CN104271135A - 在要求减少施用容量的患者中治疗苯达莫司汀响应性状况的方法 - Google Patents

在要求减少施用容量的患者中治疗苯达莫司汀响应性状况的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了在要求限制流体和/或钠摄人的患者中治疗苯达莫司汀响应性状况的方法。所述的方法包括识别具有该限制且需要苯达莫司汀的患者，并且随后在约15分钟或者更短的时间内向其经静脉施用约120ml或者更少容量的含有苯达莫司汀的组合物。与目前已知的治疗方法相比，更小的容量和降低的钠负载使得患有疾病，如充血性心力衰竭或者肾脏疾病的患者的心脏和/或肾脏压力最小。

Description

在要求减少施用容量的患者中治疗苯达莫司汀响应性状况的方法
背景技术
苯达莫司汀用于多种癌症的治疗，所述的癌症包括白血病、霍奇金氏病和多发性骨髓瘤。苯达莫司汀(以HCl盐存在)是商品TreandaTM的活性组分，所述商品TreandaTM是一种用于重新构建的冻干粉末。当前说明书的要求是需要被重新构建的产品立刻(在30分钟之内)稀释到500mL的胃肠外可接受的稀释剂如0.9％的盐水(生理盐水)或者2.5％葡萄糖/0.45％盐水中，并且作为颈静脉输注液的部分进行施用、以在30分钟内递送100mg/m2，或者60分钟内递送120mg/m2。所稀释的混合物可以在2-8℃下储存最长至24小时，或者在室温(15-30℃)下储存最长至3小时；由于受限于在水溶液中的化学稳定性，必须在此期限内完成施用。
然而，更高的输注容量和更长的输注时间会伴随多种缺点。例如，具有更大的经静脉施用容量和钠负载的目前可用的苯达莫司汀疗法、在患有严重心脏疾病如充血性心力衰竭或者患有肾衰竭的患者中可能是禁忌的。因此，一些受益于苯达莫司汀疗法的患者无法使用此药物，或者如果没有替代疗法的话，所述患者由于接受苯达莫司汀的大容量的含钠流体的结果而面临严重身体伤害。更高的输注容量对这些患者的包括心脏和肾脏的患病器官而产生不健康压力。如果能以更小容量和更短的时间向需要该药物但还要求限制流体和钠摄入的患者施用该药物，这将是最有利的。本发明满足了此需求。
发明内容
在本发明的第一个方面，提供了在要求限制流体和/或钠摄入的受试者中治疗苯达莫司汀响应性的状况的方法。所述的方法包括：
a)识别需要苯达莫司汀疗法并且具有要求限制流体和/或钠摄入的生理状况的受试者；
b)向所述受试患者者在实质上连续的小于或等于约30分钟内经胃肠外施用约120ml或者更少容量的液体组合物，所述的液体组合物包含：
i)约0.05到约12.5mg/ml的苯达莫司汀或者其药学上可接受的盐；
ii)包含聚乙二醇和丙二醇的增溶剂，所述的聚乙二醇为以体积计从约0.3到约45％的量存在，以及所述的丙二醇为以体积计从约0.03％到约5％的量存在；并且，任选地
iii)经胃肠外可接受的稀释剂。
在本发明可选择的方面，该方法与前文所述的方法类似，但是所施用的液体组合物包含：
组分 浓度范围(mg/ml)
苯达莫司汀盐酸盐 0.05到1.6
增溶剂1丙二醇 0.3到6.5
增溶剂2PEG 400 3.3到65
硫代甘油 0.02到0.35
NaOH 0.0到0.01
或者
组分 浓度范围(mg/ml)
苯达莫司汀盐酸盐 1.1到12.5
增溶剂1丙二醇 4.5到51
增溶剂2PEG 400 45到500
硫代甘油 0.2到2.5
NaOH 0.0到0.04
在第一个方面的情况下，所施用的组合物可以任选地包括经胃肠外可接受的稀释剂，如0.9％NaCl、即生理盐水，或者0.45％的NaCl。施用该制剂过程中的期间优选地少于或等于约30分钟，但是，例如施用更小容量的单位剂量时的时间可以短至约5分钟或者更短。
本发明的方法利用了这样的事实：苯达莫司汀盐酸盐的浓度低于其所在溶媒的室温下的溶解度限制。结果是，在向患者施用过程中、苯达莫司汀不沉淀。这是有利的，由于药物的溶解度提高、使得能够以比标准500ml施用容量更小的容量施用该药物。受益于减少钠和/或流体摄入的带有医学状况的患者、可以进行苯达莫司汀疗法而无需使用通常500ml生理盐水稀释剂所带来的NaCl负载。实际上，本发明的方法允许稀释体积降低至少80％(100ml对比500ml)或降低更多，从容量、则低至约15ml甚至更少。凭借更少的施用容量而必然带来钠相应的减少。
除非另外定义，本文中所使用的所有技术和科技术语具有本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义。对于本文中的术语存在多种定义的情况下，除非另外地表明取其主流的含义。
针对本发明的第一个方面，提供了治疗患者中对苯达莫司汀治疗响应的状况的方法，所述患者、优选人类、需要这样治疗并进一步要求或者受益于限制流体和/或钠的摄入。不限制本发明的范围的情况下，已知的对苯达莫司汀疗法响应的治疗包括癌症或者恶性肿瘤疾病，通常且更具体地为，慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、惰性(indolent)B细胞非霍奇金淋巴瘤、霍奇金氏病、多发性骨髓瘤以及普通技术人员已知对苯达莫司汀疗法响应的的其他状况。为了本发明的目的，选择包含在本发明方法中的患者或者受试者的步骤应当理解为是一种医学或者临床上的评价，该评价涉及确定由于充血性心力衰竭、肾损害或者对于普通技术人员显而易见的其他临床指征而在接受过量的流体容量和/或钠时所带来的身体不适。
所述的方法包括：
a)识别和/或选择受试者、例如人类患者，其需要苯达莫司汀疗法，且其具有或将受益于一种或多种流体和/或钠的摄入限制；和
b)在实质上连续的小于或等于约30分钟内向受试者经胃肠外施用约120ml或者更少容量的液体含苯达莫司汀组合物，优选地通过经静脉途径并且以单次剂量施用，所述的组合物包含：
i)约0.05到约12.5mg/ml的苯达莫司汀或者其药学上可接受的盐；
ii)包含聚乙二醇和丙二醇的增溶剂，所述的聚乙二醇为以体积计从约0.3到约45％的量存在，以及所述的丙二醇为以体积计从约0.03％到约5％的量存在；并且，任选地
iii)胃肠外可接受的稀释剂。
按照所施用的总体积或者最终体积计算，制剂中的增溶剂部分优选地包括以体积计约0.3到约45％的聚乙二醇(PEG)和以体积计约0.03到约5％的丙二醇(PG)。供选择地描述，PEG的最终浓度通常为约3到约500mg/ml的范围，并且PG的最终浓度通常为约0.5到约51mg/ml。在通常的范围内，本发明的某些方面包括PEG的浓度范围为约45到约500mg/ml，或者约3.3到约63.3mg/ml。PG的范围是约4.7到约50.6mg/ml，或者约0.02到约6.5mg/ml。
所述的增溶剂优选地为聚乙二醇和丙二醇的混合物，所述的聚乙二醇在下文写作“PEG”，以及丙二醇下文写作“PG”。所述的增溶剂还可以任选地包括抗氧化剂，如硫代甘油。所包括的抗氧化剂的量是使制剂稳定化的量，其中，就硫代甘油而言，其范围为约2到约10mg/ml。优选地，PEG的分子量为约400，即PEG400。如果希望的话，在供选择的实施方案中可以包括普通技术人员所知道的其他分子量的PEG。
本发明的某些方面要求增溶剂中的PEG对PG的比例为约90:10。在供选择的方面，PEG对PG的比例为约85:15。
在本发明的一些方面，增溶剂的总量，即包括在约100-115ml的输注容量中的PEG和PG的混合物为以体积计从约0.5到约26.5％，并且在约50-65ml的输注容量中所包括了以体积计约2.0到约22.4％量的增溶剂。
由于增溶剂是混合物，在不同的容量中的PEG和PG的量(以体积分数％计算)可以是如下所示的：
增溶剂 50ml 100ml
PEG 20.12 11.33
PG 2.24 1.26
在本发明的一些方面中，将苯达莫司汀作为经静脉输注液的部分经静脉施用。预期的输注容量优选地少于120ml，例如100ml、50ml、30ml、15ml或者更少的容量，在一些实施方案中、每个容量优选地变化约+/-10％或者+/-15％。在本发明可选择的方面，所述经静脉施用的容量适合于静脉团注(IV bolus)施用，还可以包括一定量的药学上可接受的稀释剂如生理盐水或者本文中所描述的不会导致溶媒的溶解性降低到苯达莫司汀浓度以下的其他稀释剂中一种。作为选择性地描述，苯达莫司汀的最终浓度将低于包含了丙二醇、PEG和稀释剂的混合物的联合溶媒的溶解度。因此，需要以更少的容量将治疗性的剂量递送至患者，且患者在治疗期间尽量免于面临过量流体和钠。
在施用少于约120ml的情况下所描述的本发明的大多方面包括了所有的溶媒成分、赋形剂等等，应当理解的是，可以使用低至几个毫升的容量，例如约2毫升，只要该溶媒包括了在向患者施用期间的以维持苯达莫司汀溶解度的足够的增溶剂。
为了本发明目的，当使用词语“约”来修饰输注容量或者浓度时、应当理解为包括了量可以变化约+/-10％或者15％的数值。
在某些实施方案中，当输注容量为约50ml，苯达莫司汀盐酸盐或者其他药学上可接受的盐的浓度优选地为约0.5到约5.6mg/ml。在输注容量为约100ml的实施方案中，苯达莫司汀盐酸盐或者其他药学上可接受的盐的浓度优选地为约0.1到约3.2mg/ml。
优选地，当容量为约50ml时、所述的苯达莫司汀组合物在约10分钟或更短的时间内经静脉输注；以及当静脉输注容量为约100ml时、约15分钟或更短的时间内经静脉输注。对于容量低于50ml，例如2、5、10或者15到30ml，当静脉团注(IV bolus)或静脉推注(IV push)施用时、可以考虑使用更短的时间。
在本发明的多个方面，可输注组合物优选还包括胃肠外可接受的稀释剂，如0.9％的盐水(生理盐水，优选的)、0.45％的盐水(半生理盐水(halfnormal saline)，也是优选的)或者2.5％葡萄糖/0.45％盐水。供选择的稀释剂例如注射用水(WFI)也是可以考虑的。
良好地适用于实现在本文中描述的方法的制剂一般地还描述于：于2011年1月28日递交的经转让的第13/016,473号美国专利申请；和2013年2月14日递交的第13/767,672号美国专利申请，于其内容以引用方式合并于本文。如第’672号专利申请中所综述的，一些优选的苯达莫司汀制剂还可以包括少量的pH调节剂，如甲酸钠、磷酸钠、氢氧化钾、磷酸或者优选地包括氢氧化钠。优选地，作为每日一次施用的部分所包括的钠的量少于或者等于每施用100ml约8-16毫克当量(meq’s)的钠，以及每施用50ml约4-8毫克当量的钠。因此，与当前可用的治疗相比、本发明的治疗提供了钠摄入的显著降低，而当前可用的治疗中、递送相同量的苯达莫司汀需要每次更大输注容量、其递送了40-80毫克当量的钠。
在本发明供选择的实施方案中，用于本文所描述的方法使用的苯达莫司汀制剂可以是描述在第8,344,006和8,076,366号美国专利；以及第2013/0041004、2012/0071532、2010/0216858、2006/0159713和2013/0041003号美国专利申请所描述的一种或多种，其每项内容以引用方式合并于本文中。可以理解的是，苯达莫司汀盐酸盐所进入的溶媒具有足够的苯达莫司汀溶解度，该溶解度超过了其内所包括的药物的浓度。
如果希望的话，可以将浓缩足够量的即用型的液体制剂，例如含有25mg/ml苯达莫司汀盐酸盐并且已经与足量的增溶剂混合的液体制剂转移到适用的体积固定的稀释容器中，所述的稀释容器例如包含了50或者100ml生理盐水的袋或类似物。供选择地，可以将冻干的苯达莫司汀盐酸盐进行重新构建并与本文所述的足量的增溶剂混合物合并，并按照本发明的方法进行施用。在这样的实施方案中，递送至患者的实际量将稍微地多于稀释剂的量、以便允许加入药物/增溶剂溶媒。
不构成限定地，需要苯达莫司汀疗法和限制流体和/或钠的摄入的患者包括了：a)患有充血性心力衰竭(CHF)疾病的患者；该疾病可以是轻微的、中等的到严重类型的CHF；b)被迫或希望限制流体的患有任意数量的肾脏疾病的患者，所述的肾脏疾病包括暂时(急性)或者慢性的肾抑制或者肾机能不全、急性或慢性的肾衰竭等等。
本发明的这些方面涉及利用较低输注容量对患有肾脏疾病或者倾向于肾抑制的患者进行治疗、与目前核准的需要更大输注容量的治疗方法相比所述治疗具有显著的治疗益处。例如，老年淋巴瘤患者由于其年龄和疾病而容易患有肾脏问题。如果该状况在治疗开始之前未出现，他们通常可能在治疗开始之后发展成肾脏问题。第一周期或者第二周期的过程中经常发生的急性肾衰竭已被认为是与目前的治疗相关的副作用。尽管许多这些患者没有发生急性肾衰竭但患上了一些类型的肾抑制。因此，在需要苯达莫司汀治疗的状况的患者中，按照本发明的方法来递送苯达莫司汀会显著地降低肾脏损伤。因此，当标准容量即500ml的苯达莫司汀输注液是禁忌的时，本文所描述的方法提供了供选择的方案。
在本发明的一些优选的方面，提供了用于在具有流体和/或钠的摄入限制的患者中治疗或者预防慢性淋巴细胞性白血病(CLL)的方法。识别需要该治疗的患者，并且在约30分钟或者更短的时间内施用120ml或者更少的容量的治疗量的苯达莫司汀、本文所描述的足量的增溶剂混合物，例如所述的以体积计0.2到27％的增溶剂包含聚乙二醇和丙二醇；以及如果希望、包含胃肠外可接受的稀释剂。
在本文中能够描述的小容量输注液，例如包含治疗上有效量的苯达莫司汀盐酸盐的50或者100ml的溶液，可以作为包括苯达莫司汀的任意CLL治疗方案的部分来施用。因此，本文中所描述的组合物可以作为根据已知方案的多种药物治疗疗法的部分来施用，不同的是，和目前所使用的那些方法相比，本文所描述的浓缩的苯达莫司汀组合物以更小的输注液容量施用、显著地缩短了施用时间。例如，一些CLL治疗疗法可以包括将本文所描述的组合物作为约100ml的输注液的部分，在28天的周期的第1和第2天在约15分钟或者更短的时间内经静脉施用，并且重复此周期最多6次，或者如果临床上适合的话可以更长。如果使用50ml的容量来递送苯达莫司汀，施用时间优选地为约10分钟或者更短。尽管容量更小，在一些优选实施方案中，向有需要的患者施用的每剂(输注)中的苯达莫司汀盐酸盐的量为约100mg/m2。在本发明一些供选择的方面，向有需要的患者施用的作为50或者100ml输注液的部分的苯达莫司汀盐酸盐的量是足以提供50或者25mg/m2的剂量。基于临床经验和患者需要，附加的施用剂量对于普通技术人员而言是显而易见的，而无需过度的实验。
在本发明的另一个方面，提供了在具有流体和/或钠的摄入限制的患者中治疗或者预防恶性肿瘤疾病，无痛性B-细胞非霍奇金淋巴瘤的方法。类似于前文所描述的疗法，识别要求该治疗的患者，并且在15分钟或者更短的时间内施用小容量的含有苯达莫司汀的组合物。
更具体地，所述的含有苯达莫司汀的组合物可以作为100ml的输注液在21天的周期的第1和2天于15分钟或者更短的时间内经静脉地施用，所述21天的周期最多为8个周期，或者如果在临床上合适的话、所述周期数可以更长。如果使用50ml的容量来递送苯达莫司汀，施用时间优选地为约10分钟或者更短。向受试者施用的苯达莫司汀的量优选地为约120mg/m2，然而在供选择的实施方案中，所施用的量可以为约90或者60mg/m2。
本领域技术人员将理解的是，以上所提到的针对体表面积(BSA)以mg/m2所计算的剂量与本文中同样所描述的苯达莫司汀盐酸盐的浓度如0.5到5.6mg/ml是一致的。
在本发明供选择的方面，用于要求限制流体和/或钠的摄入的受试者中治疗苯达莫司汀响应性状况的方法包括：
a)识别需要苯达莫司汀治疗的并且具有要求限制流体和/或钠的摄入的生理状况的受试者；
b)向所述的受试者经胃肠外施用容量约120ml或者更少的液体组合物，所述的液体组合物包含：
组分 浓度范围(mg/ml)
苯达莫司汀盐酸盐 0.05到1.6
增溶剂1丙二醇 0.3到6.5
增溶剂2PEG 400 3.3到65
硫代甘油 0.02到0.35
NaOH 0.0到0.01
和任选地胃肠外可接受的稀释剂，所述的胃肠外施用在实质上连续的少于或等于约30分钟的时间内进行。更优选地，所述的施用时间远低于30分钟，并且施用时间随着施用容量的减少而减少。
包含以上组分的苯达莫司汀制剂能够在120ml以下到约15ml的药学上可接受稀释剂的容量中递送约25mg盐酸盐形式的药物。例如，将来自鹰制药(Eagle Pharmaceuticals)的1ml苯达莫司汀盐酸盐的即用型(readyto use)液体与100ml的生理盐水稀释剂合并，以提供最终的包括101ml的、苯达莫司汀的最终浓度为0.25mg/ml的IV输注液，所述苯达莫司汀盐酸盐即用型液体包括
组分 浓度(mg/ml)
苯达莫司汀盐酸盐 25
PG 103.2
PEG 400 1013.4
硫代甘油 5
NaOH 0.08
。
按照如下所示，将1ml的25mg/ml鹰制药的苯达莫司汀盐酸盐稀释到另外的稀释剂容量中：
稀释剂体积(ml) 最终体积(ml) 最终苯达莫司汀浓度(mg/ml)
50 51 0.49
30 31 0.81
15 16 1.56
在室温下、所测得的稀释剂/增溶剂组合(50ml稀释剂+1ml的25mg/ml苯达莫司汀盐酸盐和增溶剂等)中的苯达莫司汀盐酸盐的溶解度是：使用生理盐水为10.5mg/ml，以及使用半生理盐水(half normal saline)/葡萄糖为14.2mg/ml。稀释剂/增溶剂中的溶解度远超过苯达莫司汀的浓度，从而确保了在施用之前或者施用过程中避免药物的沉淀。如普通技术人员将能理解的是，在小施用剂量中，增溶剂的浓度相对于总体积升高，而保持了苯达莫司汀的溶解度。
在本发明这方面的相关实施方案中，所述方法包括在要求限制流体和/或钠的摄入的受试者中治疗苯达莫司汀响应性状况，通过：
a)识别需要苯达莫司汀疗法并且具有要求限制流体和/或钠的摄入的生理状况的受试者；
b)向所述的受试者经胃肠外施用约120ml或者更少的容量液体组合物，所述的液体组合物包含：
组分 浓度范围(mg/ml)
苯达莫司汀盐酸盐 1.1到12.5
增溶剂1丙二醇 4.5到51
增溶剂2PEG 400 45到500
硫代甘油 0.2到2.5
NaOH 0.0到0.04
以及，任选地胃肠外可接受的稀释剂，所述的经胃肠外施用在实质上连续的少于或等于约30分钟内进行。在前文所述的情况下，施用时间将随着所施用容量的降低而减少。
包含前文所述的苯达莫司汀制剂能够在约120ml以下到约15ml容量的药学上可接受的稀释剂中递送约360mg盐酸盐形式的药物。在前文所述的情况下，室温下所测得的苯达莫司汀盐酸盐在稀释剂/增溶剂的组合(1ml药物+增溶剂等和50ml稀释剂)中的溶解度为：使用生理盐水为10.5mg/ml，以及使用半生理盐水(half normal saline)/葡萄糖为14.2mg/ml。
仅使用1ml前文所描述的鹰制药的25mg/ml的苯达莫司汀盐酸盐即用型液体进行替换，将14.4ml与不同量的稀释剂合并：
稀释剂体积(ml) 最终体积(ml) 最终的苯达莫司汀浓度(mg/ml)
100 114.4 3.15
50 64.4 5.59
30 44.4 8.11
15 29.4 12.24
在每一种情况下，稀释剂/增溶剂组合的溶解度超过苯达莫司汀的浓度，这样确保了在药物施用之前或者过程中避免药物沉淀。
实施例
以下的实施例是为了更进一步地理解本发明，但是不意味着以任何方式限制本发明的有效范围。
实施例1
在该实施例中，对诊断患有慢性淋巴细胞性白血病(CLL)并且患有慢性肾脏疾病(GFR<30ml/分钟/1.73m2)的患者开始进行苯达莫司汀的治疗方案。尤其是，将360mg的苯达莫司汀作为大约114.4ml的输注液的一部分，在28日的周期的第1天和第2天向所述患者施用。该经静脉的制剂是通过以下制备：取含25mg/ml的苯达莫司汀盐酸盐、103.2mg/ml的PG、1013.4mg/ml的PEG、5mg/ml硫代甘油和0.08mg/ml NaOH的14.4ml RTU(即用型)液体，将其混合到包含0.9％NaCl的100ml的袋中。IV流体的最终苯达莫司汀浓度是3.15mg/ml。在少于15分钟内向患者施用该输注液。在施用过程中、IV流体中没有观察到沉淀的苯达莫司汀。
实施例2
除了IV输注容量是大约64.4ml以外，重复实施例1的过程。使用相同的含有25mg/ml苯达莫司汀盐酸盐、103.2mg/ml PG、1013.4mg/ml的EG、5mg/ml硫代甘油和0.08mg/mlNaOH的14.4ml RTU(即用型)液体，将该液体混合到包含了0.9％NaCl的50ml袋中。IV流体的最终苯达莫司汀浓度是5.59mg/ml。将输注液在少于10分钟内向患者施用。在施用过程中，IV流体中没有观察到沉淀的苯达莫司汀。
实施例3
在该实施例中，除了在稀释到包含生理盐水的100ml的袋中之前，将冻干的苯达莫司汀盐酸盐用含有PEG:PG(90:10)的增溶剂混合物重新构建之外，重复实施例1的过程。

Claims (30)

1.一种在要求限制流体和/或钠摄入的受试者中治疗苯达莫司汀响应性的状况的方法，所述的方法包括：
a)识别需要苯达莫司汀疗法并具有要求限制流体和/或钠摄入的生理状况的受试者；
b)向所述的受试者经胃肠外在实质上连续的少于或等于约30分钟的时间内施用约120ml或者更少容量的液体组合物，所述的液体组合物包含：
i)约0.05到约12.5mg/ml的苯达莫司汀或者其药学上可接受的盐；
ii)包含聚乙二醇和丙二醇的增溶剂，所述的聚乙二醇为以体积计从约0.3到约45％的量存在，以及所述的丙二醇为以体积计从约0.03％到约5％的量存在；并且，任选地
iii)胃肠外可接受的稀释剂。
2.权利要求1所述的方法，其中所述的稀释剂包含0.9％的NaCl或者0.45％的NaCl。
3.权利要求1所述的方法，其中所述的受试者患有充血性心脏病。
4.权利要求1所述的方法，其中所述的受试者患有肾功能不全。
5.权利要求4所述的方法，其中所述的肾功能不全是肾衰竭或者肾抑制。
6.权利要求1所述的方法，其中所述的苯达莫司汀或者药学上可接受的盐的浓度是0.1到约3.2mg/ml。
7.权利要求1所述的方法，其中所述的苯达莫司汀或者药学上可接受的盐的浓度是0.5到约5.6mg/ml。
8.权利要求1所述的方法，其中所述的增溶剂的量是以体积计约0.5到约26.5％。
9.权利要求1所述的方法，其中所述的增溶剂的量是以体积计约2.0到22.4％。
10.权利要求1所述的方法，其中所述的聚乙二醇是PEG 400。
11.权利要求1所述的方法，其中聚乙二醇和丙二醇的重量比是约90:10。
12.权利要求1所述的方法，其中聚乙二醇和丙二醇的重量比是约85:15。
13.权利要求1所述的方法，其中所施用的容量是约100、50、30或者15ml。
14.权利要求1所述的方法，其中所述的组合物进一步包含硫代甘油和NaOH。
15.权利要求7所述的方法，其中在约10分钟或者更少的时间内、所施用容量为约50ml+/-15％或者更少。
16.权利要求6所述的方法，其中在约15分钟或者更少的时间内所施用容量是约100ml+/-15％或者更少。
17.权利要求1所述的方法，其中所述的胃肠外可接受的稀释剂是0.9％NaCl(生理盐水)。
18.权利要求1所述的方法，其中所述的苯达莫司汀响应性的状况是慢性淋巴细胞性白血病。
19.权利要求18所述的方法，其中在28日的周期内的第1和第2天，在约10分钟或者更少的时间内静脉施用容量约50ml的所述组合物。
20.权利要求18所述的方法，其中在28日的周期内的第1和第2天，在约15分钟或者更少的时间内静脉施用容量约100ml的所述组合物。
21.权利要求18所述的方法，其中所述组合物最多施用6个周期。
22.权利要求18所述的方法，其中受试者所施用组合物的容量向所述受试者提供了约25mg/m2到约100mg/m2范围的剂量。
23.权利要求1所述的方法，其中所述苯达莫司汀响应性的状况是惰性性B细胞非霍奇金淋巴瘤。
24.权利要求23所述的方法，其中在21日的周期内的第1和第2天，在约10分钟或者更少的时间内静脉施用容量约50ml的所述组合物。
25.权利要求23所述的方法，其中在21日的周期内的第1和第2天，在约15分钟或者更少的时间内静脉施用容量约100ml的所述组合物。
26.权利要求23所述的方法，其中所述的组合物最多施用8个周期。
27.权利要求23所述的方法，其中受试者所施用组合物的容量向受试者提供了约60mg/m2到约120mg/m2的剂量。
28.一种在要求限制流体和/或钠的摄入的受试者中治疗苯达莫司汀响应性的状况的方法，所述的方法包括：
a)识别需要苯达莫司汀疗法、且具有要求限制流体和/或钠摄入的生理症状的受试者；
b)向所述的受试者在实质上连续的少于或等于约30分钟的时间内经胃肠外施用约120ml或者更少容量的液体组合物，所述的液体组合物包含：
组分 浓度范围(mg/ml) 苯达莫司汀盐酸盐 0.05到1.6 增溶剂1丙二醇 0.3到6.5 增溶剂2PEG 400 3.3到65 硫代甘油 0.02到0.35 NaOH 0.0到0.01
。
29.一种在要求限制流体和/或钠的摄入的受试者中治疗苯达莫司汀响应性的症状的方法，所述的方法包括：
a)识别需要苯达莫司汀疗法并且具有要求限制流体和/或钠摄入的生理症状的受试者；
b)向所述的受试者在实质上连续的少于或等于约30分钟时间内经胃肠外施用约120ml或者更少容量的液体组合物，所述的液体组合物包含：
组分 浓度范围(mg/ml) 苯达莫司汀盐酸盐 1.1到12.5 增溶剂1丙二醇 4.5到51 增溶剂2PEG 400 45到500 硫代甘油 0.2到2.5
NaOH 0.0到0.04
。
30.根据权利要求1-29中任一项所述的方法，其中所述的苯达莫司汀为以盐酸盐存在。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9572797B2 (en) 2010-01-28 2017-02-21 Eagle Pharmaceuticals, Inc. Formulations of bendamustine
CN110123747A (zh) * 2019-04-26 2019-08-16 嘉兴市爵拓科技有限公司 苯达莫司汀的制剂

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS65177B1 (sr) * 2012-03-20 2024-03-29 Eagle Pharmaceuticals Inc Formulacije bendamustina
CA2867343C (en) 2012-03-20 2020-08-11 Eagle Pharmaceuticals, Inc. Method of treating bendamustine-responsive conditions in patients requiring reduced volumes for administration
US20230241218A1 (en) * 2012-07-10 2023-08-03 Eagle Pharmaceuticals, Inc. Formulations of bendamustine
US11826466B2 (en) 2016-08-31 2023-11-28 Navinta, Llc Bendamustine solution formulations
US10905677B2 (en) 2016-08-31 2021-02-02 Navinta, Llc Bendamustine solution formulations
US11730815B2 (en) * 2018-11-26 2023-08-22 Good Health, Llc Stable liquid pharmaceutical compositions comprising bendamustine
JP7235288B2 (ja) * 2019-01-07 2023-03-08 コーアイセイ株式会社 ベンダムスチンの液体製剤
WO2021014957A1 (ja) * 2019-07-22 2021-01-28 富士フイルム株式会社 ベンダムスチン注射液製剤
WO2021161876A1 (ja) * 2020-02-10 2021-08-19 富士フイルム株式会社 ベンダムスチン液剤
US20240148696A1 (en) 2022-10-25 2024-05-09 Softkemo Pharma Inc. Lyophilized bendamustine-cyclodextrin composition

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101584668A (zh) * 2009-06-19 2009-11-25 江苏奥赛康药业有限公司 盐酸苯达莫司汀冻干粉针剂
US20110184036A1 (en) * 2010-01-28 2011-07-28 Eagle Pharmaceuticals, Inc. Formulations of bendamustine
CN102164579A (zh) * 2008-09-25 2011-08-24 赛福伦公司 苯达莫司汀的液体配制品

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE159289C (zh) 1903-10-08 1905-03-16
US4071620A (en) 1977-01-10 1978-01-31 American Home Products Corporation Stabilization of oxygen sensitive dose forms
DD159289A1 (de) 1981-06-01 1983-03-02 Uwe Olthoff Verfahren zur herstellung stabiler injektionsloesungen von n-lostverbindungen
DE3446873A1 (de) 1984-12-21 1986-07-10 Merckle Gmbh Fluessige diclofenac-zubereitungen
US5223515A (en) 1988-08-18 1993-06-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Injectable solution containing a pyridyl methylsulfinylbenzimidazole
WO1995019759A1 (en) 1994-01-24 1995-07-27 The Procter & Gamble Company Process for solubilizing difficultly soluble pharmaceutical actives
US20020039597A1 (en) 1998-04-20 2002-04-04 Koji Ukai Stabilized compositions containing benzimidazole-type compounds
AU2001211213A1 (en) 2000-10-20 2002-04-29 Galephar M/F Stable oral formulation containing benzimidazole derivative
ATE385795T1 (de) 2002-07-30 2008-03-15 Wyeth Corp Parenterale formulierungen mit einem rapamycin hydroxyester
US20060035945A1 (en) 2003-05-30 2006-02-16 Giorgio Attardo Triheterocyclic compounds, compositions, and methods for treating cancer or viral diseases
SE0401842D0 (sv) * 2004-07-12 2004-07-12 Dizlin Medical Design Ab Infusion and injection solution of levodopa
WO2006065392A2 (en) 2004-11-05 2006-06-22 Cephalon, Inc. Cancer treatments
US8436190B2 (en) 2005-01-14 2013-05-07 Cephalon, Inc. Bendamustine pharmaceutical compositions
KR20080039954A (ko) * 2005-08-31 2008-05-07 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 점적용 주사제
JPWO2008020584A1 (ja) 2006-08-14 2010-01-07 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 安定な凍結乾燥製剤
EP2073802A1 (en) 2006-10-12 2009-07-01 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
US20080175887A1 (en) 2006-11-20 2008-07-24 Lixiao Wang Treatment of Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease With Anti-proliferate and Anti-inflammatory Drugs
DE102007003184A1 (de) 2007-01-22 2008-07-24 Orlowski, Michael, Dr. Verfahren zur Beladung von strukturierten Oberflächen
US20090082416A1 (en) 2007-09-25 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched bendamustine
AR072777A1 (es) * 2008-03-26 2010-09-22 Cephalon Inc Formas solidas de clorhidrato de bendamustina
MX2011007557A (es) 2009-01-15 2011-08-12 Cephalon Inc Formas nuevas de bendamustina como base libre.
AU2010217297A1 (en) 2009-02-25 2011-10-20 Supratek Pharma, Inc. Bendamustine cyclopolysaccharide compositions
US20100273730A1 (en) 2009-04-27 2010-10-28 Innopharmax, Inc. Self-emulsifying pharmaceutical compositions of hydrophilic drugs and preparation thereof
CN102413816A (zh) 2009-04-28 2012-04-11 赛福伦公司 苯达莫司汀的口服制剂
WO2010148288A2 (en) 2009-06-19 2010-12-23 Lyotropic Therapeutics, Inc. Pharmaceutical formulations with low aqueous levels of free unbound drug
US20110015245A1 (en) 2009-07-20 2011-01-20 Valery Alakhov Bendamustine amphiphilic cationic compositions
US8389558B2 (en) 2009-07-20 2013-03-05 Supratek Pharma Inc. Bendamustine amphiphilic anionic compositions
US7772274B1 (en) 2009-10-19 2010-08-10 Scidose, Llc Docetaxel formulations with lipoic acid
US8604032B2 (en) * 2010-05-21 2013-12-10 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
CA2804855A1 (en) 2010-07-28 2012-02-02 Eagle Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions containing pemetrexed having extended storage stability
EP2788379B1 (en) 2011-12-05 2020-02-05 X-Body, Inc. Pdgf receptor beta binding polypeptides
WO2013112762A1 (en) * 2012-01-24 2013-08-01 Innopharma, Inc. Bendamustine compositions and methods therefore
CN109157535A (zh) 2012-02-14 2019-01-08 赛多斯有限责任公司 苯达莫司汀的制剂
RS65177B1 (sr) 2012-03-20 2024-03-29 Eagle Pharmaceuticals Inc Formulacije bendamustina
CA2867343C (en) 2012-03-20 2020-08-11 Eagle Pharmaceuticals, Inc. Method of treating bendamustine-responsive conditions in patients requiring reduced volumes for administration

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102164579A (zh) * 2008-09-25 2011-08-24 赛福伦公司 苯达莫司汀的液体配制品
CN101584668A (zh) * 2009-06-19 2009-11-25 江苏奥赛康药业有限公司 盐酸苯达莫司汀冻干粉针剂
US20110184036A1 (en) * 2010-01-28 2011-07-28 Eagle Pharmaceuticals, Inc. Formulations of bendamustine

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9572797B2 (en) 2010-01-28 2017-02-21 Eagle Pharmaceuticals, Inc. Formulations of bendamustine
US9572796B2 (en) 2010-01-28 2017-02-21 Eagle Pharmaceuticals, Inc. Formulations of bendamustine
CN110123747A (zh) * 2019-04-26 2019-08-16 嘉兴市爵拓科技有限公司 苯达莫司汀的制剂

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Publication number Publication date
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