CN104324416B - 一种医用钛金属材料 - Google Patents

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本发明公开了一种医用钛金属材料及其制备方法，其具有抗细菌粘附和促成骨细胞生长功能，其包括：钛金属纳米管基体、第一附着层和第二附着层。本发明所述第一附着层为3-(三氟甲基)苄基硫醇附着层，第二附着层为聚乙二醇类化合物附着层，引入这两个附着层既提高聚乙二醇类化合物在钛金属表面的附着能力，又利用聚乙二醇类化合物提高钛金属抗细菌粘附能力，避免细菌在钛金属表面粘附繁殖。本发明在引入聚乙二醇类化合物附着层的过程中利用分子印迹方法，使钛金属材料具有对成骨细胞分子有效识别的功能，有利于成骨细胞在该材料表面固定生长。

Description

一种医用钛金属材料
技术领域
本发明涉及生物医用材料的表面改性领域，尤其涉及一种医用钛金属材料及其制备方法。
技术背景
随着医疗技术发展，医用钛金属由于重量轻、质地硬而被广泛应用在牙列缺损、骨头损失等疾病治疗。而在做此类手术时很容易发生感染，有可能会导致大量抗生素治疗、去除种植体甚至死亡等严重后果。究其原因有两点：菌斑在种植体表面聚集和种植体骨结合界面抵抗能力低下。因此，需要提高钛金属材料的抗菌性能和促进成骨细胞生长功能。
细菌在材料表面的生长，分成三步：首先是细菌在材料表面的粘附，然后是细菌的繁殖，最后形成稳定的生物膜。一旦细菌在材料表面形成生物膜，杀菌剂就很难对细菌发挥作用。因此，具备抵抗细菌粘附功能的材料，可有效避免细菌产生的感染问题。乙二醇类化合物对材料表面修饰被认为是抵抗细菌粘附最有效的方法。但是这种修饰方法的缺点是不能提供成骨细胞在材料表面的固定和生长。
纳米技术的应用能够有效的提高化合物和材料的粘合程度，避免化合物在材料上脱落。
近年来分子印迹技术发展极为迅速，其原理是：当模板分子(印迹分子)与聚合物单体接触时会形成多重作用点，通过聚合过程这种作用就会被记忆下来，当模板分子除去后，聚合物中就形成了与模板分子空间构型相匹配的具有多重作用点的空穴，这样的空穴将对模板分子及其类似物具有选择识别特性。
因此，开发一种新的医用钛金属材料及其制备方法，利用纳米技术提高材料的粘附能力，引入乙二醇类化合物附着层提高材料抗细菌粘附能力，同时利用分子印迹的技术在钛金属材料表面附着层中引入与成骨细胞相匹配的作用点提高材料促成骨细胞生长功能成为一个亟需解决的问题。
发明内容
本发明的目的在于针对一般生物医用材料的不足，提供一种医用钛金属材料及其制备方法，通过利用纳米技术使钛金属表面形成纳米管结构后，再引入3-(三氟甲基)苄基硫醇附着层，再引入聚乙二醇类化合物附着层，既提高聚乙二醇类化合物在钛金属表面的附着能力，防止脱落，又利用聚乙二醇类化合物提高钛金属抗细菌粘附能力，避免细菌在钛金属表面粘附繁殖。
本发明的另一个目的是，在引入聚乙二醇类化合物附着层的过程中利用分子印迹方法，使钛金属材料具有对成骨细胞分子有效识别的功能，有利于成骨细胞在该材料表面固定生长。
本发明提供的技术方案是：
一种医用钛金属材料，其具有抗细菌粘附和促成骨细胞生长功能，其中，所述包括：
钛金属纳米管基体，所述基体表面为纳米管结构，所述纳米管的管径为90-100纳米；
第一附着层，其为3-(三氟甲基)苄基硫醇附着层，其附着在所述基体的表面，通过配位键与所述基体相连；
第二附着层，其为聚乙二醇类化合物附着层，其附着在所述第一附着层的表面，通过化学键与第一附着层相连，所述聚乙二醇类化合物由甲基丙烯酸聚乙二醇甲基醚酯和甲基丙烯酸聚乙二醇酯在CuCl2和乙醇环境下发生交联反应得到；
其中，所述第二附着层中还具有与成骨细胞空间构型相匹配的空穴。
优选的是，所述的医用钛金属材料中，所述甲基丙烯酸聚乙二醇甲基醚酯的分子量为：400-600，所述甲基丙烯酸聚乙二醇酯的分子量为：500-700。
优选的是，所述的医用钛金属材料中，所述空穴是使用分子印迹方法，在所述甲基丙烯酸聚乙二醇甲基醚酯和甲基丙烯酸聚乙二醇酯发生交联反应的过程中引入成骨细胞，然后再使用胶原酶去除成骨细胞得到的。
一种医用钛金属材料的制备方法，其中，所述包括以下步骤：
步骤一、预处理：钛片表面用碳化硅砂纸600号至1200号顺序抛光，然后用丙酮、乙醇和蒸馏水依次超声30分钟，80℃真空干燥，得到处理好的产物1；
步骤二、钛金属纳米管制备：在阳极氧化电解液中，将产物1连接到电源阳极，阴极采用铂片电极，将阳极氧化电压按1V/s的速度缓慢递加到最终电压，氧化过程中电解液一直电磁搅拌，阳极氧化处理完毕，立刻用大量蒸馏水冲洗，吹干，得到产物2；
步骤三、引入第一附着层：将产物2浸泡于5mmol3-(三氟甲基)苄基硫醇中，浸泡24小时，蒸馏水洗净，干燥，得到产物3；
步骤四、分子印迹方法结合表面引发原子转移自由基聚合法进行表面改性：将甲基丙烯酸聚乙二醇甲基醚酯、甲基丙烯酸聚乙二醇酯、CuCl2加入水和乙醇中，搅拌均匀，加入成骨细胞，搅拌均匀，加入面积为1×1cm2的产物3，加入CuCl，通氮气保护下100℃反应45分钟得到产物4；
步骤五、后处理：反应结束后，取出产物4，蒸馏水洗净后放入装有1％I型胶原酶2ml的瓶中，消化30秒后取出，蒸馏水洗净后超声10分钟，取出于80℃真空干燥，得到本发明的产品。
优选的是，所述的医用钛的制备方法中，所述阳极氧化电解液为0.5wt％HF溶液。
优选的是，所述的医用钛的制备方法中，所述甲基丙烯酸聚乙二醇甲基醚酯的用量为90-100mmol，所述甲基丙烯酸聚乙二醇酯用量为0.15-0.2mmol，所述CuCl2用量为4-6mmol，所述水的用量为20-40ml，所述乙醇用量为15-20ml。
优选的是，所述的医用钛的制备方法中，所述成骨细胞的密度为2×104/ml，用量为1-5ml。
优选的是，所述的医用钛的制备方法中，所述CuCl的用量为1.5-1.8mmol。
本发明具有以下有益效果：首先，本发明利用纳米技术使钛金属表面形成纳米管结构后，引入3-(三氟甲基)苄基硫醇附着层，再引入聚乙二醇类化合物附着层，使聚乙二醇类化合物附着层能够附着在纳米管内部，既提高了聚乙二醇类化合物在钛金属表面的附着能力，防止脱落，又利用聚乙二醇类化合物提高了钛金属抗细菌粘附能力，避免细菌在钛金属表面粘附繁殖。
其次，本发明在引入聚乙二醇类化合物附着层的过程中利用分子印迹方法，先将成骨细胞引入聚乙二醇类化合物附着层中，再利用胶原酶将成骨细胞去除，使聚乙二醇类化合物附着层形成与成骨细胞空间构型相匹配的空穴，使钛金属材料具有对成骨细胞分子有效识别的功能。利用该方法制备的材料在作为植入体植入体内后，有利于成骨细胞在该材料表面固定生长。
再次，本发明运用去离子水和丙酮对钛金属基体表面进行超声清洗，减少钛金属表面氧化膜对附着层的影响，增大附着层和钛金属表面的接触面积，提高附着层和钛金属基体的结合力。
附图说明
图1为本发明所述钛金属材料与传统钛片对成骨细胞增殖活性影响的比较结果对照图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做详细说明，以令本领域普通技术人员参阅本说明书后能够据以实施。
如图1、表1和表2所示，
一种医用钛金属材料，其具有抗细菌粘附和促成骨细胞生长功能，其中，所述包括：
钛金属纳米管基体，所述基体表面为纳米管结构，所述纳米管的管径为90-100纳米，所述纳米管的管口布置在基体表面，将所述基体作为阳极，铂片作为阴极，在HF溶液中通电，使所述基体表面形成纳米结构；
第一附着层，其为3-(三氟甲基)苄基硫醇附着层，其附着在所述基体的表面，通过配位键与所述基体相连，所述附着层不仅通过化学键与所述基体连接，而且能够通过纳米管深入到基体内部，与基体发生强有力的粘合；
第二附着层，其为聚乙二醇类化合物附着层，其附着在所述第一附着层的表面，通过化学键与第一附着层相连，所述聚乙二醇类化合物由甲基丙烯酸聚乙二醇甲基醚酯和甲基丙烯酸聚乙二醇酯在CuCl2和乙醇环境下发生交联反应得到；
其中，所述第二附着层中还具有与成骨细胞空间构型相匹配的空穴。
所述的医用钛金属材料中，所述甲基丙烯酸聚乙二醇甲基醚酯的分子量为：400-600，所述甲基丙烯酸聚乙二醇酯的分子量为：500-700。
所述的医用钛金属材料中，所述空穴是使用分子印迹方法，在所述甲基丙烯酸聚乙二醇甲基醚酯和甲基丙烯酸聚乙二醇酯发生交联反应的过程中引入成骨细胞，然后再使用胶原酶去除成骨细胞得到的，所述醚酯和醇酯交联反应后形成一种网络结构的较稳定的聚乙二醇类化合物分子，在反应的过程中引入成骨细胞，待反应完毕后将成骨细胞去除，即可在聚乙二醇类化合物的结构中留下能与成骨细胞空间构型相匹配的空穴。
一种医用钛金属材料的制备方法，其中，所述包括以下步骤：
步骤一、预处理：钛片表面用碳化硅砂纸600号至1200号顺序抛光，然后用丙酮、乙醇和蒸馏水依次超声30分钟，80℃真空干燥，得到处理好的产物1；
步骤二、钛金属纳米管制备：在阳极氧化电解液中，将产物1连接到电源阳极，阴极采用铂片电极，将阳极氧化电压按1V/s的速度缓慢递加到最终电压，氧化过程中电解液一直电磁搅拌，阳极氧化处理完毕，立刻用大量蒸馏水冲洗，吹干，得到产物2，产物2是表面形成了纳米管结构的钛金属基体；
步骤三、引入第一附着层：将产物2浸泡于5mmol3-(三氟甲基)苄基硫醇中，浸泡24小时，蒸馏水洗净，干燥，得到产物3；
步骤四、分子印迹方法结合表面引发原子转移自由基聚合法进行表面改性：将甲基丙烯酸聚乙二醇甲基醚酯、甲基丙烯酸聚乙二醇酯、CuCl2加入水和乙醇中，搅拌均匀，加入成骨细胞，搅拌均匀，加入面积为1×1cm2的产物3，加入CuCl，通氮气保护下100℃反应45分钟得到产物4；
步骤五、后处理：反应结束后，取出产物4，蒸馏水洗净后放入装有1％I型胶原酶2ml的瓶中，消化30秒后取出，蒸馏水洗净后超声10分钟，取出于80℃真空干燥，得到本发明的产品。
所述的医用钛的制备方法中，所述阳极氧化电解液为0.5wt％HF溶液。
所述的医用钛的制备方法中，所述甲基丙烯酸聚乙二醇甲基醚酯的用量为90-100mmol，所述甲基丙烯酸聚乙二醇酯用量为0.15-0.2mmol，所述CuCl2用量为4-6mmol，所述水的用量为20-40ml，所述乙醇用量为15-20ml。
所述的医用钛的制备方法中，所述成骨细胞的密度为2×104/ml，用量为1-5ml。
所述的医用钛的制备方法中，所述CuCl的用量为1.5-1.8mmol。
实施例1
一、产品制备
钛片表面用碳化硅砂纸600号至1200号顺序抛光，然后用丙酮、乙醇和蒸馏水依次超声30分钟，80℃真空干燥，得到处理好的产物1；在阳极氧化电解液中，将产物1连接到电源阳极，阴极采用铂片电极，将阳极氧化电压按1V/s的速度缓慢递加到最终电压，氧化过程中电解液一直电磁搅拌，阳极氧化处理完毕，立刻用大量蒸馏水冲洗，吹干，得到产物2；然后将产物2浸泡于5mmol3-(三氟甲基)苄基硫醇中，浸泡24小时，蒸馏水洗净，干燥，得到产物3；将95mmol分子量为500的甲基丙烯酸聚乙二醇甲基醚酯、0.19mmol分子量为600的甲基丙烯酸聚乙二醇酯、5mmolCuCl2加入30ml水和15ml乙醇中，搅拌均匀，加入1～5mL密度为2×104/ml的成骨细胞，搅拌均匀；加入面积为1×1cm2的产物3，加入1.6mmolCuCl，通氮气保护下100℃反应45分钟得到产物4；反应结束后，取出产物4，蒸馏水洗净后放入装有1％I型胶原酶2ml的瓶中，消化30秒后取出，蒸馏水洗净后超声10分钟，取出于80℃真空干燥，得到本发明的产品。
二、抗细菌粘附性能实验
实验过程：每个试样表面接种1ml浓度为105的菌液在37℃培养1d后，试样用PBS轻轻漂洗3次以去除未粘附的细菌，然后试样上粘附的细菌用超声振荡(40W)5min洗脱到1ml蒸馏水中，洗脱液用来检测试样表面粘附细菌中的活菌数；用倍比稀释和涂布培养法检测活菌数。
实验结果：
表1本发明产物对各细菌的抗粘附率
细菌 ATCC 6538 ATCC 25922 ATCC 10231 ATCC 9372
抗细菌粘附率 100％ 99.99％ 99.98％ 99.97％
表1表明，由本发明制得的产品对金黄色葡萄球菌(ATCC6538)、大肠埃希氏菌(ATCC25922)、白假丝酵母(ATCC10231)、枯草芽孢杆菌黑色变种(ATCC9372)都具有很强的抗粘附性能，其抗细菌粘附率达99％以上。
三、细胞活性检测
实验过程：试样置于24孔板中(每组设三个平行孔)；1ml密度为2×104/ml的细胞悬液接种于试样表面，然后培养1、4和7d；到预定时间点后，试样用pH＝7.4的磷酸盐缓冲液轻柔漂洗三次后转移到新的24孔板内；每孔加入200μl浓度为5mg/ml的3-(4，5-二甲基噻唑-2)-2，5-二苯基四氮唑溴盐和800μl无血清无酚红DMEM培养基；37℃孵育4h后吸弃上清，加入1ml二甲基亚砜溶解生成的结晶物，每孔取200μl溶解液转到96孔培养板，用分光光度计于490nm处测其OD值。
实验结果：如图1所示，本发明的产物的OD值和传统钛片的OD值都随天数的增长而增加，但很明显本发明的产物的OD值增加的幅度更大，说明本产品具有更强的细胞增殖活性。
四、细胞毒性分析
实验过程：以乳酸脱氢酶(LDH)的活性作为细胞毒性指标来评估本发明产物的细胞毒性大小；试样置于24孔板中，将1×104个细胞的成骨细胞接种到24孔板中，并培育1天；收集培养液，离心后取上清用于LDH活性检测。
实验结果：
表2本发明产物和传统钛片的LDH活性(U/L)
钛片 本发明产物
LDH活性 236 210
如表2所示，本发明产物的LDH活性比传统钛片的LDH活性低，说明本发明产物对细胞没有毒性。
尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节和这里示出与描述的图例。

Claims (3)

1.一种医用钛金属材料，其具有抗细菌粘附和促成骨细胞生长功能，其特征在于，包括：
钛金属纳米管基体，所述基体表面为纳米管结构，所述纳米管的管径为90-100纳米；
第一附着层，其为3-(三氟甲基)苄基硫醇附着层，其附着在所述基体的表面，通过配位键与所述基体相连；
第二附着层，其为聚乙二醇类化合物附着层，其附着在所述第一附着层的表面，通过化学键与第一附着层相连，所述聚乙二醇类化合物由甲基丙烯酸聚乙二醇甲基醚酯和甲基丙烯酸聚乙二醇酯在CuCl2和乙醇环境下发生交联反应得到；
其中，所述第二附着层中还具有与成骨细胞空间构型相匹配的空穴。
2.如权利要求1所述的医用钛金属材料，其特征在于，所述甲基丙烯酸聚乙二醇甲基醚酯的分子量为：400-600，所述甲基丙烯酸聚乙二醇酯的分子量为：500-700。
3.如权利要求1或2所述的医用钛金属材料，其特征在于，所述空穴是使用分子印迹方法，在所述甲基丙烯酸聚乙二醇甲基醚酯和甲基丙烯酸聚乙二醇酯发生交联反应的过程中引入成骨细胞，然后再使用胶原酶去除成骨细胞得到的。
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