试者的方法,该方法包括评估该受试者中或一个衍生自该受试者的样品中的Akt3的表达或活性的水平,增加的Akt3表达或活性的水平指示该受试者发展转移性或耐药性癌症的增加的风险。
根据本发明的另外一方面,提供了一种鉴别一位受试者中癌症干细胞的存在的方法,该方法包括确定该受试者中或一个衍生自该受试者的样品中的Akt3表达或活性的水平,增加的Akt3的表达或活性指示癌症干细胞(CSC)的存在。
根据本发明的另外一方面,提供了一种鉴别一位经历EMT的受试者的方法,该方法包括确定该受试者中或一个衍生自该受试者的样品中的Akt3表达或活性的水平,Akt3的表达或活性的增加指示EMT的发生。
根据本发明的另外一方面,提供了一种对受试者中的癌症相关结果进行预后的方法,该方法包括评估该受试者中或一个衍生自该受试者的样品中的Akt3活性或表达。
在一些实施例中,相对于一个对照样品,Akt3活性或表达的增加指示出对用一种癌症治疗剂(例如,一种抑制或逆转EMT的胜任物)进行的治疗的敏感性。该药剂可以如在此所述,例如Akt3抑制剂或Axl抑制剂。
根据本发明的另外一方面,提供了一种鉴别Axl活性的方法,该方法包括确定该受试者中或一个衍生自该受试者的样品中的Akt3表达或活性的水平,增加的Akt3活性或表达与Axl活性相关。
已经出乎意料地发现Akt3的表达或活性的水平与Akt2的表达或活性的水平呈反相关。本发明的方法和用途包括对一位受试者中或一个衍生自该受试者的样品中的Akt2的表达或活性的水平进行评估。降低的Akt2表达或活性的水平可以指示:(i)该受试者患有一种Akt3相关病症;(ii)发展转移性或耐药性癌症的增加的风险;(iii)一种癌症干细胞的存在;和/或(iv)EMT的发生。
在一些实施例中,对Akt2和Akt3两者的表达或活性的水平进行评估。对两种反相关的生物标志物进行评估可以增加测定的可靠性。
在一些实施例中,Akt3的表达水平是通过相对于一个对照样品而言确定编码Akt3的基因的拷贝数来进行评估,其中该拷贝数的增加指示增加的Akt3表达水平。拷贝数(即基因重复事件)可以使用本领域中已知的标准技术来确定,例如使用DNA芯片,如在江(Jiang)等人(江(Jiang)Q,Ho YY,郝(Hao)L,尼克尔斯贝里奥斯(Nichols Berrios)C,查克拉瓦蒂(Chakravarti)A.在候选基因中拷贝数变体是希尔施普龙病的遗传修饰因子(Copy numbervariants in candidate genes are genetic modifiers of Hirschsprung disease).PLoS One.2011;6(6))中描述的。
在一些实施例中,其中Akt3(或Akt2)的表达水平是通过确定Akt3(或Akt2)蛋白质或mRNA的水平来评估的。用于确定蛋白质和mRNA表达水平的方法在本领域中是熟知的,如在此所述。
在一些实施例中,Akt3活性是通过确定Akt3的磷酸化来评估的,其中Akt3的磷酸化指示活性Akt3。Akt3磷酸化可以被确定为在丝氨酸472处,如在此所述。可替代地或另外地,磷酸化可以被确定为在苏氨酸305处和/或酪氨酸174处。这种编号是指Akt3序列,相应的Akt1残基对应地是S473、T308和Y176。
在不受理论限制的情况下,认为在苏氨酸305处的磷酸化在Akt3向细胞核的定位中是重要的,会导致在酪氨酸174和丝氨酸472处的磷酸化以及Akt3的激活。在一些实施例中,Akt3活性是通过确定Akt3蛋白质的细胞内定位来评估的,其中定位于细胞核中指示活性Akt3。
在一些实施例中,Akt3活性是通过确定下游靶标(例如,与EMT关联的基因)的表达水平来评估的。在另外的实施例中,Akt3激酶活性可以通过确定底物蛋白质(例如,SNAIL)或肽的磷酸化来评估,例如如在图奥米(Tuomi)等人2009(Sci Signal.20096月302(77))中所述。
根据本发明的另一方面,提供了一种治疗一位患有Akt3相关病症的受试者的方法,该方法包括使该受试者接触一种Akt3抑制剂或药物化合物,该Akt3抑制剂或药物化合物被选择作为或衍生自一种通过根据本发明的第一方面所述的方法获得的候选化合物。
本发明的另外方面包括一种抑制一位受试者中的EMT的方法,该方法包括使该受试者接触一种能够抑制Akt3活性的化合物。
本发明的另外方面提供了一种抑制一位受试者中的癌症干细胞的方法,该方法包括使该受试者接触一种能够抑制Akt3活性的化合物。
本发明还提供了一种预防或抑制一位患有癌症的受试者中的耐药性的方法,该方法包括使该受试者接触一种能够抑制Akt3活性的化合物。
本发明还提供了Akt3抑制剂在治疗Akt3相关病症如癌症中的用途。
本发明还提供了Akt3抑制剂在EMT的抑制中的用途。
本发明还提供了用于在如在此所述的治疗的方法中使用的Akt3抑制剂。
根据本发明的另外一方面,提供了能够抑制Akt3活性的化合物在一位患有癌症的受试者中预防、抑制或治疗耐药性中的用途,该方法包括使该受试者接触一种能够抑制Akt3活性的化合物。
根据本发明的方法鉴别的或者用于根据本发明的方法或用途中的Akt3抑制剂可以用作一种单一疗法或与其他癌症治疗的组合疗法,如下所述。
合适的化疗剂包括:
烷化剂,包括烷基磺酸盐例如白消安;
氮芥例如苯丁酸氮芥、环磷酰胺、雌氮芥、异环磷酰胺、二氯甲基二乙胺、美法仑、以及乌拉莫司汀,乙烯亚胺衍生物例如噻替派;
亚硝基脲例如卡莫司汀、洛莫司汀、以及链佐星,三氮烯例如达卡巴嗪、丙卡巴肼、以及替莫唑胺,以及
铂化合物例如顺铂、卡铂、奥沙利铂、赛特铂、以及吡铂奥纳铂(onnaplatin)、四铂(tetraplatin)、螺铂(sprioplatin)、异丙铂、氯代(二亚乙基二氨基)-铂(II)氯化物、二氯(亚乙基二氨基)-铂(II)、二氨基(2-乙基丙二酸根)合铂(II)、(1,2-二氨基环己烷)丙二酸根合铂(II)、(4-羧基酞)-(1,2-二氨基环己烷)合铂(II)、(1,2-二氨基环己烷)-(异柠檬酸根)合铂(II)、以及(1,2-二氨基环己烷)-顺式-(丙酮酸根)合铂(II);
抗代谢物,包括叶酸拮抗物例如甲氨喋呤、普美曲塞(permetrexed)、雷替曲塞、以及三甲曲沙,
嘧啶类似物例如阿扎胞苷、卡培他滨、阿糖胞苷、依达曲沙、氟尿苷、氟尿嘧啶、吉西他滨、以及曲沙他滨,以及
嘌呤类似物例如克拉屈滨、氯脱氧腺苷、克罗拉滨、氟达拉滨、巯基嘌呤、喷司他丁、以及硫鸟嘌呤;
天然产物,包括抗肿瘤抗生素例如博来霉素、更生霉素、光辉霉素、丝裂霉素、米托蒽醌、泊非罗霉素、以及蒽环类,如道诺霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、以及戊柔比星,
有丝分裂抑制剂例如长春花生物碱长春花碱、文韦西尔(放线菌素)、长春新碱、长春地辛、以及长春瑞滨,
酶例如L-天冬酰胺酶和PEG-L-天冬酰胺酶,
微管聚合物稳定剂例如紫杉烷紫杉醇和多西他赛,
拓扑异构酶I抑制剂例如喜树碱伊立替康和拓扑替康,以及
拓扑异构酶II抑制剂例如鬼臼毒素、安吖啶、依托泊苷、替尼泊苷、洛索蒽醌以及放线菌素;
激素和激素拮抗剂,包括雄激素例如氟甲睾酮和睾内酯,
抗雄激素例如比卡鲁胺、环丙孕酮、氟他米特、以及尼鲁米特,
皮质类固醇例如地塞米松和强的松,
芳香酶抑制剂例如氨鲁米特、阿那曲唑、依西美坦、福美司坦、以及来曲唑,
雌激素例如己烯雌酚,
抗雌激素例如氟维司群、雷洛昔芬、它莫西芬、以及托瑞米芬(toremifine),
促黄体激素释放激素(LHRH)激动剂和拮抗剂例如阿巴瑞克、布舍瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、组氨瑞林、德索瑞林(desorelin)、醋酸那法瑞林以及曲普瑞林,
孕酮例如醋酸甲羟孕酮以及醋酸甲地孕酮,以及
甲状腺激素例如左旋甲状腺素以及碘塞罗宁;
PKB通路抑制剂,包括哌立福辛、盐酸恩扎斯托瑞(enzastaurin hydrochloride)、以及曲西立滨,
P13K抑制剂例如塞玛福尔(semaphore)和SF1126,以及
MTOR抑制剂例如雷帕霉素和类似物;
CDK抑制剂,包括瑟立西克立(seliciclib)、埃尔沃茨迪(alvocidib)、以及7-羟基十字孢碱;
COX-2抑制剂,包括塞来昔布;
HDAC抑制剂,包括曲古抑菌素A、辛二酰苯胺氧肟酸(suberoylanilidehydroxamic acid)、以及衣多星(chlamydocin);
DNA甲基化酶抑制剂,包括替莫唑胺;以及
其他杂项药剂,包括六甲蜜胺、三氧化二砷、萨力多胺、来那度胺、硝酸镓、左旋咪唑、米托坦、羟基脲、奥曲肽、丙卡巴肼、苏拉明、光动力化合物如甲氧沙林和卟吩姆钠,以及蛋白酶体抑制剂例如硼替佐米。
分子靶向治疗剂,包括:
功能性治疗剂,包括基因治疗剂,
反义治疗剂,
酪氨酸激酶抑制剂例如盐酸埃罗替尼、吉非替尼、甲磺酸伊马替尼、以及瑟马沙尼(semaxanib),
Raf抑制剂例如索拉非尼,以及
基因表达调节剂例如类视黄醇(retinoid)和类视黄醇X受体合成物(rexinoid),例如阿达帕林、贝沙罗汀、反式视黄酸、9-顺式-视黄酸、以及N-(4-羟苯基)维甲酰胺;以及
表型定向治疗剂,包括单克隆抗体例如阿仑单抗、贝伐单抗、西妥昔单抗、替坦异贝莫单抗、利妥昔单抗、以及曲妥单抗,免疫毒素例如吉妥珠单抗奥唑米星,放射免疫偶联物例如I-托西妥莫抗体(tositumobab),以及
癌症疫苗。
生物治疗剂,包括:
干扰素例如干扰素-[α]2a和干扰素-[α]2b,以及
白介素例如阿地白介素、地尼白介素(denileukin diftitox)、以及奥普瑞白介素。Axl抑制剂,包括1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7-(S)-吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(BGB324/R428),CH5451098(罗氏)和Axl抑制剂,描述于PCT/US07/089177、PCT/US2010/021275和PCT/EP2011/004451中,通过引用结合于此。
除了这些旨在对抗癌症细胞的药剂之外,抗癌疗法还包括使用保护剂或辅佐剂,包括:
细胞保护剂例如氨磷汀以及右雷佐生,
膦酸盐例如帕米膦酸盐以及唑来膦酸盐,以及
刺激因子例如依泊亭、达泊亭(darbeopetin)、非格司亭、PEG-非格司亭、以及沙格司亭。
许多组合化疗方案在本领域中是已知的,例如以下组合:卡铂/紫杉醇、卡培他滨/多西他赛、氟尿嘧啶/左旋咪唑、氟尿嘧啶/亚叶酸、甲氨喋呤/亚叶酸、以及曲妥单抗/紫杉醇,单独地或另外与卡铂组合,等等。
根据本发明的另外一方面,提供了一种选择患者优选人类患者以便治疗一种Akt3相关病症的方法,该方法包括鉴别具有升高的Akt3活性或表达的患者,并且选择由此鉴别的患者用于治疗。可以根据如在此所述的本发明的方法对患者进行鉴别。
优选该Akt3相关病症是癌症。该癌症可以是以下癌症中的一种或多种:白血病,例如但不限于,急性白血病,急性淋巴细胞性白血病,急性髓细胞性白血病例如成髓细胞性、早幼粒细胞性、髓单核细胞性、单核细胞性、红白血病白血病以及骨髓增生异常综合征,慢性白血病例如但不限于慢性髓细胞性(粒细胞性)白血病、慢性淋巴细胞性白血病、毛细胞白血病;真性红细胞增多症;淋巴瘤例如但不限于何杰金氏病、非何杰金氏病;多发性骨髓瘤,例如但不限于冒烟型多发性骨髓瘤、非分泌性骨髓瘤、骨硬化性骨髓瘤、浆细胞白血病、孤立性浆细胞瘤以及髓外浆细胞瘤;华氏巨球蛋白血症;未确定显著性的单克隆丙种球蛋白病;良性单克隆丙种球蛋白病;重链疾病;骨和结缔组织肉瘤,例如但不限于骨肉瘤、成骨肉瘤、软骨肉瘤、尤因氏肉瘤、恶性巨细胞瘤、骨纤维肉瘤、脊索瘤、骨膜肉瘤、软组织肉瘤、血管肉瘤(血管瘤)、纤维肉瘤、卡波济氏肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、淋巴管肉瘤、转移性癌症、神经鞘膜瘤、横纹肌肉瘤、滑膜肉瘤;脑瘤,例如但不限于神经胶质瘤、星形细胞瘤、脑干胶质瘤、室管膜瘤、少突神经胶质瘤、非胶质瘤、听神经瘤、颅咽管瘤、成神经管细胞瘤、脑膜瘤、成松果体细胞瘤、松果体母细胞瘤、原发性脑淋巴瘤;乳癌,包括但不限于腺癌、小叶(小细胞)癌、管内癌、髓性乳癌、粘液性乳癌、管状乳癌、乳头乳癌、原发性癌、佩吉特氏病、以及炎性乳癌;肾上腺癌,例如但不限于嗜铬细胞瘤以及肾上腺皮质癌;嗜铬细胞瘤,例如但不限于乳头状或甲状腺滤泡癌、甲状腺髓样癌以及甲状腺未分化癌;胰腺癌,例如但不限于胰岛瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、血管活性肠肽瘤、生长激素抑制素分泌瘤、以及类癌瘤或胰岛细胞瘤;垂体癌,例如但不限于库兴氏病、催乳素分泌瘤、肢端肥大症、以及尿崩病(diabetes insipius);眼癌,例如但不限于眼内黑色素瘤(ocular melanoma)如虹膜黑色素瘤、脉络膜黑色素瘤、以及睫状体黑色素瘤,以及成视网膜细胞瘤;阴道癌,例如鳞状细胞癌、腺癌、以及黑色素瘤;外阴癌,例如鳞状细胞癌、黑色素瘤、腺癌、基底细胞癌、肉瘤、以及佩吉特氏病;宫颈癌,例如但不限于鳞状细胞癌和腺癌;子宫癌,例如但不限于子宫内膜癌以及子宫肉瘤;卵巢癌,例如但不限于卵巢上皮性癌、交界性肿瘤、生殖细胞瘤、以及间质瘤;食管癌,例如但不限于鳞癌、腺癌、腺样囊性癌(adenoid cyctic carcinoma)、粘液表皮样癌、腺鳞癌、肉瘤、黑色素瘤、浆细胞瘤、疣状癌、以及燕麦细胞(小细胞)癌;胃癌,例如但不限于腺癌、真菌样生长(息肉状)、溃疡、表浅扩散型、广泛扩散型(diffuselyspreading)、恶性淋巴瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤、以及癌肉瘤;结肠癌;直肠癌;肝癌,例如但不限于肝细胞癌以及肝母细胞癌,胆癌例如腺癌;胆管细胞癌,例如但不限于乳头状、结节状、以及弥散型癌;肺癌,例如非小细胞肺癌、鳞状细胞癌(表皮样癌)、腺癌、大细胞癌以及小细胞肺癌;睾丸癌,例如但不限于胚组织瘤、精原细胞瘤、未分化型、经典(典型)型、精母细胞型、非精原细胞瘤、胚胎性癌、畸胎瘤癌、绒毛膜癌(卵黄囊瘤),前列腺癌例如但不限于前列腺癌、平滑肌肉瘤、以及横纹肌肉瘤;生殖器癌症,例如阴茎癌;口腔癌,例如但不限于鳞状细胞癌;基底癌症(basal cancer);唾液腺癌,例如但不限于腺癌、粘液表皮样癌、以及腺样囊性癌;咽癌,例如但不限于鳞状细胞癌以及疣状体;皮肤癌,例如但不限于基底细胞癌、鳞状细胞癌以及黑色素瘤,浅表扩散性黑色素瘤、结节性黑色素瘤、恶性雀斑痣样黑色素瘤、肢端雀斑样黑色素瘤;肾癌,例如但不限于肾细胞癌、腺癌、肾上腺样瘤、纤维肉瘤、移行细胞癌(肾盂和/或输尿管);维尔姆斯瘤;膀胱癌,例如但不限于移行细胞癌、鳞状细胞癌、腺癌、癌肉瘤。此外,癌症包括粘液肉瘤、骨原性肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、间皮瘤、滑膜瘤、成血管细胞瘤、上皮癌、囊腺癌、支气管癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌以及乳头状腺癌。优选地,该癌症是选自乳癌、黑色素瘤、前列腺癌、卵巢癌、结直肠癌、肺癌或神经胶质瘤癌。更优选该癌症是转移性乳癌。
转移性癌症的治疗取决于原发性肿瘤位于什么地方。当乳癌扩散至肺部时,例如,它仍然是乳癌,并且治疗是由乳房内的转移性癌源头确定的,而不是由它现在处于肺部中的事实确定的。大约5%的时间,发现转移性癌但未能鉴别到原发性肿瘤。这些转移性癌症的治疗是由它们的位置而非它们的源头指示的。转移性癌症是通过原始肿瘤的组织(如果已知的话)命名的。例如,已经扩散至脑部的乳癌称为对脑部的转移性乳癌。
可以对根据本发明的方法鉴别或选择的患者进行治疗、或选择以便治疗。例如,如果Akt3表达显示在原发性肿瘤中下调,这可以用于推断增加的转移可能性。该信息可以用作指导治疗方案,即更具侵入性的抗癌手术、化疗或放疗治疗(如乳房根治术)。在一些实施例中,治疗包括给予Akt3和/或Axl抑制剂,可任选地与在此所述的或本领域中已知的另外一种治疗剂组合。优选地,Axl抑制剂是BGB324/R428。
本发明还提供了对EMT的抑制剂敏感的细胞系,该细胞系具有不足以预防EMT的Akt3表达水平。优选地,这些细胞系是人类细胞系。
本发明还提供了一种鉴别抑制Akt3活性的化合物的方法,该方法包括使来自根据本发明的细胞系的细胞接触一种测试化合物,并且确定在该细胞中Akt3活性的抑制。
本发明的一方面涉及Akt3作为一种生物标志物以检测一位受试者中上皮细胞向间质细胞转化(EMT)的发生的用途。在一些实施例中,Akt3的表达和/或激活的增加指示上皮细胞向间质细胞转化(EMT)的发生。
转移至远方部位是由实体瘤造成死亡的最常见原因(古普塔(Gupta)2006,斯波恩(Sporn)1996)。为了实现此结果,肿瘤细胞失去上皮抑制物,重新限定连接复合体并且获得侵入性运动性以打破穿过基底膜边界。这些转移细胞进而内渗进入淋巴和造血循环中,传播至身体内的远方部位。这些转移细胞的少数成功地外渗穿过毛细血管壁,并且在稀有情况下定殖外部组织基质(温伯格(Weinberg)等人)。这一恶性过程是由一种发育程序上皮细胞向间质细胞转化(EMT)协助,该发育程序中在原肠胚形成和器官发生期间上皮细胞短暂地采取间质细胞表型,以允许单细胞侵入性移动远离上皮层(哈尔(Hall),1985;蒂里(Thierry),2002)。EMT程序是由形成素信号传导通路的背景激活启动的,这些通路诱导转录调节因子包括扭曲蛋白(Twist)、Snail、Slug和Zeb2的表达,这些因子改变连接复合体蛋白质的表达(蒂里(Thiery)和斯利曼(SLeeman)2006)。EMT基因表达谱反映了表型转变、E-钙粘素和细胞角蛋白的抑制,伴随波形蛋白和N-钙粘素的诱导(温伯格(Weinberg)等人2007)。
术语“标志物”或“生物标志物”在此用来指代一种基因或蛋白质,当上皮细胞向间质细胞转化(EMT)发生时,该基因或蛋白质在一个衍生自细胞或哺乳动物的样品中的表达被改变或调节,例如上调或下调。在该生物标志物是一种蛋白质时,表达的调节或改变涵盖通过不同的翻译后修饰的调节。
翻译后修饰是共价加工事件,其通过蛋白质水解切割或通过添加修饰基团至一个或多个氨基酸改变蛋白质的特性。通常翻译后修饰包括磷酸化、乙酰化、甲基化、酰化、糖基化、GPI锚、泛素化等等。对此类修饰和用于检测的方法的综述可以发现于曼恩(Mann)等人《自然生物技术》(Nature Biotechnology)3月2003,21卷,255-261页中。
还在此提供了Akt3作为一种生物标志物以检测Axl的表达和/或激活的用途,其中Akt3的表达和/或激活的增加指示Axl的表达和/或激活的增加。
术语“表达”是指基因的DNA模板的转录以产生相应的mRNA以及该mRNA的翻译以产生相应基因产物(即,肽、多肽或蛋白质),以及处于可能已经经过翻译后修饰的以一种或多种形式的蛋白质的“表达”。
包括基因表达的表达水平的检测可以通过本领域中已知的方法中的任何一种来进行,特别是通过微阵列分析、蛋白质印迹或通过PCR技术例如QPCR。改变的表达还可以通过使用例如如在此所述的ELISA、PET或SELDI-TOF MS的方法并且使用进一步的分析技术例如2D凝胶电泳对样品的蛋白质含量进行分析来检测。诸如此类的技术可以在检测处于替代的翻译后修饰形式的形式中的蛋白质的改变的表达中是特别有用的。
适合的样品包括但不限于组织样品,例如活检样品、血液、尿液、颊碎片等、血清、血浆或组织培养物上清液样品。在一个实施例中,基因表达优选是在肿瘤细胞中检测,具体而言是衍生自以下的细胞:肿瘤例如乳癌、肺癌、胃癌、头颈癌、结直肠癌、肾癌、胰腺癌、子宫癌、肝癌、膀胱癌、子宫内膜癌以及前列腺癌,以及白血病,或衍生自血细胞例如淋巴细胞并且优选外周淋巴细胞例如PBMC。
在患者血清并且特别是在血浆样品中的蛋白质的检测中,样品被移除并且经受蛋白质分析技术例如流式细胞术、ELISA、PET和SELDI-TOF MS,如在此所述。
在一个优选实施例中,该方法包括将RNA从所述样品中提取并且通过QPCT检测基因表达。
在一个实施例中,基因表达是通过如例如经蛋白质印迹检测蛋白质产物来检测。
本发明的另外一方面提供了一种用于检测样品中上皮细胞向间质细胞转化(EMT)的发生的方法,所述方法包括对分离自一种细胞、细胞群、动物模型或人类的一个样品中的Akt3的表达水平或激活相比于一个对照样品进行确定,其中相对于该对照样品Akt3的表达水平或激活的增加指示上皮细胞向间质细胞转化(EMT)的发生。
本发明的另外一方面涉及一种鉴别能够抑制或逆转上皮细胞向间质细胞转化(EMT)的药剂的方法,所述方法包括向一种细胞、细胞群或动物模型给予所述药剂,并且监测Akt3的激活和/或表达。
在一个实施例中,该方法包括:
(i)向一种细胞、细胞群或一种动物模型而不是人类给予该药剂;并且
(ii)对衍生自处理的和未处理的细胞或动物模型的样品中的Akt3表达和/或Akt3激活进行测量;并且
(iii)相比于未处理的样品,对处理的样品中的Akt3的表达和/或激活的增加进行检测,作为抑制或逆转上皮细胞向间质细胞转化(EMT)的能力的指示。
在一些实施例中,该动物模型不是人类。
在一些实施例中,Akt3的表达水平是通过相对于一个对照样品而言确定编码Akt3的基因的拷贝数来进行评估,其中该拷贝数的增加指示增加的Akt3表达水平。
在一些实施例中,Akt3的表达水平是通过确定Akt3蛋白质或mRNA的水平来评估的。
在一些实施例中,Akt3活性是通过确定Akt3的磷酸化来评估的,其中Akt3的磷酸化指示Akt3活性。Akt3磷酸化可以被确定为在丝氨酸472处,如在此所述。可替代地或另外地,磷酸化可以被确定为在苏氨酸305处和/或酪氨酸174处。
在一些实施例中,Akt3活性是通过确定Akt3蛋白质的细胞内定位来评估的,其中定位于细胞核中指示活性Akt3。
在一些实施例中,Akt3活性是通过确定下游靶标(例如,与EMT关联的基因)的表达水平来评估的。在另外的实施例中,Akt3激酶活性可以通过确定底物蛋白质(例如,SNAIL)或肽的磷酸化来评估,例如如在图奥米(Tuomi)等人,2009中所述。
Akt3
Akt3(还称为PKBγ)以两种亚型存在于人类中,亚型1和亚型2。亚型1(Q9Y23,型式1)的序列如下,是“标准”序列:
SEQ ID NO:1
MSDVTIVKEGWVQKRGEYIKNWRPRYFLLKTDGSFIGYKEKPQDVDLPYPLNNFSVAKCQLMKTERPKPNTFIIRCLQWTTVIERTFHVDTPEEREEWTEAIQAVADRLQRQEEERMNCSPTSQIDNIGEEEMDASTTHHKRKTMNDFDYLKLLGKGTFGKVILVREKASGKYYAMKILKKEVIIAKDEVAHTLTESRVLKNTRHPFLTSLKYSFQTKDRLCFVMEYVNGGELFFHLSRERVFSEDRTRFYGAEIVSALDYLHSGKIVYRDLKLENLMLDKDGHIKITDFGLCKEGITDAATMKTFCGTPEYLAPEVLEDNDYGRAVDWWGLGVVMYEMMCGRLPFYNQDHEKLFELILMEDIKFPRTLSSDAKSLLSGLLIKDPNKRLGGGPDDAKEIMRHSFFSGVNWQDVYDKKLVPPFKPQVTSETDTRYFDEEFTAQTITITPPEKYDEDGMDCMDNERRPHFPQFSYSASGRE
亚型2具有序列:
SEQ ID NO:2
MSDVTIVKEGWVQKRGEYIKNWRPRYFLLKTDGSFIGYKEKPQDVDLPYPLNNFSVAKCQLMKTERPKPNTFIIRCLQWTTVIERTFHVDTPEEREEWTEAIQAVADRLQRQEEERMNCSPTSQIDNIGEEEMDASTTHHKRKTMNDFDYLKLLGKGTFGKVILVREKASGKYYAMKILKKEVIIAKDEVAHTLTESRVLKNTRHPFLTSLKYSFQTKDRLCFVMEYVNGGELFFHLSRERVFSEDRTRFYGAEIVSALDYLHSGKIVYRDLKLENLMLDKDGHIKITDFGLCKEGITDAATMKTFCGTPEYLAPEVLEDNDYGRAVDWWGLGVVMYEMMCGRLPFYNQDHEKLFELILMEDIKFPRTLSSDAKSLLSGLLIKDPNKRLGGGPDDAKEIMRHSFFSGVNWQDVYDKKLVPPFKPQVTSETDTRYFDEEFTAQTITITPPEKCQQSDCGMLGNWKK
对基因/蛋白质标志物的改变的表达的测量
可以使用多种不同技术确定基因和蛋白质表达水平。
(a)在RNA水平上
可以在RNA水平上检测基因表达。可以使用RNA提取技术从细胞中提取RNA,这些提取技术包括例如使用酸苯酚/胍异硫氰酸酯提取(RNAzol B;Biogenesis)、RNeasy RNA制备试剂盒(凯杰(Qiagen))或PAXgene(PreAnalytix,瑞士)。采用核糖核酸杂交的典型测定方式包括核连缀分析(nuclear run-on assay)、RT-PCR、RNA酶保护测定(麦尔登(Melton)等人,《核酸研究》(Nuc.Acids Res.)12:7035)、RNA印迹以及原位杂交。基因表达还可以通过如下所述的微阵列分析来检测。
对于RNA印迹,首先经由电泳在琼脂糖凝胶中在变性条件下通过大小将RNA样品分离。然后将RNA转移至膜,与标记探针交联并杂交。可以使用非同位素或高特异性活性的放射标记的探针,包括随机引物产生的、切口翻译的或PCR生成的DNA探针、体外转录的RNA探针、以及寡核苷酸。另外,仅具有部分同源性的序列(例如来自不同物种的cDNA或可能包含外显子的基因组DNA片段)可以用作探针。
核酸酶保护测定(Nuclease Protection Assay,包括核糖核酸酶保护测定和S1核酸酶测定)提供了用于检测和定量特异性mRNA的极其灵敏的方法。NPA的基础是反义探针(放射标记的或非同位素的)与RNA样品的溶液杂交。在杂交之后,单链的未杂交探针和RNA被核酸酶降解。剩余的受保护片段在丙烯酰胺凝胶上分离。NPA允许对若干RNA种类的同时检测。
原位杂交(ISH)是对细胞或组织中的特异性mRNA的定位而言有力且通用的工具。探针的杂交发生于细胞或组织内。由于细胞结构在整个程序中得以保持,ISH提供了关于组织样品中mRNA的位置信息。
该程序通过将样品固定在中性缓冲性福尔马林中并且将组织包埋入石蜡中来起始。然后将这些样品切成薄切片,并且固定至显微镜玻片上。可替代地,可以将组织进行切片冷冻并且之后固定在多聚甲醛中。在一系列洗涤以脱蜡并且再水合这些切片之后,进行蛋白激酶K的降解,以增加探针可及性,并且然后使标记探针与样品切片杂交。用干燥于玻片上的液膜使放射标记的探针可视化,而非同位素标记的探针便利地利用比色或荧光试剂来检测。检测的后一方法是荧光原位杂交(FISH)的基础。
可以采用的用于检测的方法包括放射活性标记、酶标记、化学发光标记、荧光标记和其他合适的标记。
典型地,RT-PCR用于扩增RNA靶标。在此过程中,逆转录酶用于将RNA转化为互补DNA(cDNA),然后可以将其进行扩增以协助检测。相对定量RT-PCR涉及在扩增感兴趣基因的同时扩增内部对照物。该内部对照物用于对样品进行归一化。一旦归一化,可以在这些样品中做出特异性mRNA的相对丰度的直接比较。通常使用的内部对照物包括例如GAPDH、HPRT、肌动蛋白和亲环蛋白。
许多DNA扩增方法是已知的,大多数方法依赖于酶链式反应(例如,聚合酶链式反应,连接酶链式反应,或自我持续序列复制)或来自已经将其克隆入内的全部或部分载体的复制。
许多靶标和信号扩增(TAS)方法已经描述于文献中,例如,在兰德格伦(Landegren),U.等人,《科学》(Science)242:229-237(1988)和路易斯(Lewis),R.,《基因工程新闻》(Genetic Engineering News)10:1,54-55(1990)中对这些方法的总体综述。
PCR是一种核酸扩增方法,除其他外描述于US 4,683,195和4,683,202中。PCR可以用于在诊断背景下扩增任何已知的核酸(莫(Mok)等人,1994,《妇科肿瘤学》(GynaecologicOncology)52:247-252)。自我持续序列复制(3SR)是一种TAS的变体,它涉及核酸模板经由连续多轮的逆转录(RT)、聚合酶和核酸酶活性的恒温扩增,该扩增是由酶混合物和适当的寡核苷酸引物介导的(瓜泰利(Guatelli)等人,1990,《美国国家科学院院刊》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)87:1874)。连接扩增反应或连接扩增体系使用DNA连接酶以及四种寡核苷酸,其中每个靶标链两种。该技术由吴(Wu),D.Y.和华莱士(Wallace),R.B.,1989,《基因组学》(Genomics)4:560描述。在Qβ复制酶技术中,用于噬菌体Qβ的复制单链RNA的RNA复制酶被用于扩增靶标DNA,如由利萨尔迪(Lizardi)等人,1988,《生物/技术》(Bio/Technology)6:1197描述。
定量PCR(Q-PCR)是允许确定样品内的转录物的相对量的技术。在此描述了用于进行QPCR的合适方法。
可以在本发明中使用替代扩增技术。例如,滚环复制(利萨尔迪(Lizardi)等人,1998,《自然基因组学》(Nat Genet)19:225)是一种可商购的扩增技术(RCATTM),它由DNA聚合酶驱动并且可以采用线性或几何动力学在恒温条件下复制环状寡核苷酸探针。另外的技术,链置换扩增(SDA;瓦尔克(Walker)等人,1992,《美国国家科学院院刊》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)80:392)用针对特异性靶标而言唯一的特异性限定的序列开始。
适合的用于检测在此鉴别的Akt3或Akt2的表达的合适探针可以便利地以测试试剂盒的形式包装于合适的容器中。在此类试剂盒中,探针可以结合至固体支持物上,其中试剂盒所设计针对的测定形式需要这种结合。该试剂盒还可以包含合适的用于处理有待探针检测的样品的、使探针与样品中的核酸杂交的试剂,对照试剂,说明书,等等。合适的试剂盒可以包括例如用于QPCR反应的引物或用于进行FISH的标记探针。
(b)在多肽水平上
改变的基因或蛋白质表达还可以通过测量由Akt3或Akt2基因编码的多肽来检测。这可以通过使用结合至由Akt3或Akt2基因编码的多肽上的分子来实现。用以检测蛋白质存在的直接或间接结合至多肽的合适分子/试剂包括天然存在的分子,例如肽和蛋白质,如抗体,或者它们可以是合成分子。
用于Akt3或Akt2基因或蛋白质的抗体可以衍生自商业来源或通过对于本领域的技术人员熟悉的技术。在一个实施例中,并且在改变的表达通过蛋白质生物标志物的翻译后修饰形式的改变的表达来显示其自身的情况下,可以使用对于这些不同形式具有特异性的抗体。
用于产生抗体的方法是本领域技术人员已知的。如果多克隆抗体是希望的,则将选择的哺乳动物(例如,小鼠、兔、山羊、马等)用来自多肽的具有一个或多个表位的免疫原性多肽进行免疫。将来自经免疫动物的血清进行收集并且根据已知程序处理。如果包含针对来自多肽的表位的多克隆抗体的血清包含针对其他抗原的抗体,则可以通过免疫亲和层析来纯化这些多克隆抗体。用于产生并处理多克隆抗血清的技术在本领域中是已知的。为了产生更大的免疫原性反应,多肽或其片段可以半抗原化为另一种多肽,以用于用作动物或人类中的免疫原。
针对多肽中的表位的单克隆抗体还可以易于由本领域技术人员产生。用于由杂交瘤制造单克隆抗体的通用方法是熟知的。产生抗体的永生化细胞系可以通过细胞融合来产生,并且还可以通过其他技术来产生,例如用癌性DNA直接转化B淋巴细胞、或用艾普斯登-巴尔(Epstein-Barr)病毒转染。针对本发明的多肽中的表位产生的一系列单克隆抗体可以针对不同特性进行筛选;即针对同种型和表位亲和力。
替代技术涉及筛选噬菌体展示文库,该文库中例如噬菌体在它们的包衣的表面上表达具有多种互补决定区(CDR)的scFv片段。该技术在本领域中是熟知的。
出于本发明的意图,除非相反地指明,术语“抗体”包括全抗体或全抗体的保持其针对靶标抗原的结合活性的片段。此类片段包括Fv、F(ab')和F(ab')2片段,以及单链抗体(scFv)。另外,抗体或其片段可以是人源化抗体,例如如在EP 239400A中所述。例如,单克隆和多克隆抗体、重组抗体、抗体的蛋白质水解和重组片段(Fab、Fv、scFv、双体)、单一结构域抗体(VHH、sdAb、纳米体、IgNAR、VNAR)、以及与抗体不相关的已经被工程化为具有抗体样特异性结合的蛋白质,例如以下:
标准的实验室技术例如如上所述的免疫印迹可以用于检测Akt3或Akt2的改变的水平,如与相同的细胞群体中的未处理细胞进行比较的。
基因表达还可以通过检测多肽的翻译后加工或核酸的翻译后修饰中的改变来确定。例如可以测量有差别的多肽磷酸化、多肽切割或替代的RNA剪接等等。基因产物例如多肽的表达水平以及它们的翻译后修饰可以使用专有蛋白质测定或技术例如2D聚丙烯酰胺凝胶电泳来检测。
可以通过一种方法使用抗体以检测Akt3或Akt2表达,该方法包括:(a)提供一种抗体;(b)在允许用于形成抗体-抗原复合物的条件下将一种生物样品与所述抗体一起孵育;并且(c)确定包含所述抗体的抗体-抗原复合物是否形成。
合适的样品包括组织例如脑、乳房、卵巢、肺、结肠、胰脏、睾丸、肝、肌肉和骨组织的提取物,或来自从此类组织衍生的肿瘤生长物。其他合适的实例包括血液或尿液样品。
特异性地结合至Akt3或Akt2蛋白的抗体可以用于本领域普通技术人员熟知的诊断或预后方法和试剂盒中,以检测或定量在体液或组织中Akt3或Akt2蛋白质的表达。来自这些测试的结果可以用于诊断或预测癌症和其他细胞运动性或细胞存活介导的疾病的发生或复发,或者用于评估药物剂量和治疗的有效性。
可以通过本领域中已知的任何方法针对免疫特异性结合对抗体进行测定。可以使用的免疫测定包括但不限于竞争和非竞争性测定体系,使用以下技术例如蛋白质印迹、免疫组织化学、放射免疫测定、ELISA、夹心免疫测定、免疫沉淀测定、沉淀素反应、凝胶扩散沉淀反应、免疫扩散测定、凝集测定、补体-固定测定、免疫放射性测量测定、荧光免疫测定以及蛋白A免疫测定。此类测定在本领域中是常规的(参见例如奥苏贝尔(Ausubel)等人,编,1994,《分子生物学当前方案》(Current Protocols in Molecular Biology),1卷,约翰·威利父子公司(John Wiley&Sons,Inc.),纽约,将其通过引用以其全文结合)。
用于本发明的抗体优选结合至固体支持物和/或连同合适试剂、对照物、说明书等等包装进合适的容器中的试剂盒中。
其他方法包括但不限于2D-PAGE,虽然这不太适用于大规模筛选。更新的技术包括基质辅助激光解析电离飞行时间质谱(MALDI-TOF MS)。在MALDI-TOF分析中,在复杂混合物中的蛋白质附着至固体金属基质,用脉冲激光束进行解吸附,以产生横越无场飞行管的气相离子,并且进而根据它们的依赖于质量的速度分离。可以通过使用信息学工具检索蛋白质和肽序列数据库来鉴别单独的蛋白质和肽。表面增强激光解吸/电离飞行时间MS(SELDI-TOF MS)是基于亲和力的MS方法,其中蛋白质被选择性地吸附至化学修饰的固体表面,杂质是通过洗涤去除,使用吸附能量的基质,并且通过激光解吸质量分析来鉴别蛋白质。
SELDI-TOF-MS可以用于检测完整蛋白质或特异性蛋白质片段的出现/丢失。此外,SELDI-TOF-MS还可以用于根据由添加/去除化学基团导致的质量的不同来检测蛋白质的翻译后修饰。因此,单一残基的磷酸化由于磷酸基将导致80Da的质量漂移。可以归因于翻译后修饰的分子量的数据库在网络上是可免费获取的(http://www.abrf.org/index.cfm/dm.home?avgmass=all)。并且,特异性多肽可以通过采用特异性地识别翻译后修饰形式的蛋白质或同样能识别所有形式的蛋白质的抗体,基于亲和性的方法使用SELDI-TOF-MS捕获。
阵列
阵列技术和与其相关的不同技术和应用大体上描述于很多教材和文件中。这些包括勒米厄(Lemieux)等人,1998,《分子育种》(Molecular Breeding)4:277-289;斯凯纳(Schena)和戴维斯(Davis).用生物芯片进行的平行分析(Parallel Analysis withBiological Chips).《PCR方法手册》(PCR Methods Manual)(M.英尼斯(Innis),D.盖尔范德(Gelfand),J.斯尼恩斯凯(Sninsky)编);斯凯纳和戴维斯,1999,基因、基因组和芯片(Genes,Genomes and Chips).《DNA微阵列:实践方法》(DNA Microarrays:A PracticalApproach)(ed.M.Schena编),牛津大学出版社,牛津,UK,1999);芯片化预想(The ChippingForecast)(《自然基因组学特刊》(Nature Genetics special issue;1月1999增刊);马克斯凯纳(Mark Schena)(编),《微阵列生物芯片技术》(Microarray Biochip Technology),伊顿出版公司(Eaton Publishing Company);科尔特斯(Cortes),2000,《科学家》(TheScientist)14(17):25;格温(Gwynne)和佩奇(Page),微阵列分析:在分子生物学中的下一个革命(Microarray analysis:the next revolution in molecular biology),《科学》(Science),1999,8月6;埃金斯(Eakins)和楚(Chu),1999,《生物技术趋势》(Trends inBiotechnology),17:217-218,以及还有不同的全球资讯网址。
阵列技术克服了分子生物学中传统方法的缺点,传统方法大体上基于“一个实验一个基因”来运行,导致低通量和无法理解基因功能的“全图”。当前,阵列技术的主要应用包括序列的鉴定(基因/基因突变)和基因表达水平(丰度)的确定。基因表达谱分析可以采用阵列技术,任选地可结合蛋白质组技术(塞利(Celis)等人,2000,《FEBS快报》,480(1):2-16;洛克哈特(Lockhart)和温泽勒(Winzeler),2000,《自然》(Nature)405(6788):827-836;卡恩(Khan)等人,1999,20(2):223-9)。阵列技术的其他应用在本领域中也是已知的;例如,基因发现,癌症研究(马克思(Marx),2000,《科学》(Science)289:1670-1672;舍夫(Scherf)等人,2000,《自然基因组学》(Nat Genet)24(3):236-44;罗斯(Ross)等人,2000,《自然基因组学》(Nat Genet)2000,24(3):227-35),SNP分析(王(Wang)等人,1998,《科学》280(5366):1077-82),药物发现,药物基因组学,疾病诊断(例如,采用微流装置:《化学与工程化新闻》(Chemical&Engineering News),2月22,1999,77(8):27-36),毒理学(罗基特(Rockett)和迪克斯(Dix)(2000),《异型生物质学》(Xenobiotica)30(2):155-77;阿夫沙里(Afshari)等人,1999,《癌症研究》(Cancer Res)59(19):4759-60),以及毒理基因组学(功能基因组学与分子毒理学的杂合)。毒理基因组学的目标是发现对毒物的毒性反应与暴露于此类毒物中的对象的基因谱的变化之间的相关性(尼维塞尔(Nuwaysir)等人,1999,《分子癌变》(Molecular Carcinogenesis)24:153-159)。
在本发明的背景中,阵列技术可以用于例如Akt3或Akt2蛋白质或mRNA的表达的分析中。在一个实施例中,阵列技术可以用于测定候选化合物对Akt3活性的作用。
大体上,样品的任何文库或组可以按一种有序方式通过空间上分离该文库或组的成员而安排在一个阵列中。合适的用于阵列分析的文库的实例包括核酸文库(包括DNA、cDNA、寡核苷酸等文库)、肽、多肽和蛋白质文库,以及包括任何分子的文库,例如配体文库,以及其他。因此,在此文件中引用“文库”时,除非上下文另外指明,这种引用应包括对处于阵列形式中的文库的引用。
样品(例如,文库成员)大体上固定或固定化在固相上,优选固体基底上,以限制样品的扩散和掺合。在一个优选实施例中,可以制备结合配体的DNA文库。具体而言,这些文库可以固定化至基本上呈平面的固相上,包括膜和无孔基底例如塑料和玻璃。另外,这些样品优选是以这样的方式安排:有助于编制索引(即,对具体样品的引用或获取)。典型地,这些样品作为网格阵型中的斑点来使用。通常的测定体系可以适用于此目的。例如,可以将一个阵列固定化于微板的表面上,其中多个样品在一个孔中或者单一样品在每个孔中。另外,固体基底可以是膜,例如硝酸纤维素或尼龙膜(例如,在印迹实验中使用的膜)。替代基底包括基于玻璃、二氧化硅的基底。因此,通过任何本领域中已知的合适方法来固定化样品,例如通过电荷相互作用,或通过化学偶联至孔的壁或底部、或膜的表面。可以使用其他安排和固定的方式,例如吸移(pipetting)、滴触(drop-touch)、压电方式、喷墨以及喷泡(bubblejet)技术、静电应用等。在基于硅酮的芯片的情况下,光刻法可以用于将样品安装并固定在芯片上。
这些样品可以通过“形成斑点”于固体基底上来安排,这可以通过手动或通过使用机器人沉积样品来实现。总体上,可以将阵列描述为宏阵列或微阵列,区别在于样品斑点的大小。宏阵列典型地包含大约300微米或更大的样品斑点大小,并且可以易于通过现有的凝胶和印迹扫描仪来成像。微阵列中的样品斑点大小典型地为其直径小于200微米,并且这些阵列通常包含成千上万个斑点。因此,微阵列可以需要专用机器人以及成像设备,这些可能需要定做。仪器设备总体上描述于科特斯(Cortese),2000,《科学家》(The Scientist)14(11):26的综述中。
用于产生固定化DNA分子文库的技术已经描述于本领域中。通常,大多数现有技术的方法描述了关于如何使用例如掩蔽技术构建在固体基底上不同离散位置处的不同的序列排列来合成单链核酸分子文库。US 5,837,832描述了基于相当大规模的集成技术产生固定至硅基底的DNA阵列的改进方法,将其内容通过应用结合于此。具体而言,US 5,837,832描述了称为“拼贴(tiling)”的策略,用以在基底上的空间限定的位置处合成特异性探针组,这可以用于产生本发明的固定化DNA文库。US 5,837,832还提供了可以使用的早期技术的引用。
肽的阵列(或模拟肽)还可以按照以下一种方式合成于一个表面上:在阵列中将每个相异的文库成员(例如,独特的肽序列)放置在离散、预先限定的位置处。每个文库成员的身份是通过其在阵列中的空间位置来确定。对在阵列中发生预先确定的分子(例如靶标或探针)与反应性文库成员之间的结合相互作用的位置进行确定,由此在空间位置的基础上鉴定反应性文库成员的序列。这些方法描述于US 5,143,854;WO 90/15070和WO 92/10092;福多尔(Fodor)等人,1991,《科学》(Science)251:767;道尔(Dower)和福多尔(Fodor),1991,《医疗化学年度报道》(Ann.Rep.Med.Chem.)26:271。
为了辅助检测,可以用任何易于检测的报告物标记靶标和探针,例如荧光的、生物发光的、发磷光的、放射性的报告物等。偶联至靶标/探针的此类报告物、它们的检测等在本文件中在其他地方得以讨论。探针和靶标的标记还披露于谢纶(Shalon)等人,1996,《基因组研究》(Genome Res)6(7):639-45中。
DNA阵列的具体实例包括以下:
型式I:使用机器人形成斑点将探针cDNA(~500-~5,000碱基长)固定于固体表面,例如玻璃,并且暴露于分离地或处于混合物中的一组靶标。该方法广泛地被视作已经在斯坦福大学中开发(伊金斯(Ekins)和楚(Chu),1999,《生物技术趋势》(Trends inBiotechnology),17:217-218)。
型式II:寡核苷酸(~20-~25-mer寡核苷酸)或肽核酸(PNA)探针的一个阵列原位(在芯片上)合成或通过常规的合成随后进行芯片上固定化来合成。该阵列暴露于标记的样品DNA、杂交,确定互补序列的身份/丰度。这样的DNA芯片是由昂飞(Affymetrix)公司的基因芯片(GeneChip)牌子下销售。
一些可商购的微阵列型式的实例列出于例如马歇尔(Marshall)和霍奇森(Hodgson),1998,《自然生物技术》(Nature Biotechnology)16(1):27-31中。
数据分析也是涉及阵列的实验的一个重要部分。来自微阵列实验的粗数据典型地是图像,这些图像需要转化为基因表达矩阵-表,其中行表示例如基因,列表示例如不同的样品例如组织或实验条件,并且在每个小室中的数目例如表征特定样品中特定基因的表达水平。如果任何关于潜在的生物过程的信息有待被提取,这些矩阵必须被进一步分析。数据分析的方法(包括受监督和未受监督的数据分析以及生物信息学方式)披露于布拉马(Brazma)和维洛(Vilo)J,2000,《FEBS快报》480(1):17-24中。
如上文披露,还可以将蛋白质、多肽等固定于阵列中。例如,已经使用蛋白质芯片在蛋白质组的微阵列分析中使用抗体(博瑞贝克(Borrebaeck)CA,2000,《今日免疫学》(Immunol Today)21(8):379-82)。多肽阵列综述于例如麦克贝思(MacBeath)和施赖伯(Schreiber),2000,《科学》(Science),289(5485):1760-1763中。
药物组合物
另外的一方面涉及药物组合物,包含Akt3抑制剂或其他的根据以上所述方法的任一个鉴别的药剂,掺合有药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
为了根据本发明来使用,可以将药剂呈现为一种药物配制品,包含化合物或其生理学上可接受的盐、酯或其他生理学上的功能衍生物连同一种或多种药学上可接受的载体以及可任选地其他治疗和/或预防成分。在与配制品其他成分相容的意义上来讲,载体(一种或多种)必须是“可接受的”,并且对其接受者无毒害。药物组合物可以在人类医学和兽医学中针对人类或动物使用。
此类用于各种不同形式的在此所述的药物组合物的合适赋形剂的实例可以发现于由A韦德(Wade)和PJ韦勒(Weller)编的“药物赋形剂手册(Handbook of PharmaceuticalExcipients)”,第2版,(1994)中。
用于治疗用途的可接受的载体或稀释剂在药物领域中是熟知的,并且描述于例如《雷明顿制药科学》(Remington's Pharmaceutical Sciences),麦克出版公司(MackPublishing Co.)(A.R.热纳罗(Gennaro)编1985)中。
合适的载体的实例包括乳糖、淀粉、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露醇、山梨糖醇等等。合适的稀释剂的实例包括乙醇、甘油和水。
药物载体、赋形剂或稀释剂的选择可以针对预期给药途径和标准药物实践来选择。药物组合物可以包括或还包括载体、赋形剂或稀释剂、任何合适的一种或多种粘合剂、一种或多种润滑剂、一种或多种悬浮剂、一种或多种包衣剂、一种或多种溶解剂、一种或多种缓冲剂、一种或多种调味剂、一种或多种表面活性剂、一种或多种增稠剂、一种或多种防腐剂(包括抗氧化剂)等等,以及被包含以用于使配制品与预期接受者的血液等渗的目的的物质。
合适的粘合剂的实例包括淀粉,明胶,天然糖例如葡萄糖、无水乳糖、自由流动乳糖、β-乳糖,玉米增甜剂,天然和合成胶例如阿拉伯胶、黄芪胶或藻酸钠、羧甲基纤维素和聚乙二醇。
合适的润滑剂的实例包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等等。
防腐剂、稳定剂、染料以及甚至调味剂可以提供于药物组合物中。防腐剂的实例包括苯甲酸钠、山梨酸以及对羟基苯甲酸的酯类。还可以使用抗氧化剂和悬浮剂。
药物配制品包括适用于口服、局部(包括真皮、颊的和舌下的)、直肠或肠胃外(包括皮下、真皮内、肌肉内以及静脉内)、经鼻和肺部给药,例如通过吸入。该配制品可以在适当情况下以离散剂量单位来便利地呈现,并且可以通过药剂学领域中熟知的这些方法中的任一种来制备。所有方法包括以下步骤:将活性化合物与液体载体或精细分散的固体载体或它们两者联合,并且然后,如果需要,将产物成形为所希望的配制品。
适用于口服给药的药物配制品(其中,该载体是一种固体)最优选作为单位剂量配制品来呈现,例如快速推注剂、胶囊或片剂,各自包含预定量的活性剂。片剂可以通过任选地与一种或多种辅助成分压制或模制而制成。压制片剂可以通过在合适的机器中压制自由流动形式(例如粉末或颗粒)的活性剂来制备,任选地混合粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、润滑试剂、表面活性剂或分散剂。模制片剂可以通过用一种惰性液体稀释剂来模制活性剂来制成。可以可任选地包衣片剂,并且如果未包衣则可以可任选地被刻痕。胶囊可以通过将活性剂(单独或掺合有一种或多种辅助成分)填充进胶囊壳中并且进而将它们以通常的方式密封来制备。扁囊剂类似于胶囊,其中活性剂连同一种或多种辅助成分密封于糯米纸中。活性剂还可以配制为分散颗粒,这些颗粒可以例如悬浮于水中,之后给药、或撒在食物上。这些颗粒可以包装于例如小药囊中。适用于口服给药的配制品(其中载体是一种液体)可以作为一种水性或非水性液体中的溶液或悬浮液或者作为水包油液体乳剂呈现。
用于口服给药的配制品包括受控释放剂型,例如片剂,其中活性剂被配制于适当的控制释放基质中,或被合适的控制释放膜包衣。此类配制品可以特别便利于预防用途。
适用于直肠给药的药物配制品(其中载体是固体)最优选是作为单位剂量栓剂呈现。合适的载体包括可可脂和其他常用于本领域中的材料。栓剂可以便利地通过活性剂与一种或多种软化或融化的载体掺合随后冷却并成形于模子中来形成。
适用于肠胃外给药的药物配制品包括处于水性或油性运载体中的活性剂的无菌溶液或悬浮液。
可注射的制品可以适用于快速浓注或连续输注。此类制品便利地呈现于单位剂量或多剂量容器中,这些容器在引入配制品之后进行密封直至要求使用。可替代地,活性剂可以处于粉末形式,将该粉末形式在使用前用合适的运载体例如无菌无热原的水来构建。
活性化合物还可以配制为长期作用的长效制品,这可以通过肌肉内注射或通过植入例如经皮下或肌肉内来给予。长效制品可以包括例如合适的聚合材料或疏水材料或离子交换树脂。此类长期作用的配制品特别便利于预防用途。
适用于经由口腔进行肺部给药的配制品呈现为使得包含活性化合物的且令人希望地具有在0.5至7微米范围内直径的颗粒被递送在接受者的支气管树中。
作为一种可能性,此类配制品处于精细研细的粉末形式,这些粉末形式可以便利地呈现于可洞穿的胶囊中(适当地例如明胶)以用于吸入装置中,或可替代地作为包括活性剂、适合的液体或气体推进剂以及可任选其他成分(例如表面活性剂和/或固体稀释剂)的自行推进式配制品。适合的液体推进剂包括丙烷以及含氯氟烃,并且合适的气体推进剂包括二氧化碳。还可以采用自行推进式配制品,其中活性剂以溶液或悬浮液的滴剂形式分散。
此类自行推进式配制品类似于本领域中已知的那些,并且可以通过建立的程序来制备。适当地,它们可以呈现于容器中,该容器设有人工可操作的或自动发挥功能的具有希望喷射特征的阀,有利地该阀具有计量类型,它根据其每个操作递送固定体积例如25至100微升。
作为另外一种可能性,活性剂可以处于溶液或悬浮液形式以用于喷雾器或喷洒器,由此采用加速气流或超声搅拌来产生用于吸入的精细小滴喷雾。
适用于经鼻给药的配制品包括大体上类似于上文对肺部给药描述的那些的制品。当此类分散的配制品应当令人希望地具有在10至200微米范围内的粒径以使其能停留在鼻腔中时,这可以通过(适当的话)使用合适粒度的粉末或选择一种适当的阀来实现。其他合适的配制品包括具有在20至500微米范围内的粒径的粗粉以用于通过经鼻通道从一个紧挨鼻子保持的容器快速吸入的给药,并且还包括在水性或油性溶液或悬浮液中含有0.2至5%w/v活性剂的滴鼻剂。
药学上可接受的载体对于本领域技术人员而言是熟知的,并且包括但不限于0.1M并且优选0.05M磷酸盐缓冲液或0.8%盐水。另外地,此类药学上可接受的载体可以是水性或非水性溶液、悬浮液和乳液。非水性溶剂的实例是丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)、以及可注射有机酯,例如油酸乙酯。水性载体包括水、含酒精的/水性溶液、乳液或悬浮液,包括盐水和缓冲介质。肠胃外运载体包括氯化钠溶液、林格氏(Ringer's)右旋糖、右旋糖以及氯化钠、乳酸化林格氏或固定油。防腐剂和其他添加剂也是可以存在的,例如像抗微生物剂、抗氧化剂、螯合剂、惰性气体等等。
适用于局部配制品的配制品可以提供为例如凝胶、乳膏或软膏。此类制品可以应用于例如伤口或溃疡,直接分散在伤口或溃疡表面上或被带至合适的支持物例如绷带、纱布、网丝或可以施用至并且施用在有待治疗的区域上的类似物上。
还可以提供可以被直接喷射或喷洒在有待治疗的部位上例如伤口或溃疡上的液体或粉末配制品。可替代地,载体例如绷带、纱布、网丝或类似物可以用配制品喷射或喷洒,并且进而施用至有待治疗的部位。
根据本发明的另一方面,提供了用于制备如上所述的药物组合物或兽医用组合物的方法,该方法包括使一种或多种活性化合物与该载体例如通过掺合来联合。
总体而言,这些制剂是通过以下步骤来制备:使这些活性剂与液体载体或精细分散的固体载体或它们两者均匀地且紧密地联合,并且如果需要,进而将产品成形。本发明延伸至用于制备一种药物组合物的方法,该方法包括使一种药剂与药学上或兽医学上可接受的载体或运载体联合。
给药
本发明的药物组合物可以适用于直肠、鼻、支气管内、局部(包括颊和舌下)、阴道或肠胃外(包括皮下、肌肉内、静脉、动脉和真皮内)、腹膜内或鞘内给药。优选地,该配制品是口服给予的配制品。这些配制品可以便利地呈现为单位剂型,即处于离散部分的形式,包含单位剂量或单位剂量的多单位或亚单位。通过举例,这些配制品可以处于片剂和持续释放胶囊的形式,并且可以通过药剂学领域中任何熟知的方法来制备。
本发明中的用于口服给药的配制品可以呈现为:离散单位,例如胶囊、凝胶剂(gellule)、滴剂、扁囊剂、丸剂、或片剂,各自包含预定量的活性剂;粉末或颗粒;活性剂于水性液体或非水性液体中的溶液、乳液或悬浮液;或水包油液体乳液或油包水液体乳液;或快速浓注剂等。优选地,这些组合物包含从1至250mg并且更优选从10-100mg的活性成分/剂。
对于用于口服给药的组合物(例如,片剂和胶囊),术语“可接受的载体”包括运载体,例如通常的赋形剂,如结合剂,像糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄芪胶、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、蔗糖和淀粉;填充剂和载体,例如玉米淀粉、明胶、乳糖、蔗糖、微晶纤维素、高岭土、甘露醇、磷酸二钙、氯化钠以及海藻酸;以及润滑剂,例如硬脂酸镁、硬脂酸钠以及其他金属硬脂酸盐、硬脂酸甘油酯硬脂酸、硅酮流体、滑石蜡、油和硅胶。还可以使用调味剂例如薄荷、冬青油、樱桃调味剂等等。令人希望是可以添加着色剂以使剂型易于鉴别。还可以通过本领域中熟知的方法将这些片剂进行包衣。
片剂可以通过任选地与一种或多种辅助成分压制或模制而制成。压制的片剂可以通过在合适的机器中压制自由流动形式(例如粉末或颗粒)的活性剂来制备,任选地混合粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂。模制的片剂可以通过在合适的机器中将用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物进行模制来制造。片剂任选地可以被包衣或刻痕,且可以配制以便提供活性剂的缓慢或控制释放。
其他适用于口服给药的配制品包括锭剂,它包括在调味基底(通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶)中的活性剂;软锭剂,它包括在惰性基底中的活性剂,该惰性基底是例如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯胶;以及漱口剂,它包括在合适的液体载体中的活性剂。
给药的其他形式包括可以静脉地、动脉地、鞘内地、皮下地、真皮内地、腹膜内地或肌肉内地注射的溶液或乳液,并且这些溶液或乳液是从无菌或可灭菌溶液制备。可注射形式典型地包含10-1000mg之间优选10-250mg之间的活性成分/剂。
本发明的药物组合物还可以处于栓剂、阴道栓剂、悬浮液、乳液、洗剂、软膏、乳膏、胶、喷雾、溶液或扑粉的形式。
经皮给药的替代方式是通过使用皮肤贴剂。例如,活性成分可以引入乳膏中,该乳膏由聚乙二醇的水性乳液或液体石蜡组成。活性成分还可以按1%与10%(按重量计)之间的浓度掺入由白蜡或白软石蜡基底连同可能需要的此类稳定剂和防腐剂组成的软膏中。
剂量
本领域普通技术人员可以不需要过多实验即可易于确定将即时组合物中的一个给予至受试者的适当剂量。典型地,医师将确定将最适用于单独患者的实际剂量,并且它将取决于多种因素,包括所采用具体药剂的活性、代谢稳定性和该药剂的作用时间长度、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药模式和时间、排泄速率、药物组合、具体病症的严重性以及经受治疗的个体。在此披露的剂量是平均案例的例子。当然可以有个别例子中应为更高或更低的剂量范围,并且此类是在本发明的范围之内。
依据本发明,可以给予有效量的药剂以抑制Akt3。当然,该剂量将进一步根据药剂的给予类型来改变。例如,为了实现用于急性疗法的“有效量”,肠胃外给药是优选的。静脉输注在水或生理盐水中的5%右旋糖中的化合物、或类似的与合适赋形剂一起的配制品是最有效的,虽然肌肉内快速浓注也是有用的。典型地,以一种将药物在血浆中的浓度保持在有效抑制激酶的浓度的方式,肠胃外剂量将是大约0.01至大约100mg/kg;优选在0.1与20mg/kg之间。这些药剂可以按照实现大约0.4至大约400mg/kg/天的总日剂量一天给予一至四次。治疗有效的活性剂的准确量以及这种药剂最佳给予的途径是本领域普通技术人员通过比较该药剂的血液水平与具有治疗效果所需的浓度而易于确定的。
本发明的药剂还可以按照以下方式口服给予至患者:使得药物浓度足以实现在此披露的治疗适应症的一种或多种。典型地,包含该药剂的药物组合物是按照与患者的病症一致的方式以在大约0.1至大约50mg/kg之间的口服剂量给予。优选地,口服剂量将是大约0.5至大约20mg/kg。
本发明的药剂可以在若干生物测定中的一种中测试以确定具有给定药理学效果所需要的药剂的浓度。
组分试剂盒
本发明的另一方面涉及一种试剂盒,该试剂盒包含Akt3抑制剂、抗Akt3抗体、用于Akt3的核酸探针或用于Akt3的至少一种QPCR引物,用于上述方法中的任一个中。
诊断和预测
本发明还涉及Akt3作为在特别是正用Akt3抑制剂治疗的个体中对表征为增生性活性的疾病进行的诊断或预后中的生物标志物的用途。
如在此使用的,术语“预后方法”意指一种能够实现对诊断为患有疾病特别是癌症的人类或动物的疾病进程的预测的方法。更确切地,感兴趣的癌症包括乳癌、肺癌、胃癌、头颈癌、结直肠癌、肾癌、胰腺癌、子宫癌、肝癌、膀胱癌、子宫内膜癌、前列腺癌以及白血病。
如在此使用的术语“诊断方法”意指一种能够确定人类或动物中或其上的癌症的存在或类型的方法。适当地,该标志物允许用Akt3抑制剂进行的治疗的成功得以评估。如上所讨论,合适的诊断物包括针对任何在此鉴别的基因的探针,例如像QPCR引物、FISH探针等等。
如在此使用的术语“预后方法”意指一种能够确定受试者对特定药剂/方案的治疗敏感或有反应性的可能性的方法。此类预后方法提供了关于具体治疗方案的可能结果的信息,例如受试者响应于所述治疗的可能性,和/或关于个体应在多大程度的攻击性下在特定治疗方案内治疗的信息,和/或个体应在多大程度的攻击性下用常规治疗方法(例如,放射/化疗)治疗。因此在此所述的预后方法在个体化用药领域中具有重要应用。
一个优选实施例因此涉及如上所述的生物标志物在个体化用药应用中的用途。
在一个优选实施例中,个体化用药应用是用于确定一位受试者是否将对Akt3或Axl抑制剂的治疗敏感或有反应性。
在一个优选实施例中,个体化用药应用是用于确定受试者是否特别可能遭受转移性癌症。
本发明的另一方面涉及用于确定受试者是否对Akt3或Axl抑制剂的治疗敏感的预后方法,所述方法包括对所述受试者中的上皮细胞向间质细胞转化(EMT)的发生进行检测。
本发明的另一方面涉及使用Akt3作为在用于确定受试者是否对Akt3或Axl抑制剂的治疗敏感或有反应性的预后剂中的生物标志物的用途。
本发明的另一方面涉及用于确定受试者是否特别可能遭受转移性癌症的预后方法,所述方法包括对所述受试者中的上皮细胞向间质细胞转化(EMT)的发生进行检测。
贯穿本说明书,优选地在此所述的该方法是在体外或离体进行。
现在将通过举例方式并且没有限制、通过引用附图更详细地说明本发明。许多等效修饰和变体当在本披露中给出时对于本领域的技术人员而言是清楚的。因此,本发明提出的示例性实施例被视为说明性的而非限制性的。可以在不偏离本发明的精神和范围的情况下作出对描述的实施例的不同改变。在此引用的所有文件通过引用清楚地结合。
附图简述
图1是一组免疫印迹图片,描绘了对于经历EMT的乳腺上皮细胞的实验结果;
图2示出当乳癌细胞经历EMT时Akt3被上调,并且这些改变是依赖于Axl的;
图3示出在三阴性乳癌细胞中响应于Axl抑制,Akt3而非Akt1被下调;
图4是一组免疫印迹图片,确定在EMT诱导的乳癌细胞中的Akt亚型水平;
图5示出Akt3而非Akt 1和Akt 2mRNA与乳癌细胞和乳癌活检样品中的EMT和干基因相关;
图6示出Akt3表达的抑制能够逆转乳腺上皮细胞中的EMT和CSC性状;
图7是关于Akt亚型活性的凝胶实验的图片;
图8是乳癌细胞生长研究的图片;
图9是乳癌细胞的乳腺球培养物的一组图片以及一个图;
图10示出组成型活性的Akt3(myr-Akt3)而非组成型活性的Akt1能够诱导EMT;
图11示出组成型活性的Akt3(MyrAkt3)而非组成型活性的Akt1能够诱导乳腺上皮细胞中的EMT和CSC性状;
图12示出了表达组成型活性的Akt3的细胞而非表达组成型活性的Akt1的细胞显示出在乳腺球中生长的能力;
图13示出了表达组成型活性的Akt3的细胞显示出与表达组成型活性的Akt1的细胞相比更高的形成肿瘤的能力
图14是乳癌细胞生长研究的图片;
图15是来自实验的凝胶的一个图像,实验中乳癌细胞用Akt抑制剂处理;以及
图16是来自研究Akt亚型活性的实验的凝胶图片。
图17示出组成型活性的Akt3而非组成型活性的Akt1定位至细胞核
图18示出Akt3和Snail发现于细胞核部分
图19示出Akt3定位至培养的三阴性乳癌细胞以及初级人类乳腺上皮细胞中的细胞核
图20示出Axl激酶表达的抑制降低了Akt3的由EMT诱导的细胞核定位
图21示出Axl激酶活性的抑制抑制了Akt3的细胞核定位
图22示出Akt1和Akt3激酶能够直接将Snail蛋白磷酸化。
图23示出在MCF7、WM115和LNCaP细胞中磷酸-Akt3的特定检测
实施例
实例1 当乳腺上皮细胞经历EMT时,Akt3被上调,而Akt2被下调,并且这些改变依赖于Axl。
MCF10A细胞(美国模式培养物保藏所(American Type Culture Collection)),是一种用作正常乳腺上皮细胞的模型的乳腺上皮细胞系,在补充有5%马血清、20ng/mL EGF、0.5μg/mL氢化可的松、100ng/mL霍乱毒素、10μg/mL胰岛素、100U/mL盘尼西林和100μg/mL链霉素(西格玛-奥德里奇(Sigma-Aldrich))的DMEM/F12培养基中培养。MCF10A细胞用于这个实验中,连同一种逆转录病毒载体(“Slug”),该载体驱动EMT诱导物Slug的表达,以及一种逆转录病毒载体(“Axl2”),该载体驱动敲低了Axl表达的shRNA的表达(载体描述于耶德鲁姆(Gjerdrum)C等人,Axl是乳癌转移和患者存活中的一种至关重要的上皮细胞向间质细胞转化诱导的调节物.《美国国家科学院院刊》(Proc Natl Acad Sci USA.)20101月19;107(3):1124-9中)。简而言之,Axl shRNA是从逆转录病毒载体RRI-Red/L087(GenBank:EU424173)的LTR中修饰的人类U6启动子表达,而来自BC012910(开放生物系统(OpenBiosystems))的人类Slug cDNA序列被克隆进CRU5-IRES-GFP逆转录病毒载体中(洛伦斯(Lorens)JB,张(Jang)Y,罗西(Rossi)AB,帕扬(Payan)DG,波根贝格尔(Bogenberger)JM(2000)调节的LTR介导的表达的优化(Optimization of regulated LTR-mediatedexpression).《病毒学》(Virology)272:7–15)。
将MCF10A细胞用逆转录病毒载体“Slug”单独或用“Slug”和“Axl2”逆转录病毒载体的组合进行转导。对照细胞不用任一载体转导。蛋白质提取物是从对照和转导的细胞群体通过在RIPA缓冲液(PBS,具有1%(vol/vol)诺乃(Nonidet)P-40(诺乃P-40),0.5%(wt/vol)去氧胆酸钠,以及0.1%(wt/vol)SDS)中的溶胞作用制备,该缓冲液补充有蛋白酶抑制剂(13457200;罗氏)和0.2mM PMSF。蛋白质浓度是通过布拉德福德(Bradford)测定(BioRad)来确定,并且在SDS/PAGE的每个孔中加载50μg的总蛋白。凝胶和免疫印迹的运行是根据标准程序进行。使用的抗体是小鼠单克隆抗人Axl(MAB154;R&D系统)、AKT1(细胞信号传导公司(Cell Signaling)#2967)、Akt2(细胞信号传导公司#3063)、Akt3(密理博(Millipore)#1586912)、pAKT(Ser473,细胞信号传导公司2971)、α-肌动蛋白(西格玛-奥德里奇)、pERK(细胞信号传导公司#4695)。当Akt1、Akt2和Akt3被在对应于Akt1中的氨基酸Ser473处磷酸化时,pAKT抗体与它们反应。
这些实验的结果在图1中示出。如所期望的,在经历EMT的细胞中pAKT增加(对比对照、Slug泳道),并且当EMT通过敲低Axl被阻断时该增加被阻断(对比对照、Slug、Axl2-Slug泳道)。意料之外地,当这些乳腺上皮细胞经历EMT时Akt3表达被强烈上调。相比之下,Akt1表达保持恒定,而Akt2被下调。阻断EMT诱导的细胞中的Axl(Axl2-Slug泳道)还阻断了Akt亚型的转变,指明从Akt2至Akt3的表达的变化取决于Axl。注意激活的(磷酸化的)Akt(pAkt)遵循Akt3水平,而不是Akt1和Akt2水平,表明在这些细胞中的主要磷酸-Akt亚型可以是Akt3。这在实例4中得以确证。
实例2 当转化的乳癌细胞经历EMT时,Akt3被上调,并且这些改变依赖于Axl
HMLE和HMLER细胞(艾伦巴斯(Elenbaas)B,斯皮鲁(Spirio)L,和温伯格(Weinberg)RA.通过初级乳腺上皮细胞的癌性转化产生的人类乳癌细胞.(Human breastcancer cells generated by oncogenic transformation of primary mammaryepithelial cells)《基因与发育》(Genes Dev.)20011月1;15(1):50-65)),即实验转化的乳癌细胞系培养于MEGM(Lonza)/DMEMF12(西格玛-奥德里奇)培养基中,该培养基补充有5ng/mL EGF、10μg/mL胰岛素、0.5μg/mL氢化可的松、100U/mL盘尼西林和100μg/mL链霉素(西格玛-奥德里奇)。将细胞用如在实例1中所述的逆转录病毒载体“Slug”、“Axl2”、对照荧光素酶shRNA(对照)、或用“Slug”和“Axl2”逆转录病毒载体两者的组合进行转导。蛋白质提取物的制备、凝胶运行、免疫印迹和膜的探针检测是如实例1中所述的进行。
这些实验的结果在图2中示出。如在实例1中发现的,当这些乳腺上皮细胞经历EMT时Akt3表达被强烈地上调(对比对照、Slug泳道)。HMLE细胞(左):激活的(磷酸化的)Akt(pAkt)遵循Akt3水平,而不是Akt1水平(对比对照和Slug泳道)。HMLER细胞(右):阻断EMT诱导的细胞中的Axl(Slug-Axl2泳道)还阻断Akt3表达,指明Akt3表达水平取决于Axl。
实例3 在三阴性乳癌细胞中Akt3而非Akt1响应于Axl抑制被下调
MDA-MB231细胞(美国典型培养物保藏中心(ATCC)),是一种三阴性乳癌细胞系,培养于F12培养基中,该培养基补充有10%胎牛血清、100U/mL盘尼西林和100μg/mL链霉素(西格玛-奥德里奇)。将这些细胞用如实例1和实例2中所述的表达shAxl的逆转录病毒构建体(“Axl2”)或对照荧光素酶shRNA(“对照”)进行转导。蛋白质提取物的制备、凝胶运行、免疫印迹和膜的探针检测是如实例1和2中所述的进行。
结果示出于图3中。MDA-MB231细胞表达Axl、Akt1和Akt3(参见“对照”泳道)。根据实例1和2中所示的数据,阻断Axl(“Axl2”)还阻断Akt3表达,但对Akt1表达没有显著作用,指明Akt3而非Akt1表达水平取决于Axl。
实例4 Akt3代表被诱导经历EMT(通过TGFβ处理)的MCF10A细胞中的主要P-Akt亚型。
将MCF10A细胞用TGFβ(10ng/ml)处理持续4天。然后使用NP40细胞裂解缓冲液(40mM HepesNAOH,75mM NaCl,2mM EDTA,1%NP40,磷酸酶抑制剂混合片剂,蛋白酶抑制剂混合片剂(罗氏))将细胞进行裂解,刮离板,在4℃旋转30min,在13000rpm离心10min,并且收获上清液。对于免疫沉淀反应,将Akt1(2H10,细胞信号传导公司(Cell Signaling)#2967)、Akt2(细胞信号传导公司#3063)、Akt3(密理博#07-383)以及对照IgG(Abcam)抗体(1μg/裂解产物)添加至裂解产物中并且在4℃孵育过夜。第二天添加裂解缓冲液中的预先封闭的蛋白G珠粒(GE医疗),并且允许在4℃结合1小时。然后将珠粒洗涤3次(20mM Tris-HCl(pH 7,5),150mM NaCl,1%NP40),通过在SDS-PAGE加样缓冲液中煮沸来将蛋白质洗脱。SDS/PAGE和免疫印迹的运行是根据标准程序进行。使用pAktS473(细胞信号传导公司#9271)和泛-Akt(PAN-Akt)(细胞信号传导公司#9272)抗体对膜进行探针检测。
示出于图4中的这些数据证实磷酸-Akt3代表EMT诱导的MCF10A细胞中的主要pAkt亚型。未检测到磷酸-Akt1。鉴于先前表明Akt1负责Akt的作用的研究,这是意料之外的。
实例5 Akt3而非Akt 1和Akt 2mRNA与乳癌细胞和乳癌活检样品中的EMT和干基因相关。
乳癌细胞系和人类乳癌活检样品的表达分析(癌症,正常)是从如所述的公开的和GEO提交的昂飞公司数据进行的(基尔皮宁(Kilpinen)S,奥蒂奥(Autio)R、奥贾拉(Ojala)K,伊林(Iljin)K,布赫(Bucher)E,萨拉(Sara)H,皮斯托(Pisto)T,萨雷拉(Saarela)M,斯克塞姆(Skotheim)RI,比约克曼M,姆庞迪(Mpindi)JP,哈帕-帕纳宁(Haapa-Paananen)S,瓦伊尼奥(Vainio)P,埃德格伦(Edgren)H,沃尔夫(Wolf)M,阿斯托拉(Astola)J,尼斯(Nees)M,豪塔涅米(Hautaniemi)S,卡洛涅米(Kallioniemi)O.来自175种健康的及病理性组织的9,783样品中17,330种人类基因的表达水平的系统生物信息学分析.(Systematic bioinformatic analysis of expression levels of 17,330human genesacross 9,783samples from 175types of healthy and pathological tissues)《基因组生物学》(Genome Biol.)2008;9(9):R139.)。正相关是用加号(+)指示,暗灰色指示更强的正相关,并且更高的置信度是用增加数目的星号(*)指示。类似地,负相关是用减号(-)指示,暗灰色指示更强的负相关,并且更高的置信度是用增加数目的星号(*)指示。
结果示出于图5中。Akt3而非Akt1和Akt2示出了在乳癌细胞系和乳癌活检样品中与EMT和干标志物的强的相关性。
实例6 敲低Akt3能够逆转乳腺上皮细胞中的EMT和CSC性状。
将MCF10A细胞和MDA-MB 231细胞如在实例1和实例3中所述的进行培养。如实例1中所述的将MCF10a用EMT驱动物“Slug”进行转导(Slug/对照)。siRNA-介导的Akt3沉默是使用HiPerFect转染试剂(凯杰(Qiagen))根据制造厂商的方案进行的,并且将这些细胞培养2-3天。在60nM终浓度下使用针对Akt3退火的siRNA(“siAKT3”;HsAkt3_2HP)以及GAPDH(“对照”;Hs_GAPDH_3)(均来自凯杰)。SDS/PAGE、免疫印迹和抗体如实例1中所述,除了大鼠抗人波形蛋白(MAB2105;R&D系统)。3D基质胶实验是如所述的进行(耶德鲁姆(Gjerdrum)C,蒂龙(Tiron)C,霍比T,斯蒂芬森(Stefansson)I,豪根(Haugen)H,桑达尔(Sandal)T,科利特(Collett)K,李(Li)S,麦考马克(McCormack)E,耶尔森(Gjertsen)BT,米克勒姆(Micklem)DR,阿克斯勒(Akslen)LA,格来金(Glackin)C,洛伦斯(Lorens)JB.Axl是乳癌转化和患者存活中至关重要的上皮细胞向间质细胞转化诱导的调节物.(Axl is anessential epithelial-to-mesenchymal transition-induced regulator of breastcancer metastasis and patient survival)《美国国家科学院院刊》(Proc Natl AcadSci USA.)20101月19;107(3):1124-9。这些细胞通过使用尼康TE2000显微镜(尼康)的荧光显微镜(DAPI核染色)可视化。
在图6中呈现的这些数据示出敲低Akt3能够逆转在两种不同乳腺上皮细胞中的EMT性状,如通过3D基质胶中的间质细胞标志物波形蛋白的下调以及侵袭性星状生长的抑制所示的。
实例7 组成型活性的Akt3而非组成型活性的Akt1能够激活EMT并且激活EMT调节物。
SDS/PAGE、免疫印迹和抗体如实例1和6所述,除了兔抗人N-钙粘素(ab18203;艾碧康(Abcam)),兔抗人E钙粘素(24E10;细胞信号传导公司),兔抗人β-连环素(L54E2;细胞信号传导公司),小鼠抗人扭曲蛋白(Twist2C1a;艾碧康)。
将如实例1中所述培养的MCF10A细胞用空载体(实例1所述的CRU5-IRES-GFP)进行转导,或用具有组成型活性的十四烷基化形式的Akt1(myrAkt1)或组成型活性的十四烷基化形式的Akt3(myrAkt3)的CRU5-IRES-GFP载体进行转导。当通过添加src十四酰化序列定向至膜时,Akt变为组成型活性的(巴塞尔(Barthel)A,科恩(Kohn)AD,罗(Luo)Y,罗思(Roth)RA.组成型活性型式的Ser/Thr激酶Akt诱导3T3-L1脂肪细胞中ob基因产物瘦蛋白的产生.(A constitutively active version of the Ser/Thr kinase Akt inducesproduction of the ob gene product,leptin,in 3T3-L1 adipocytes)《内分泌学》(Endocrinology).19978月;138(8):3559-62)。将MCF10A细胞用逆转录病毒载体“myr-AKT1”或用逆转录病毒载体“myr-AKT3”进行转导。对照细胞(“wt”)不用任一载体转导。将从这些细胞系提取的蛋白质的免疫印迹用与上皮细胞和间质细胞命运以及EMT相关联的一组标志物进行探针检测。
示出于图7中的这些数据出人意料地示出组成型活性的Akt3而非组成型活性的Akt1能够激活EMT,如通过间质细胞标志物(N-钙粘素,波形蛋白)的上调和上皮细胞标志物(E-钙粘素,b-连环素)的缺失所显示的。myr-Akt3的表达还导致EMT调节物Snail和Axl的激活以及Akt的磷酸化,表明正反馈环路的存在。
实例8 组成型活性的Akt3(MyrAkt3)而非组成型活性的Akt1能够诱导乳腺上皮细胞中的EMT和CSC性状。
MCF10A细胞连同驱动组成型活性Akt1的表达的逆转录病毒载体(“myr-AKT1”)以及驱动组成型活性Akt3的表达的逆转录病毒载体(“myr-AKT3”)用于此实验中。3D基质胶实验是如实例6中所述的进行。这些细胞通过使用尼康TE2000显微镜(尼康)的相差和荧光显微镜(DAPI核染色)以所指示的放大倍数可视化。
结果示出于图8中。这些数据示出组成型活性的Akt3而非组成型活性的Akt1能够诱导乳腺上皮细胞(在2D培养物中为成纤维样细胞生长,而在3D基质胶中为侵袭性的星状生长)中的EMT和CSC性状。
实例9 表达组成型活性的Akt3的细胞而非表达组成型活性的Akt1的细胞显示出在乳腺球中生长的能力。
使用的细胞系是如在实例1中所述的。MCF10A细胞的乳腺球培养如所述的进行(东图(Dontu)G,阿卜杜拉(Abdallah)WM,福利(Foley)JM,杰克森(Jackson)KW,克拉克(Clarke)MF,川村(Kawamura)MJ,维哈(Wicha)MS.人类乳腺干/祖细胞的体外繁殖和转录特征.(In vitro propagation and transcriptional profiling of human mammary stem/progenitor cells)《基因与发育》(Genes Dev.)20035月15;17(10):1253-70)。简而言之,将单一细胞铺板在35mm超低附着板上(科宁(Corning),美国,货号#3471),在总计30000个细胞/孔中有20000个活细胞/ml。将乳腺球培养10天,使用ImageJ进行成像和乳腺球定量(http://rsbweb.nih.gov/ij/index.html)。统计学分析是基于学生t-检验。结果示出于图9中。
形成乳腺球即由许多细胞组成的大结构的能力被视作癌症干细胞的性状。表达组成型活性Akt3的MCF10A细胞能够形成为乳腺球。相比之下,表达组成型活性Akt1的细胞和未处理的MCF10A细胞不能形成乳腺球。因此形成乳腺球的能力是由通过Akt3而非通过Akt1的信号传导触发的。
实例10 组成型活性的Akt3(myr-Akt3)而非组成型活性的Akt1能够诱导EMT,导致EMT/间质细胞标志物(Axl、波形蛋白、N-钙粘素)的增加和上皮细胞标志物(E-钙粘素)的缺失。
将HMLER细胞用如实例8中所述的表达myrAkt1或myrAkt3的逆转录病毒载体转导,并且如实例7中所述针对Axl受体蛋白、上皮细胞(E-钙粘素)和间质细胞(波形蛋白,N-钙粘素)标志物表达、Akt1/3和pAkt水平进行分析。
结果示出于图10中。组成型活性的Akt3而非组成型活性的Akt1能够激活EMT并且激活EMT调节物。
实例11 组成型活性的Akt3(MyrAkt3)而非组成型活性的Akt1能够诱导乳腺上皮细胞中的EMT和CSC性状
表达myrAkt1、myrAkt3或空载体的HMLER细胞生长于2D(左)和3D基质胶(右)中,并且通过如实例8中所述的相差显微镜可视化。
结果示出于图11中。
HMLER细胞当在组织培养塑料上生长时典型地具有上皮细胞形态(圆形细胞的片层)(左),并且当被埋入基质胶中生长时不是侵袭性的(右)。这些数据示出组成型活性的Akt3而非组成型活性的Akt1能够诱导转化的乳腺上皮HMLER细胞(在2D培养物中为成纤维样细胞生长,而在3D基质胶中为侵袭性的星状生长)中的EMT和CSC性状。
实例12 表达组成型活性的Akt3的细胞而非表达组成型活性的Akt1的细胞显示出在乳腺球中生长的能力
表达myrAkt1、myrAkt3的HMLER细胞生长于乳腺球培养物中,并且如在实例9中所述的进行定量。
结果示出于图12中。
肿瘤球形成是癌症干细胞的特征。HMLER细胞正常地不能形成乳腺球,指示缺乏癌症干细胞特征。用编码激活的Akt3(myrAkt3)的载体而不是用编码激活的Akt1(myrAkt1)的载体进行的转染赋予了形成乳腺球的能力。
实例13 表达组成型活性的Akt3的细胞显示出与表达组成型活性的Akt1的细胞相比更高的形成肿瘤的能力
将用如实例10中所述的逆转录病毒载体“HMLER/载体”、“HMLER/myrAkt1”和“HMLER/myrAkt3”转导的HMLER细胞以限制稀释物如所述地注入宿主小鼠中(玛尼(Mani)SA,郭(Guo)W,廖(Liao)MJ,伊顿(Eaton)EN,阿南(Ayyanan)A,周(Zhou)AY,布鲁克斯(Brooks)M,莱因哈德(Reinhard)F,张(Zhang)CC,释普辛(Shipitsin)M,坎贝尔(Campbell)LL,波利亚克(Polyak)K,布瑞斯肯(Brisken)C,杨(Yang)J,温伯格(Weinberg)RA.上皮细胞-间质细胞转化产生具有干细胞特性的细胞.(The epithelial-mesenchymaltransition generates cells with properties of stem cells)《细胞》(Cell.)20085月16;133(4):704-15)。
结果呈现于图13中。这些数据示出表达组成型活性的Akt3(HMLER/myrAkt3)显著地提高了HMLER细胞相比于对照细胞或表达组成型活性的Akt1的细胞而言形成肿瘤的能力(参见以1000个细胞接种形成的肿瘤的数目)。
实例14 组成型活性的Akt3和Slug而非组成型活性的Akt1能够诱导间质细胞表型和侵袭性生长;Akt抑制剂抑制间质细胞表型。
将MCF10A细胞进行培养并且用如图1和图3中所述的表达myrAkt1、MyrAkt3或Slug的逆转录病毒构建体进行转导。将这些细胞用Akt抑制剂LY294002(10μM,细胞信号传导技术公司,货号#9901)和Akt VIII(10μM,默克(Merck),货号#124018)如指示的处理12小时。然后将细胞通过相差显微镜在指示的放大倍数下可视化,或接种于在如实例3中所述的3D基质胶中以用于侵袭性生长。
结果示出于图14中。
这些结果示出组成型活性的Akt3和Slug而非组成型活性的Akt1能够诱导处于2D生长中的间质细胞表型以及3D生长基质胶中的侵袭性生长。Akt抑制剂LY-294002和AKTVIII抑制由Akt3诱导的间质细胞表型,并且还抑制在2D和3D生长中的由Slug诱导的间质细胞表型/侵袭性表型,表明Akt3对于Slug信号传导是必需的。
实例15 组成型活性的Akt3和Slug而非组成型活性的Akt1能够激活EMT,并且Akt抑制剂能够部分地逆转间质细胞表型。
将MCF10A细胞进行培养并且用如图1和图3中所述的表达myrAkt1、MyrAkt3或Slug的逆转录病毒构建体进行转导。将这些细胞用如图6中所述的Akt抑制剂进行处理。SDS/PAGE、免疫印迹和抗体如实例1和实例4中所述。
结果示出于图15中。
这些结果示出组成型活性的Akt3和Slug,而非组成型活性的Akt1能够激活EMT,如通过标志物N-钙粘素、波形蛋白的上调以及上皮细胞标志物E-钙粘素的缺失所示的。Akt抑制剂AKT VIII(左)能够完全抑制Akt激活(pAkt),并且部分地逆转间质细胞表型,如通过间质细胞标志物N-钙粘素和波形蛋白(左)的显著减少所示的。Akt抑制剂LY-294002类似地示出对EMT的部分抑制,示出降低的波形蛋白表达。两种抑制剂均未导致上皮细胞标志物E-钙粘素的重新表达。
实例16 在被诱导经历EMT(通过表达H-RasV12或Slug)的MCF10A细胞中Akt3的RNAi沉默而非Akt1的沉默显著地降低了P-Akt水平。
将MCF10A细胞用编码EMT诱导物Slug和H-RasV12的逆转录病毒载体进行转导。从这些细胞中,小干扰RNA-介导的沉默是使用HiPerFect转染试剂(凯杰(Qiagen))根据制造厂商的方案进行的,并且将这些细胞培养3天。针对Akt1退火的siRNA(Flexitube siRNA)、针对Akt3退火的siRNA(Hs_AKT3_2 HP siRNA)以及针对GAPDH退火的siRNA(Hs_GAPDH_3 HP验证的siRNA)(均来自凯杰)作为阴性对照以60nM终浓度来使用。在沉默之后,将细胞用SDS-PAGE加样缓冲液裂解、声处理并且煮沸。将裂解产物经受蛋白质印迹分析,并且使用如图2中所述的Akt1、Akt3、pAkt Ser473抗体以及α-微管蛋白12g10(杂交瘤库;http://dshb.biology.uiowa.edu/12G10-anti-alpha-tubulin)对斑点进行探针检测。
这些结果呈现于图16中。这些结果示出敲低被诱导经历EMT的细胞中Akt3的水平而非敲低Akt1的水平能够显著降低总P-Akt的水平。这表明磷酸-Akt3代表EMT诱导的MCF10A细胞中的主要的pAkt亚型。
实例17 组成型活性的Akt3而非组成型活性的Akt1定位至细胞核
将HMLER细胞如实例2中所述的进行培养,并且SDS/PAGE、免疫印迹和抗体如实例1中所述,除了抗组蛋白3(细胞信号传导公司(Cell Signaling),组蛋白H3抗体#9715)。细胞核提取是根据制造厂商说明书(通用磁学Co-IP试剂盒(Universal Magnetic Co-IP Kit),活性基序公司(Active Motif),54002)来进行。对固定细胞的组成型活性的Akt1和Akt3的免疫荧光染色是使用如实例1中的抗体通过制造厂商(细胞信号传导公司,免疫荧光通用方案)描述的方法进行的。
这些结果呈现于图17中。激活的Akt3(MyrAkt3)定位于HMLER细胞中的细胞核部分(顶部)。免疫荧光染色揭示了针对myrAkt3的细胞核/细胞核周染色,但针对myrAkt1的细胞核排除。
实例18 Akt3和转录因子Snail占优势地发现于培养的三阴性乳癌细胞的细胞核部分中。微管蛋白(细胞质的)和核纤层蛋白(细胞核的)标志物确证了成功的区分。
将MDA-MB 231细胞如在实例3中所述的进行培养。SDS/PAGE、免疫印迹和抗体如实例1和实例16中所述,除了层粘连蛋白A/C来自圣克鲁兹(Santa Cruz),sc-7292。将细胞溶质和细胞核蛋白如实例17中所述的进行分离。
这些实验的结果在图18中示出。如所期望的,转录因子Snail发现于细胞核中。出人意料地,Akt3也几乎专有地在细胞核中。
实例19 Akt3定位至培养的三阴性乳癌细胞以及初级人类乳腺上皮细胞中的细胞核
MDA-MB-231细胞的培养如实例3中所述。将初级人类乳腺上皮细胞(HMEC)如所述的进行分离(加布(Garbe)JC,佩平(Pepin)F,佩利谢尔(Pelissier)FA,斯普塔瓦(Sputova)K,福瑞德瑞克斯多特(Fridriksdottir)AJ,郭(Guo)DE,维拉德森(Villadsen)R,帕克(Park)M,彼得森(Petersen)OW,博罗夫斯基(Borowsky)AD,施坦普费尔(Stampfer)MR,拉巴尔格(Labarge)MA.在人类乳腺上皮细胞的老化期间具有基底分化偏性的多能性祖细胞的累积(Accumulation of multipotent progenitors with a basal differentiationbias during aging of human mammary epithelia).《癌症研究》(Cancer Res.)20127月15;72(14):3687-701)。在如实例17中的MDA-MB-231和初级人类乳腺上皮细胞(HMEC)中Akt3的定位(抗-Akt3-FITC,上图)。细胞核用DAPI染色(下图)。条:50微米
这些实验的结果在图19中示出。在乳癌细胞和初级乳腺上皮细胞两者中,Akt3蛋白(上图)定位于细胞核(与细胞核染色相比,下图)。
实例20 敲低Axl激酶显著地降低了Akt3的由EMT诱导的细胞核定位
将HMLER和HMLER/Slug细胞用表达靶向Axl的shRNA(shAxl2)或对照荧光素酶shRNA(shLuc)的逆转录病毒载体进行转导。将细胞质和细胞核细胞部分如实例17中所述的进行分离,并且通过免疫印迹测量细胞核和细胞质细胞部分中的Akt3蛋白水平。用抗-Akt3-FITC染色的(细胞核绿色)或DAPI细胞核染色的转导细胞(GFP,细胞质绿色)的免疫荧光。
来自此实验的结果在图20中。由Slug对EMT的诱导导致在依赖于Axl的过程中Akt3的细胞核定位。
实例21 Axl激酶活性的抑制抑制了Akt3的细胞核定位
在用运载体(DMSO)、cKit TKI(1uM伊马替尼)和Axl TKI(600nMBGB324)处理的乳腺上皮细胞(HMEC)中的细胞核Akt3免疫荧光的定量(抗-Akt3-FITC,上图)。条:50微米*P<0.05。
呈现于图21中的结果示出阻断Axl活性(BGB324)抑制了Akt3细胞核定位,而抑制cKit(伊马替尼)对Akt3细胞核定位没有作用。
实例22 Akt1和Akt3激酶能够在不包含其他蛋白质的生物化学测定中直接使Snail蛋白磷酸化。
将SNAI1/Snail编码序列克隆进pGEX-4T-1载体(普洛麦格(Promega))中,并且验证序列。GST融合蛋白表达于大肠杆菌(罗塞塔(Rosetta)BL21DE3)中,并且根据制造厂商的说明书(BD生物科学)进行纯化,通过使用凝血酶来切割GST部分。体外激酶测定是使用重组Akt1和Akt3(ProQinase GmbH)、Snail和Slug底物蛋白质以及32P-ATP进行的,并且如所述的通过放射自显影检测(图奥米(Tuomi)等人,2009)。
呈现于图22中的结果示出Akt1和Akt3激酶能够在不包含其他蛋白质的生物化学测定中直接使Snail蛋白磷酸化。
实例23 索菲尔(SureFire)测定检测在胰岛素刺激的表达Akt3的黑色素瘤细胞(WM115)中的磷酸-Akt3。在表达Akt1和Akt2而非Akt3的乳腺细胞系和前列腺细胞系(MCF7和LNCaP)中未检测到信号。
索菲尔测定用于特异地检测WM115、MCF7和LNCaP细胞中的激活的(磷酸化的)Akt3。简而言之,将细胞裂解,并且将识别磷酸化Akt(p473)和Akt3的抗体连接至受体和供体珠粒,如制造厂商(珀金埃尔默(PerkinElmer))所述。将细胞用10nM胰岛素不进行刺激或刺激10分钟以激活Akt。
这些实验的结果在图23中示出。如所期望的,胰岛素能够显著地诱导WM115黑色素瘤细胞中的Akt3活性(磷酸化),而在MCF7乳腺上皮细胞或LNCaP前列腺细胞中未观察到信号。
实例24 Akt3的表达的降低
通过鉴别合适的shRNA序列,例如如在US 2008014037中所述的,可能的是敲低Akt3的表达至不同水平(例如20%、40%、60%、70%、80%、90%、100%)。在具有不同水平的Akt3敲低的哺乳动物优选人类细胞中诱导EMT的尝试可以用于限定防止EMT所需要的Akt3敲低的最小程度,由此鉴别治疗窗。并且,通过选择一个恰好不足以防止EMT的Akt3敲低水平,可能的是产生对于EMT的抑制剂特别敏感的哺乳动物优选人类细胞系。在这种细胞系中,仅存在恰好足够的Akt3表达来允许EMT发生,并且抑制Akt3信号传导的化合物甚至略微地将阻断EMT。此类细胞系因此是针对EMT抑制剂并且尤其针对Akt3抑制剂的有用的筛选工具。
工业实用性
本发明通过根据本发明的方法进行操作是具有工业实用性的。
Claims (14)
1.选择有用于预防或抑制上皮细胞向间质细胞转化(EMT)的候选药物化合物的方法,该方法包括提供一组候选药物化合物用于测试,在体外测试系统中测试候选药物化合物对EMT发生的作用,并且基于对Akt3活性的抑制选择候选药物化合物。
2.根据权利要求1所述的方法,其中所述测试系统中EMT的预防或抑制指示所述候选药物化合物有用于治疗转移性或耐药性癌症。
3.根据权利要求1或2所述的方法,其中选择基本上或完全抑制EMT发生的候选药物化合物。
4.根据权利要求3所述的选择候选药物化合物的方法,其中EMT的减少通过Akt3活性的抑制指示。
5.鉴别能够抑制或逆转上皮细胞向间质细胞转化(EMT)的药剂的方法,所述方法包括:
(i)向体外细胞或细胞群给予该药剂;并且
(ii)对衍生自处理的和未处理的细胞的样品中的Akt3表达和/或Akt3激活进行测量;并且
(iii)相比于未处理的样品,处理的样品中的Akt3的表达和/或激活的减少的检测,作为抑制或逆转上皮细胞向间质细胞转化(EMT)的能力的指示。
6.抗Akt3抗体、针对Akt3的核酸探针和/或至少一个针对Akt3的QPCR引物在制备用于鉴别经历上皮细胞向间质细胞转化(EMT)的受试者的试剂盒中的用途,该鉴别的方法包括测定该受试者中或衍生自该受试者的样品中的Akt3的表达或活性的水平,Akt3的表达或活性增加指示EMT的发生。
7.根据权利要求6所述的用途,其中由该受试者中或衍生自该受试者的样品中的Akt3的表达或活性水平升高指示的EMT发生指示该受试者发展转移性或耐药性癌症的增加的风险。
8.根据权利要求6所述的用途,其中由该受试者中或衍生自该受试者的样品中的Akt3的表达或活性水平升高指示的EMT发生指示癌症干细胞(CSC)的存在。
9.抗Akt3抗体、针对Akt3的核酸探针和/或至少一个针对Akt3的QPCR引物在制备用于预后受试者是否会对用Ax1抑制剂的治疗敏感的试剂盒中的用途,该预后的方法包括通过评估该受试者中或衍生自该受试者的样品中的Akt3的活性或表达检测上皮细胞向间质细胞转化(EMT)的发生,
其中相对于对照样品,Akt3活性或表达的增加指示出对用Axl抑制剂进行的治疗的敏感性。
10.根据权利要求6至9中任一项所述的用途,其中该受试者是哺乳动物或是人类。
11.根据权利要求6至10中任一项所述的用途,其中该受试者或衍生自该受试者的样品中的表达或活性的水平是相对于对照样品确定的。
12.抗Akt3抗体、针对Akt3的核酸探针和/或至少一个针对Akt3的QPCR引物在制备用于选择患者优选人类患者以便用Axl抑制剂治疗的试剂盒中的用途,该选择的方法包括通过测定该受试者中或衍生自该受试者的样品中Akt3活性或表达水平鉴别具有EMT发生的指示的患者,并且选择由此鉴别的患者用于治疗,其中Akt3的表达或活性的增加指示EMT的发生。
13.抗Akt3抗体、针对Akt3的核酸探针和/或至少一个针对Akt3的QPCR引物在制备用于检测受试者中上皮细胞向间质细胞转化(EMT)的发生的试剂盒中的用途,该检测的方法包括使用Akt3作为生物标志物;其中Akt3的表达和/或激活的增加指示上皮细胞向间质细胞转化(EMT)的发生。
14.抗Akt3抗体、针对Akt3的核酸探针和/或至少一个针对Akt3的QPCR引物在制备用于检测样品中上皮细胞向间质细胞转化(EMT)的发生的试剂盒中的用途,该检测的方法包括
对分离自细胞、细胞群、动物模型或人类的样品中的Akt3的表达水平或激活相比于对照样品进行确定,其中相对于该对照样品,Akt3的表达水平或激活的增加指示上皮细胞向间质细胞转化(EMT)的发生。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261641512P | 2012-05-02 | 2012-05-02 | |
GB1207722.8 | 2012-05-02 | ||
GB201207722A GB201207722D0 (en) | 2012-05-02 | 2012-05-02 | Method |
US61/641,512 | 2012-05-02 | ||
PCT/IB2013/053488 WO2013164788A2 (en) | 2012-05-02 | 2013-05-02 | Method |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN104335046A CN104335046A (zh) | 2015-02-04 |
CN104335046B true CN104335046B (zh) | 2019-10-11 |
Family
ID=46330714
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201380023276.5A Expired - Fee Related CN104335046B (zh) | 2012-05-02 | 2013-05-02 | 方法 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10317405B2 (zh) |
EP (1) | EP2845004A2 (zh) |
JP (2) | JP2015525060A (zh) |
KR (1) | KR102179389B1 (zh) |
CN (1) | CN104335046B (zh) |
AU (1) | AU2013255456B2 (zh) |
BR (1) | BR112014027219A2 (zh) |
CA (1) | CA2871352A1 (zh) |
EA (1) | EA201401201A1 (zh) |
GB (1) | GB201207722D0 (zh) |
IN (1) | IN2014MN02114A (zh) |
SG (1) | SG11201407032WA (zh) |
WO (1) | WO2013164788A2 (zh) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2017523776A (ja) * | 2014-07-14 | 2017-08-24 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 膠芽腫の診断方法及びその治療用組成物 |
GB201420239D0 (en) * | 2014-11-14 | 2014-12-31 | Bergenbio As | Biomarker |
GB201512133D0 (en) * | 2015-07-10 | 2015-08-19 | Bergenbio As | Biomarkers |
KR101941054B1 (ko) * | 2016-07-20 | 2019-01-23 | 연세대학교 산학협력단 | 암 예후 예측을 위한 조성물 및 이를 포함하는 키트 |
US10767164B2 (en) | 2017-03-30 | 2020-09-08 | The Research Foundation For The State University Of New York | Microenvironments for self-assembly of islet organoids from stem cells differentiation |
KR102080384B1 (ko) * | 2018-02-28 | 2020-02-21 | 주식회사 마크로젠 | 암줄기세포 특이적 바이오마커 |
JP2022513024A (ja) * | 2018-11-12 | 2022-02-07 | エージェンシー フォー サイエンス,テクノロジー アンド リサーチ | がんの細胞状態移行を操作するための方法 |
JP2023525758A (ja) * | 2020-05-08 | 2023-06-19 | ジョージアミューン・インコーポレイテッド | Akt3モジュレーターおよびその使用方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1809536A (zh) * | 2003-04-24 | 2006-07-26 | 麦克公司 | Akt活性抑制剂 |
CN102421919A (zh) * | 2009-03-13 | 2012-04-18 | 卑尔根技术交易股份公司 | 采用AxI作为上皮-间质转化的生物标志物的方法 |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6809194B1 (en) | 2000-05-10 | 2004-10-26 | Chiron Corporation | Akt3 inhibitors |
US20040121413A1 (en) | 2002-12-20 | 2004-06-24 | Aebersold Rudolf H. | Androgen-regulated genes and uses for diagnosis, prognosis and treatment of prostate neoplastic conditions |
WO2004086038A2 (en) * | 2003-03-28 | 2004-10-07 | Institut Curie | A method for screening compounds having the capacity to control tumor cell invasion or metastasis using constitutively active akt |
WO2008042867A2 (en) * | 2006-09-29 | 2008-04-10 | Emiliem Inc. | Modulators of multiple kinases |
US8168415B2 (en) | 2007-02-07 | 2012-05-01 | The Regents Of The University Of Colorado | Axl fusion proteins as Axl tyrosine kinase inhibitors |
AU2008274956B2 (en) * | 2007-07-12 | 2014-08-21 | University Of South Florida | Inhibitors of Akt/PKB with anti-tumor activity |
US20090098594A1 (en) * | 2007-08-21 | 2009-04-16 | Nodality, Inc. | Methods for diagnosis prognosis and methods of treatment |
US8735064B2 (en) | 2007-12-24 | 2014-05-27 | Bergenbio As | Methods for creating and identifying functional RNA interference elements |
US8067178B2 (en) | 2008-03-14 | 2011-11-29 | Genomic Health, Inc. | Gene expression markers for prediction of patient response to chemotherapy |
JP5858789B2 (ja) | 2009-01-16 | 2016-02-10 | ライジェル ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 転移性癌の予防、治療、または管理のための併用療法に用いるためのaxl阻害薬 |
EP2409156A4 (en) | 2009-02-06 | 2013-07-17 | H Lee Moffitt Cancer Ct & Res | AKT TYROSINE 176 PHOSPHORYLATION BIOMARKER FOR CANCER |
WO2010115119A2 (en) * | 2009-04-02 | 2010-10-07 | Tufts Medical Center, Inc. | Compositions and methods for diagnosis and prognosis of cancer and progression, and for screening anti-cancer agents |
WO2011050351A2 (en) | 2009-10-23 | 2011-04-28 | The Translational Genomics Research Institute | Methods and kits used in identifying glioblastoma |
US20120213801A1 (en) | 2009-10-30 | 2012-08-23 | Ekaterina Gresko | Phosphorylated Twist1 and cancer |
ES2611000T3 (es) | 2010-07-27 | 2017-05-04 | Genomic Health, Inc. | Método para usar la expresión génica para determinar el pronóstico de cáncer de próstata |
EP2614080A1 (en) * | 2010-09-10 | 2013-07-17 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research | Phosphorylated twist1 and metastasis |
US20140031251A1 (en) * | 2010-11-03 | 2014-01-30 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. | Methods of classifying human subjects with regard to cancer prognosis |
-
2012
- 2012-05-02 GB GB201207722A patent/GB201207722D0/en not_active Ceased
-
2013
- 2013-05-02 CA CA2871352A patent/CA2871352A1/en not_active Abandoned
- 2013-05-02 CN CN201380023276.5A patent/CN104335046B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2013-05-02 KR KR1020147032804A patent/KR102179389B1/ko active IP Right Grant
- 2013-05-02 BR BR112014027219A patent/BR112014027219A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2013-05-02 IN IN2114MUN2014 patent/IN2014MN02114A/en unknown
- 2013-05-02 AU AU2013255456A patent/AU2013255456B2/en not_active Ceased
- 2013-05-02 WO PCT/IB2013/053488 patent/WO2013164788A2/en active Application Filing
- 2013-05-02 JP JP2015509554A patent/JP2015525060A/ja active Pending
- 2013-05-02 EP EP13728839.5A patent/EP2845004A2/en not_active Withdrawn
- 2013-05-02 EA EA201401201A patent/EA201401201A1/ru unknown
- 2013-05-02 US US14/398,572 patent/US10317405B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-05-02 SG SG11201407032WA patent/SG11201407032WA/en unknown
-
2017
- 2017-03-17 JP JP2017052865A patent/JP6738755B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2019
- 2019-05-10 US US16/408,816 patent/US20200072839A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1809536A (zh) * | 2003-04-24 | 2006-07-26 | 麦克公司 | Akt活性抑制剂 |
CN102421919A (zh) * | 2009-03-13 | 2012-04-18 | 卑尔根技术交易股份公司 | 采用AxI作为上皮-间质转化的生物标志物的方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Axl is essential for VEGF-A-dependent activation of PI3K/Akt;Guo-Xiang Ruan 等;《The EMBO Journal》;20120210;第31卷(第7期);第1692-1703页 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2013164788A2 (en) | 2013-11-07 |
WO2013164788A3 (en) | 2014-01-23 |
AU2013255456B2 (en) | 2018-07-26 |
JP6738755B2 (ja) | 2020-08-12 |
KR102179389B1 (ko) | 2020-11-18 |
US10317405B2 (en) | 2019-06-11 |
GB201207722D0 (en) | 2012-06-13 |
US20150119475A1 (en) | 2015-04-30 |
CA2871352A1 (en) | 2013-11-07 |
KR20150016518A (ko) | 2015-02-12 |
JP2015525060A (ja) | 2015-09-03 |
US20200072839A1 (en) | 2020-03-05 |
SG11201407032WA (en) | 2014-11-27 |
EA201401201A1 (ru) | 2015-02-27 |
EP2845004A2 (en) | 2015-03-11 |
BR112014027219A2 (pt) | 2017-06-27 |
JP2017136077A (ja) | 2017-08-10 |
AU2013255456A1 (en) | 2014-11-13 |
IN2014MN02114A (zh) | 2015-09-04 |
CN104335046A (zh) | 2015-02-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN104335046B (zh) | 方法 | |
Sadanandam et al. | High gene expression of semaphorin 5A in pancreatic cancer is associated with tumor growth, invasion and metastasis | |
RU2586493C2 (ru) | Способ применения axl в качестве маркера эпителиально-мезенхимального перехода | |
CN102099491A (zh) | 调节血管生成的新靶标 | |
CN101918034A (zh) | 用于诊断和治疗癌症的taz/wwtr1 | |
JP2021152022A (ja) | 細胞透過性抗体 | |
CN103797031A (zh) | 识别人类白血病抑制因子(lif)的抗体和抗lif抗体在与有害细胞增殖相关疾病的治疗中的应用 | |
CN103547281A (zh) | 治疗和预防心脏缺血损伤的组合物和方法 | |
KR101615424B1 (ko) | 마이크로알엔에이를 표적으로 하는 신경변성 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 방법 | |
KR102377702B1 (ko) | Syt11 억제제를 유효성분으로 포함하는 위암 치료용 조성물 | |
CN105189786A (zh) | 用作治疗癌症的疗法的靶标的falz | |
CN104225623B (zh) | 新的g蛋白偶联受体蛋白及其用途 | |
CN106177953A (zh) | Tlr3抑制剂在制备防治肿瘤转移产品中的应用 | |
EP1726208A1 (en) | Murine stem cells and applications thereof | |
EP2324111B1 (en) | Peripheral zone tumor cells, methods for their preparation and use | |
US11035008B2 (en) | Biomarkers for cancer | |
KR102208777B1 (ko) | 마이크로 RNA miR-210 억제제를 유효성분으로 포함하는 노화 관련 대사질환 방지용 조성물 및 miR-210 억제제의 스크리닝 방법 | |
US20170314077A1 (en) | Slfn11 as biomarker for aml | |
TW202033553A (zh) | 抗體,包含該抗體的套組,以及其用途 | |
Kiziltug | The Choroid Plexus Links Innate Immunity To Dysregulation Of Csf Homeostasis In Diverse Forms Of Hydrocephalus | |
Robert et al. | The choroid plexus links innate immunity to CSF dysregulation in hydrocephalus | |
WO2004093911A1 (ja) | 前立腺疾患治療用医薬組成物 | |
Reeves | Infectious And Hemorrhagic Hydrocephalus Share Molecular Mechanism Sensitive To Immune Modulation | |
KR101796091B1 (ko) | 카복실 말단 조절 단백질을 포함하는 두경부암 진단용 바이오 마커 조성물 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20191011 |