CN104324055B - 水蛭纯粉超微饮片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了水蛭纯粉超微饮片的制备方法及其制得的产品。制备方法：将干燥的药物活性成分粉碎至粒径300微米以下，再在气流粉碎机中超微粉碎，得超微饮片，所述的超微粉碎的条件为：粉碎温度15‑22℃，进入超微粉碎机时的压力为1‑2Mpa，粉碎压力2‑6Mpa，气流速度200‑285m/s，粉碎的时间1‑3h。该制备工艺制得的口服剂型药效好，溶出性好，稳定性好，生物利用度高，且口服剂型的气味和口感得到改善。
Description
技术领域
本发明涉及中药制剂领域，特别涉及水蛭纯粉超微饮片及其制备方法。
背景技术
水蛭是中药界公认的上等名贵中药材。《中国药典》中记载水蛭具有“破血通经，逐疲消瘾”的疗效，常用于血疲经闭、瘸瘾痞块、中风偏瘫或跌扑损伤的治疗，是众多中药配方的主要原料。水蛭的干制品泡制后入药，具有治疗中风、高血压、清瘀、闭经、跌打损伤等功效。近年新发现水蛭制剂在防治心脑血管疾病和抗癌方面也具有特效。
现代健康的需要，在中药制剂领域在传承、复兴和发扬中形成众多中医药老字号品牌，如同仁堂(1669)、胡庆余堂(1874)、大生祥(1885)、韩杏堂(1901)、阜通(1644)、杏和堂(1600)、公益大、陈直翁、怀德鹤(1948)、老人和泰、翁长春(1699)、傅济春、雅观斋(明万历年间)、雷允上等以及中医药健康茶老字号品牌如万泰元(1860)、朱乾升、大鹏红日、乾泰聚等，其中万泰元茶號更是荣获1915年万国世界博览会金奖、1926年美国费城世界博览会甲等大奖和1929年首届西湖博览会金奖。但现有技术中口服剂型制备工艺成熟，但其缺陷也不容忽视。常规的口服剂型的制备方法，常常会伴随药材有效成分流失、变性或者杂质增多等问题，特别是针对以水蛭为主要药物活性成分的制备工艺中，由于水蛭中的药物活性成分对制备工艺参数较为敏感，制备工艺不当，使得药物溶出度低，有效成分含量降低，生物利用率低。
超微粉碎技术是近几年来发展非常迅速的一项新技术。应用这种技术，可以将固体物质粉碎成直径小于10微米的超细粉体，因而，经超微粉碎处理的粉体往往具有较好的溶解性，因此可以考虑将其运用到口服剂型的制备工艺。
然而，现有技术中，尚没有将超微粉碎技术应用于制备水蛭饮片的工艺，其原因如前所述：水蛭中的药物活性成分对于制备工艺较为敏感，而超微粉碎的工艺参数往往引起药物活性成分的变性，因此，制得的口服剂型有效成分易 分解，杂质多，含量均匀度差，稳定性差。在此基础上，寻求一种不会引起药物活性成分变性，并且制得的口服剂型具有更多优异性能的超微粉碎工艺参数，是现有技术中亟待解决的难题。
发明内容
本发明的主要目的在于克服现有技术中水蛭中药口服剂型药物溶出度低，有效成分含量降低，生物利用率低，并且常规的超微粉碎技术的工艺条件不适用于水蛭口服剂型的制备，制得的口服剂型中有效成分易分解，杂质多，含量均匀度差，稳定性差等的缺陷，提供一种水蛭纯粉超微饮片的制备工艺及其制备方法。本发明的水蛭纯粉超微饮片的制备工艺制得的口服剂型药效好，溶出性好，稳定性好，生物利用度高，且口服剂型的气味和口感得到改善。
本发明通过以下技术方案解决上述技术问题：
本发明的目的之一在于，提供一种水蛭纯粉超微饮片的制备方法，所述的制备方法包括以下步骤：
将干燥的所述的药物活性成分粉碎至粒径300微米以下，再在气流粉碎机中超微粉碎，得超微饮片，所述的超微粉碎的条件为：粉碎温度15-22℃，进入超微粉碎机时的压力为1-2Mpa，粉碎压力2-6Mpa，气流速度200-285m/s，粉碎的时间1-3h。
以下针对上述步骤的进一步优选的技术方案做如下说明：
将制得的超微饮片与符合药剂要求的辅料，制得片剂、胶囊剂、或其他口服常释剂型。
所述的药物活性成分包括水蛭提取物。
所述的水蛭提取物为本领域常规的水蛭提取物，较佳地为按照以下提取方法提取得到的水蛭提取物：取干水蛭研磨成粉末，加入4-10倍重量的纯化水，室温搅拌下浸渍12-24h，在转速10000rpm条件下进行离心，取上清液；采用分子量截留为50KDa或100KDa超滤膜对上清液进行超滤处理，收集滤过液A；采用分子量截留为1-5KDa超滤膜对滤过液A进行超滤处理，分别收集截留液 和滤过液B，其中截留液作为提取物I；取滤过液B，过树脂柱或活性炭，收集水洗液；对水洗液进行减压浓缩，冷却至4-5℃，再加入4-5℃的乙醇至含醇量达70-80％，然后搅拌均匀，静置10-13h，过滤，收集上清液；对上清液进行低温减压浓缩，得提取物II，将提取物I和II按生药量1∶1混合得提取物III，将上述提取物I、II、III进行冷冻干燥，即可。其中，提取物I中多肽含量≥90％；提取物II中多肽含量≥30％，游离氨基酸类含量≥20％，糖类含量≥25％；提取物III中多肽含量≥55％，游离氨基酸类含量≥12％，糖类含量≥17％。
所述的辅料为本领域常规的辅料，较佳地包括崩解剂、润滑剂、粘合剂和填充剂中的一种或多种。所述的辅料的添加量较佳地为10％-40％，所述百分比为占所述的药物活性成分的质量百分比。
其中，所述的崩解剂为本领域常规的崩解剂，较佳地为淀粉、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种。所述的崩解剂的添加量为本领域常规的添加量，较佳地为5％-15％，所述百分比为占所述的药物活性成分的质量百分比。
其中，所述的润滑剂为本领域常规的润滑剂，较佳地为硬脂酸镁、月桂醇硫酸钠和硼酸中的一种或多种。所述的润滑剂的添加量为本领域常规的添加量，较佳地为3％-9％，所述百分比为占所述的药物活性成分的质量百分比。
其中，所述的粘合剂为本领域常规的粘合剂，较佳地为微粉硅胶和/或滑石粉。所述的粘合剂的添加量为本领域常规的添加量，较佳地为1％-5％，所述百分比为占所述的药物活性成分的质量百分比。
其中，所述的填充剂为本领域常规的填充剂，较佳地为乳糖和/或硫酸钙。所述的填充剂的添加量为本领域常规的添加量，较佳地为1％-15％，所述百分比为占所述的药物活性成分的质量百分比。
所述的超微粉碎的条件较佳地为：粉碎温度20℃，进入超微粉碎机时的压力为1.5Mpa，粉碎压力3-5Mpa，气流速度220-260m/s，粉碎的时间1.5-2.5h。
所述的干燥的方法和条件为本领与常规的方法和条件，所述的干燥较佳地在真空干燥机中进行。所述的真空干燥的温度较佳地为80-110℃，所述的真空 干燥的压力较佳地为-0.1～0.2mpa。
所述的粉碎至粒径300微米以下，再在气流粉碎机中超微粉碎之前，较佳地进行灭菌处理。所述的灭菌的方法为本领域常规的方法，较佳地为射线灭菌、微波灭菌、湿热蒸汽灭菌和臭氧灭菌中的一种或多种。
所述的超微粉碎较佳地粉碎至粒径1-80微米，粒径小于65微米的颗粒累积不少于90％。
本发明的目的之二在于，提供如上所述的制备方法制得的水蛭纯粉超微饮片。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的水蛭纯粉超微饮片的制备工艺制得的口服剂型药效好，溶出性好，稳定性好，生物利用度高，且口服剂型的气味和口感得到改善。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1-6中的水蛭纯粉超微饮片的原料如表1所示。
表1 实施例1-6中的水蛭纯粉超微饮片的原料
注：上表中，药物活性成分的添加量为重量份；辅料的添加量为占药物活性成分的质量百分比。
实施例1-3中水蛭提取物的制备方法包括以下步骤：
取干水蛭研磨成粉末，加入6倍重量的纯化水，室温搅拌下浸渍20h，在转速10000rpm条件下进行离心，取上清液；采用分子量截留为100KDa超滤膜对上清液进行超滤处理，收集滤过液A；采用分子量截留为5KDa超滤膜对滤过液A进行超滤处理，分别收集截留液和滤过液B，其中截留液作为提取物I；取滤过液B，过树脂柱或活性炭，收集水洗液；对水洗液进行减压浓缩，冷却至5℃，再加入5℃的乙醇至含醇量达80％，然后搅拌均匀，静置12h，过滤，收集上清液；对上清液进行低温减压浓缩，得提取物II，将提取物I和II按生药量1∶1混合得提取物III，将上述提取物I、II、III进行冷冻干燥，即可；
其中，提取物I中多肽含量≥90％；提取物II中多肽含量≥30％，游离氨基酸类含量≥20％，糖类含量≥25％；提取物III中多肽含量≥55％，游离氨基酸类含量≥12％，糖类含量≥17％。
实施例4-6中的水蛭提取物为市售得到，购买厂家为西安瑞盈生物科技有限公司。
实施例1
制备工艺：
将干燥的所述的药物活性成分粉碎至粒径300微米以下，射线灭菌，再在气流粉碎机中超微粉碎至40微米，粒径小于65微米的颗粒累积90％，得超微饮片；
其中，真空干燥的温度为100℃，压力为0.1mpa；超微粉碎的条件为：粉 碎温度20℃，进入超微粉碎机时的压力为1.5Mpa，粉碎压力3Mpa，气流速度220m/s，粉碎的时间1.5h；
将制得的超微饮片与符合药剂要求的辅料，制得片剂、胶囊剂、或其他口服常释剂型。
实施例2
制备工艺：
将干燥的所述的药物活性成分粉碎至粒径300微米以下，微波灭菌，再在气流粉碎机中超微粉碎至50微米，粒径小于65微米的颗粒累积95％，得超微饮片；
其中，真空干燥的温度为90℃，压力为0.2mpa；超微粉碎的条件为：粉碎温度20℃，进入超微粉碎机时的压力为1.5Mpa，粉碎压力5Mpa，气流速度260m/s，粉碎的时间1.5h；
将制得的超微饮片与符合药剂要求的辅料，制得片剂、胶囊剂、或其他口服常释剂型。
实施例3
制备工艺：
将干燥的所述的药物活性成分粉碎至粒径300微米以下，臭氧灭菌，再在气流粉碎机中超微粉碎至35微米，粒径小于65微米的颗粒累积93％，得超微饮片；
其中，真空干燥的温度为90℃，压力为0.1mpa；超微粉碎的条件为：粉碎温度20℃，进入超微粉碎机时的压力为1.5Mpa，粉碎压力5Mpa，气流速度240m/s，粉碎的时间2.5h；
将制得的超微饮片与符合药剂要求的辅料，制得片剂、胶囊剂、或其他口服常释剂型。
实施例4
制备工艺：
将干燥的所述的药物活性成分粉碎至粒径300微米以下，再在气流粉碎机 中超微粉碎至80微米，粒径小于65微米的颗粒累积90％，得超微饮片；
其中，真空干燥的温度为80℃，压力为0.2mpa；超微粉碎的条件为：粉碎温度15℃，进入超微粉碎机时的压力为1Mpa，粉碎压力6Mpa，气流速度200m/s，粉碎的时间3h；
将制得的超微饮片与符合药剂要求的辅料，制得片剂、胶囊剂、或其他口服常释剂型。
实施例5
制备工艺：
将干燥的所述的药物活性成分粉碎至粒径300微米以下，湿热蒸汽灭菌，再在气流粉碎机中超微粉碎至10微米，粒径小于65微米的颗粒累积90％，得超微饮片；
其中，真空干燥的温度为80℃，压力为-0.1mpa；超微粉碎的条件为：粉碎温度22℃，进入超微粉碎机时的压力为2Mpa，粉碎压力6Mpa，气流速度285m/s，粉碎的时间1h；
将制得的超微饮片与符合药剂要求的辅料，制得片剂、胶囊剂、或其他口服常释剂型。
实施例6
制备工艺：
将干燥的所述的药物活性成分粉碎至粒径300微米以下，再在气流粉碎机中超微粉碎至1微米，粒径小于65微米的颗粒累积90％，得超微饮片；
其中，真空干燥的温度为80℃，压力为0.2mpa；超微粉碎的条件为：粉碎温度22℃，进入超微粉碎机时的压力为2Mpa，粉碎压力6Mpa，气流速度285m/s，粉碎的时间3h；
将制得的超微饮片与符合药剂要求的辅料，制得片剂、胶囊剂、或其他口服常释剂型。
对比例1
原料及其添加量同实施例1；
制备工艺：超微粉碎的条件为：粉碎温度为25℃，其余制备工艺步骤和条件同实施例1。
对比例2
原料及其添加量同实施例2；
制备工艺：超微粉碎的条件为：粉碎压力8Mpa，其余制备工艺步骤和条件同实施例2。
对比例3
原料及其添加量同实施例2；
制备工艺：超微粉碎的条件为：粉碎的时间4h，其余制备工艺步骤和条件同实施例3。
效果实施例1
药效的比较
为了进一步考察本发明药物的临床疗效和安全性，选择50例高血压患者对本发明药物的疗效进行了临床观察。
将50例病例随机分为两组，治疗组和对照组各30例。全部病例均根据《中药新药临床指导原则(第一辑)》的诊断标准，确诊为高血压。
1、诊断标准
收缩压等于或高于160mmHg(21.3kPa)，舒张压等于或高于95mmHg(12.721.3kPa)，两者有1项经核实，即可确诊。
2、治疗方法
对照组采用复方降制备口服常释剂型，口服，一次2片，一日3次；治疗组采用实施例1-6的超微饮片进行治疗，每日3次，每次4粒，每粒0.3克。
3、疗效标准
根据《中药新药临床指导原则(第一辑)》中的疗效标准，显效：①舒张压下降10mmHg(1.3kPa)以上，并达到正常范围；②舒张压虽未将至正常，但以下降20mmHg(2.7kPa)或以上，须具备其中1项；有效：①舒张压下降不及10mmHg(1.3kPa)，但以达到正常范围；②舒张压较治疗前下降10-19mmHg (1.3-2.5kPa)，但未达到正常范围；③收缩压较治疗前下降30mmHg(4kPa)；须具备其中1项；无效：未达到以上标准。
4、结果
两组病例治疗后疗效比较结果见表2。
表2 两组病例治疗后疗效比较
| 组别 | 例数 | 显效n | 有效n | 无效n | 总有效率 |
| 实施例1 | 30 | 18 | 8 | 4 | 87％ |
| 实施例2 | 30 | 15 | 10 | 5 | 83％ |
| 实施例3 | 30 | 16 | 10 | 4 | 87％ |
| 实施例4 | 30 | 13 | 8 | 9 | 70％ |
| 实施例5 | 30 | 12 | 10 | 8 | 73％ |
| 实施例6 | 30 | 10 | 13 | 7 | 76％ |
| 对比例1 | 30 | 8 | 7 | 15 | 50％ |
| 对比例2 | 30 | 9 | 6 | 15 | 50％ |
| 对比例3 | 30 | 8 | 8 | 14 | 53％ |
由表2可知：实施例1-6的水蛭纯粉超微饮片的治疗效果远远高于不在本发明限定范围内的对比例1-3的产品的效果。
效果实施例2
稳定性比较实验
1、样品加速条件：将样品置高密度聚乙烯瓶包装后，于温度40±2℃，相对湿度75±5％的条件下放置，于加速试验3月后取样进行检查性状、溶出度、含量和有关物质。
2、测定方法：
1)溶出度方法照溶出度测定法(中国药典2010二部附录XC第三法)，以水100ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，30分钟时抽样，取续滤液作为供试品溶液；用对照品配制每ml约含雷沙吉兰10μg的溶液作为对照品溶液，分别注入液相色谱仪，按外标法以峰面积计算溶出量。
2)含量和有关物质都采用高效液相色谱法(中国药典2010二部附录VD)测定，用十八烷基硅烷硅胶为填充剂，检测波长为210nm，记录色谱图，按外标法以峰面积计算。
3、稳定性数据比较：见表3。
表3 稳定性数据比较
效果实施例3含量均匀度比较
照中国药典2010年版附录XE含量均匀度检查法，采用高效液相色谱法测定每片的含量，并计算含量均匀度(A+1.80S)。结果见表4。
表4含量均匀度数据表
| 组别 | 平均含量 | 含量均匀度 |
| 实施例1 | 100.2 | 2.50 |
| 实施例2 | 100.3 | 2.63 |
| 实施例3 | 99.9 | 2.96 |
| 实施例4 | 99.6 | 2.59 |
| 实施例5 | 99.8 | 2.98 |
| 实施例6 | 99.6 | 3.01 |
| 对比例1 | 99.2 | 4.53 |
| 对比例2 | 99.3 | 4.36 |
| 对比例3 | 99.0 | 4.81 |
以上所述，仅为本发明的较佳实施例，并非对本发明任何形式上和实质上的限制，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还将可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。凡熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，当可利用以上所揭示的技术内容而做出的些许更动、修饰与演变的等同变化，均为本发明的等效实施例；同时，凡依据本发明的实质技术对上述实施例所作 的任何等同变化的更动、修饰与演变，均仍属于本发明的技术方案的范围内。
Claims (1)
1.一种水蛭纯粉超微饮片制剂的制备方法，所述制剂为片剂或胶囊剂，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：
将干燥的药物活性成分粉碎至粒径300微米以下，射线灭菌，再在气流粉碎机中超微粉碎至粒径40微米，粒径小于65微米的颗粒累积90%，得超微饮片，
所述药物活性成分为：水蛭提取物，
其中，所述的干燥在真空干燥机中进行，真空干燥的温度为100℃，真空干燥的压力为0.1mpa，
超微粉碎的条件为：粉碎温度20℃，进入超微粉碎机时的压力为1.5Mpa，粉碎压力3Mpa，气流速度220m/s，粉碎的时间1.5h，
将制得的超微饮片与符合药剂要求的辅料，制得片剂或胶囊剂，
所述辅料包括崩解剂、润滑剂、粘合剂和填充剂；
所述崩解剂为淀粉；所述崩解剂的添加量为5％；
所述润滑剂为月桂醇硫酸钠；所述润滑剂的添加量为3％；
所述粘合剂为微粉硅胶；所述粘合剂的添加量为1％；
所述的填充剂为乳糖和硫酸钙；所述乳糖的添加量为5%，硫酸钙的添加量为10%；
所述百分比为占所述的药物活性成分的质量百分比；
所述的水蛭提取物为按照以下提取方法提取得到的水蛭提取物：取干水蛭研磨成粉末，加入4-10倍重量的纯化水，室温搅拌下浸渍12-24h，在转速10000rpm条件下进行离心，取上清液；采用分子量截留为50KDa或100KDa超滤膜对上清液进行超滤处理，收集滤过液A；采用分子量截留为1-5KDa超滤膜对滤过液A进行超滤处理，分别收集截留液和滤过液B，其中截留液作为提取物I；取滤过液B，过树脂柱或活性炭，收集水洗液；对水洗液进行减压浓缩，冷却至4-5℃，再加入4-5℃的乙醇至含醇量达70-80％，然后搅拌均匀，静置10-13h，过滤，收集上清液；对上清液进行低温减压浓缩，得提取物II，将提取物I和II按生药量1∶1混合得提取物III，将上述提取物I、II、III进行冷冻干燥，即可。
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