TW202413393A

TW202413393A - 神經調節蛋白-4(neuregulin-4)化合物之使用方法

Info

Publication number: TW202413393A
Application number: TW112119568A
Authority: TW
Inventors: 馬小蘇; 村上昌弘; 倪微; 傑森丹尼斯羅伯格
Original assignee: 美商美國禮來大藥廠
Priority date: 2022-05-25
Filing date: 2023-05-25
Publication date: 2024-04-01

Abstract

本發明係關於NRG4化合物在治療心血管疾病(CVD)相關病況，包括心臟衰竭(HF)中之劑量及給藥方案。

Description

神經調節蛋白-4(NEUREGULIN-4)化合物之使用方法

本發明係關於醫藥領域。更特定言之，本發明係關於神經調節蛋白-4 (Neuregulin-4)化合物在治療包括尤其為心臟衰竭(heart failure；HF)之心血管疾病(cardiovascular disease；CVD)及相關病況中之使用方法。

存在對HF之新的治療及經改良之治療的未滿足之醫療需求。HF為一種嚴重病況，其據估計影響美國超過600萬成人及世界範圍內的至少2600萬人。預計HF之盛行率會繼續顯著增加。當前可用之療法意欲減緩疾病進展並改善症狀，且依賴於血液動力學變化來降低衰竭心臟之工作負荷。此等療法包括藥劑，該等藥劑意欲：(a)降低心率，諸如β阻斷劑及伊伐布雷定(ivabradine)；(b)降低血壓，諸如血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑、血管收縮素II受體阻斷劑(ARB)、鹽皮質激素受體拮抗劑(MRA)及沙庫必曲(sacubitril)/纈沙坦(valsartan) (ENTRESTO®)；及/或(c)治療或預防容積超過負荷，諸如利尿劑及MRA及鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2 (SGLT2)抑制劑。然而，此等治療並不直接治療心臟，且具有諸如需要劑量調定及監測低血壓之實踐限制。儘管慢性HF之療法得到改善，但發病率及死亡率仍保持較高。鑒於高醫療需求未得到滿足，需要針對慢性HF之新的治療及較佳治療。

WO2020/205840描述NRG4化合物經由可能涉及心臟組織修復之機制在治療或預防CVD及相關病況(包括尤其射出分率降低型HF (HF with reduced ejection fraction；HFrEF))中之效用。所描述之較佳NRG4化合物包含以下胺基酸序列：

需要用此類化合物治療之特定劑量及給藥方案。

因此，本發明提供一種治療有需要之患者中之HFrEF的方法，其包含以21 mg至560 mg之間的劑量向患者投與SEQ ID NO:1之NRG4化合物。

在另一態樣中，本發明提供一種泵裝置，其包含呈21 mg至560 mg之間之劑量的SEQ ID NO:1之NRG4化合物。

在另一態樣中，本發明提供一種SEQ ID NO:1之NRG4化合物，其係用於以21 mg至560 mg之間的劑量治療患者中之HFrEF。

本申請案依據35 U.S.C. §119(e)主張2022年5月25日申請之美國臨時申請案序列號63/345,658之權利，該案之揭示內容以引用之方式併入本文中。

在某些實施例中，本發明提供一種治療HFrEF之方法，其中SEQ ID NO: 1之NRG4化合物係以21 mg至560 mg之間的劑量投與。在一實施例中，劑量在21 mg至63 mg之間。在另一實施例中，劑量在21 mg至140 mg之間。在另一實施例中，劑量在21 mg至189 mg之間。在另一實施例中，劑量在21 mg至280 mg之間。在另一實施例中，劑量在21 mg至420 mg之間。在另一實施例中，劑量在21 mg至560 mg之間。在另一實施例中，劑量在63 mg至140 mg之間。在另一實施例中，劑量在63 mg至189 mg之間。在另一實施例中，劑量在63 mg至280 mg之間。在另一實施例中，劑量在63 mg至420 mg之間。在另一實施例中，劑量在63 mg至560 mg之間。在另一實施例中，劑量在140 mg至189 mg之間。在另一實施例中，劑量在140 mg至280 mg之間。在另一實施例中，劑量在140 mg至420 mg之間。在另一實施例中，劑量在140 mg至560 mg之間。在另一實施例中，劑量在189 mg至280 mg之間。在另一實施例中，劑量在189 mg至420 mg之間。在另一實施例中，劑量在189 mg至560 mg之間。在另一實施例中，劑量在280 mg至420 mg之間。在另一實施例中，劑量在280 mg至560 mg之間。在另一實施例中，劑量在420 mg至560 mg之間。

在某些實施例中，本發明提供一種治療HFrEF之方法，其中SEQ ID NO: 1之NRG4化合物係以約21 mg、約63 mg、約140 mg、約189 mg、約280 mg、約420 mg及約560 mg之劑量投與。在一實施例中，劑量為約21 mg。在另一實施例中，劑量為約63 mg。在另一實施例中，劑量為約140 mg。在另一實施例中，劑量為約189 mg。在另一實施例中，劑量為約280 mg。在另一實施例中，劑量為約420 mg。在另一實施例中，劑量為約560 mg。

在某些實施例中，本發明提供一種治療HFrEF之方法，其中SEQ ID NO: 1之NRG4化合物係以1 mg至60 mg之間的劑量投與。在某些實施例中，劑量在3 mg至30 mg之間。在某些實施例中，劑量係選自由以下組成之群：約1 mg、約3 mg、約10 mg、約30 mg及約60 mg。

在某些實施例中，劑量係在24至96小時之時程內藉由皮下(SC)輸注進行投與。在某些實施例中，劑量係在24至48小時之時程內藉由皮下(SC)輸注進行投與。在某些實施例中，劑量係在24至72小時之時程內藉由皮下(SC)輸注進行投與。在某些實施例中，劑量係在48至72小時之時程內藉由皮下(SC)輸注進行投與。在某些實施例中，劑量係在48至96小時之時程內藉由皮下(SC)輸注進行投與。在某些實施例中，劑量係在72至96小時之時程內藉由皮下(SC)輸注進行投與。

在某些實施例中，劑量係在約24小時之時程內藉由SC輸注進行投與。在其他實施例中，劑量係在約48小時之時程內藉由SC輸注進行投與。在其他實施例中，劑量係在約72小時之時程內藉由SC輸注進行投與。在其他實施例中，劑量係在約96小時之時程內藉由SC輸注進行投與。

在一實施例中，劑量為21 mg，其係在約24、約48、約72或約96小時之時程內投與。在一實施例中，劑量為約63 mg，其係在約24、約48、約72或約96小時之時程內投與。在一實施例中，劑量為約140 mg，其係在約24、約48、約72或約96小時之時程內投與。在一實施例中，劑量為約189 mg，其係在約24、約48、約72或約96小時之時程內投與。在一實施例中，劑量為約280 mg，其係在約24、約48、約72或約96小時之時程內投與。在一實施例中，劑量為約420 mg，其係在約24、約48、約72或約96小時之時程內投與。在一實施例中，劑量為560 mg，其係在約24、約48、約72或約96小時之時程內投與。

在某些實施例中，約一個月一次用NRG4化合物之劑量治療患者。在某些實施例中，約每2個月一次用NRG4化合物之劑量治療患者。在某些實施例中，約每3個月一次用NRG4化合物之劑量治療患者。在某些實施例中，約每4個月一次用NRG4化合物之劑量治療患者。在某些實施例中，約每5個月一次用NRG4化合物之劑量治療患者。在其他實施例中，約每6個月一次用NRG4化合物之劑量治療患者。

如本文中所使用，術語「約」意欲指鑒於量測之性質或精確度，所指定之量或數量之可接受誤差程度。舉例而言，如此項技術中所理解，誤差程度可藉由量測所提供之有效數字之數目來指定，且包括(但不限於)所報告之量或數量之最精確有效數字之+/-1的變化。典型之例示性誤差程度在既定值或值範圍之20百分比(%)以內，較佳在10%以內，且更佳在5%以內。除非另外說明，否則本文中所給出之數值數量為近似值，意謂當未明確陳述時可推斷術語「約」。

如本文中所使用，術語「治療(treating)」或「以治療(to treat)」包括抑制、減緩、停止或逆轉現存症狀或病症之進程或嚴重程度。根據本發明之心臟衰竭或HFrEF之治療可反映於與心臟衰竭相關之各種量度中之一或多者中，包括例如一或多種心臟超音波檢查參數之改善。此類參數之實例包括左心房容積(left atrial volume；LAV)；左心房容積指數(left atrial volume index；LAVI)；左心室舒張末期容積(left ventricular end-diastolic volume；LVEDV)；左心室舒張末期容積指數(left ventricular end-diastolic volume index；LVEDVI)；左心室射出分率(left ventricular ejection fraction；LVEF)；左心室收縮末期容積(left ventricular end-systolic volume；LVESV)；左心室收縮末期容積指數(left ventricular end-systolic volume index；LVESVI)；左心室整體周向應變(left ventricular global circumferential strain；LVGCS)；左心室整體縱向應變(left ventricular global longitudinal strain；LVGLS)；左心室質量(left ventricular mass；LVM)；左心室質量指數(left ventricular mass index；LVMI)；E形波與A形波之比率(E/A)；在早期二尖瓣流入速度與二尖瓣環早期舒張速度之間的比率(E/eʹ)；左心室流出道速度時間積分(left ventricular outflow tract velocity time integral；LVOT-VTI)；三尖瓣回流峰值速度(tricuspid regurgitation peak velocity；TRV)；及TR速度梯度、估計之右心室收縮壓。在某些實施例中，方法使得LVEF顯著增加。在某些實施例中，方法使得CV死亡之風險顯著降低。在某些實施例中，方法使得與HF相關之住院的風險顯著降低。在某些實施例中，方法使得患者之NYHA級別評估得到改善。在某些實施例中，方法使得患者之功能性及症狀性評估得到改善。

根據本發明之實施例之治療的某些益處可在治療至少約1個月之後達成。根據本發明之實施例之治療的某些益處可在治療至少約3個月之後達成。根據本發明之實施例之治療的某些益處可在治療至少約6個月之後達成。根據本發明之實施例之治療的某些益處可在治療至少約1年之後達成。

在某些實施例中，投與根據本發明之SEQ ID NO:1之NRG4化合物使得LVEF得到改善。在某些實施例中，投與根據本發明之SEQ ID NO:1之NRG4化合物使得LVEF改善至少約3%。在某些實施例中，投與根據本發明之SEQ ID NO:1之NRG4化合物使得LVEF改善至少約5%。在某些實施例中，在治療6個月之後，投與根據本發明之SEQ ID NO:1之NRG4化合物使得LVEF改善至少約5%。在某些實施例中，在治療1年之後，投與根據本發明之SEQ ID NO:1之NRG4化合物使得LVEF改善至少約5%。

在某些實施例中，在治療1年之後，投與根據本發明之SEQ ID NO:1之NRG4化合物使得LVESV改善至少約5%。

在某些實施例中，在治療1年之後，投與根據本發明之SEQ ID NO:1之NRG4化合物使得LVEDV顯著降低。在某些實施例中，投與根據本發明之SEQ ID NO:1之NRG4化合物使得LVGLS降低。在某些實施例中，投與根據本發明之SEQ ID NO:1之NRG4化合物使得LVGLS降低至少約1%。在某些實施例中，投與根據本發明之SEQ ID NO:1之NRG4化合物使得LVGLS降低至少約3.5%。在某些實施例中，投與本發明之SEQ ID NO:1之NRG4化合物使得CV死亡及/或HF住院之風險降低至少約15%。

在某些實施例中，方法使得總死亡率之風險降低、心肌梗塞(myocardial infarction；MI)之風險降低、中風之風險降低、對左心室輔助器(left ventricular assist device；LVAD)植入及/或心臟移植之需求的風險降低、心臟衰竭之症狀及身體限制改善及/或生活品質(quality of life；QoL)改善。

另外，如上文所提及，投與根據本發明之某些實施例的SEQ ID NO:1之NRG4化合物能夠在不增加安全性風險之情況下提供心臟衰竭相關量度(諸如上文所描述之量度)之改善。因此，在較佳實施例中，投與根據本發明之SEQ ID NO:1之NRG4化合物不會使得安全性風險(諸如低血壓增加；腎功能惡化；電解質失衡；肝功能異常；或腫瘤發生率)增加。

投與根據本發明之SEQ ID NO:1之NRG4化合物通常為非經腸，例如靜脈內(IV)、皮下(SC)或腹膜內(IP)的。因此，在本發明之某些實施例中，靜脈內投與SEQ ID NO:1之NRG4化合物。在本發明之其他實施例中，腹膜內投與SEQ ID NO:1之NRG4化合物。在其他實施例中，皮下投與SEQ ID NO:1之NRG4化合物。

為了控制暴露持續時間以實現最佳化及持續功效並具有足夠之心臟毒性界限，NRG4化合物之非經腸投與較佳係藉由連續或間歇輸注進行。舉例而言，許多類型之輸注泵係用於輸注廣泛範圍之藥物且此類泵可用於投與根據本發明之NRG4化合物。近年來，已開發貼片泵，其小於傳統裝置且直接貼附至患者之皮膚，從而對患者之日常活動產生最小干擾。因此，在某些實施例中，SEQ ID NO: 1之NRG4化合物係藉由輸注泵或貼片泵進行投與。較佳地，SEQ ID NO: 1之NRG4化合物係藉由貼片泵進行投與。

如上文所提及，所有HF患者，甚至具有輕度症狀之此等患者均處於死亡之高風險下。因此，當在本文中使用時，提及用於心臟衰竭(HF)之治療之「有需要之患者」可指患有HF之廣泛範圍之個體，包括具有經下文所描述之廣泛範圍疾病嚴重程度之此等個體。紐約心臟協會(New York Heart Association；NYHA)已提供HF程度或嚴重程度之分類方案，如下表1中所概述：

NYHA 級別	症狀
I	身體活動無限制。日常身體活動不會造成過度疲勞、心悸、呼吸困難(呼吸短促)。
II	身體活動略微受限。靜止時舒適。日常身體活動會造成疲勞、心悸、呼吸困難(呼吸短促)。
III	身體活動顯著受限。靜止時舒適。較少日常活動仍會造成疲勞、心悸或呼吸困難。
IV	不能在無不適之情況下進行任何身體活動。靜止時有心臟衰竭之症狀。若進行任何身體活動，不適增加。

表1。

在某些實施例中，有需要之患者處於心臟衰竭NYHA II級至IV級。在某些實施例中，有需要之患者處於心臟衰竭NYHA II級。在某些實施例中，有需要之患者處於心臟衰竭NYHA III級。在某些實施例中，有需要之患者處於心臟衰竭NYHA IV級。在某些實施例中，有需要之患者處於心臟衰竭NYHA II級至III級。

如上文所提及，心臟衰竭之現存治療性治療選項(包括當前標準照護)係經由血液動力學機制-例如降低血壓、心率及/或血漿體積-改善症狀且減緩疾病進展，以降低衰竭心臟之工作負荷。相比之下，SEQ ID NO:1之NRG4化合物係經由不同作用機制(亦即選擇性HER4結合及自其產生之活性)達成其作用，此直接改善心肌細胞存活及細胞代謝且促進心肌再生。由於此等不同作用機制，SEQ ID NO:1之NRG4化合物可在現存SoC之上投與而無需調定(titration)或監測。因此，在某些實施例中，SEQ ID NO:1之NRG4化合物可與一或多種用於心臟衰竭之另外治療組合投與。在某些實施例中，一或多種用於心臟衰竭之另外治療係選自由以下組成之群：β阻斷劑、ACE抑制劑、ARBs、MRAs、利尿劑、伊伐布雷定及沙庫必曲/纈沙坦(ENTRESTO®)。在某些實施例中，SEQ ID NO:1之NRG4化合物可與SGLT2抑制劑或sGC活化劑組合投與。

SEQ ID NO:1之NRG4化合物亦可具有治療其他疾病或病況，包括(但不限於)射出分率正常型心臟衰竭(heart failure with preserved ejection fraction；HFpEF)及/或其他心臟相關病症或病況之效用。

本發明進一步藉由以下實例說明，該等實例不應理解為限制性的。

實例 健康志願者之臨床研究。一項多中心、研究者及參與者盲、隨機、安慰劑對照、單次遞增劑量研究經設計以評估單次皮下(SC)劑量或靜脈內(IV)劑量之SEQ ID NO:1之NRG4化合物在健康參與者中的安全性及耐受性。群組1至5意欲接受單次SC劑量之NRG4化合物或安慰劑。群組6係用於評估NRG4化合物之單次IV注射。此群組能夠評估NRG4化合物之絕對生體可用率。群組之劑量如下： ● 群組1：1 mg (6名參與者NRG4化合物；2名參與者安慰劑) ● 群組2：3 mg (6名參與者NRG4化合物；2名參與者安慰劑) ● 群組3：10 mg (6名參與者NRG4化合物；2名參與者安慰劑) ● 群組4：30 mg (6名參與者NRG4化合物；2名參與者安慰劑) ● 群組5：60 mg (6名參與者NRG4化合物；2名參與者安慰劑) ● 群組6 (8名參與者3 mg NRG4化合物IV)

48名參與者接受一劑量之NRG4化合物或安慰劑，其中有八名男性及40名女性。參與者之年齡範圍為25至65歲。允許除β阻斷劑以外的穩定劑量之抗高血壓藥物及降脂質藥物。

將研究干預經由單次SC注射投與至下腹部區域中或以IV速注(bolus)自注射器投與至留置靜脈導管中。所投與之研究干預概述於表2中：

治療	NRG4化合物	安慰劑
劑量調配物	20 mg於小瓶中之凍乾粉末 ^a	於小瓶中之0.9%氯化鈉抑菌溶液
單位劑量濃度 / 劑量水平	10 mg/mL	NA
投藥途徑	SC或IV速注	SC或IV速注
給藥說明	單次劑量 (在指定劑量)	單次劑量c (與活性藥物匹配之體積)

表2.縮寫：IV =靜脈內；NA =不適用；SC =皮下。 ^a用注射用無菌水復原。

在第1天，前5個群組之參與者接受單次劑量之其所指定之治療(NRG4化合物或安慰劑)且最終IV群組接受NRG4化合物。在第4天，在預定義之時間經由自CRU出院進行PK取樣及安全性評估，包括AE、醫療評估、臨床實驗室測試、生命體徵及ECG。僅在對先前群組中接受NRG4化合物直至第4天之所有參與者的安全性結果進行令人滿意之審查後啟動劑量遞增群組。參與者在第7天及第15天返回至CRU門診進行問診以便視需要進行PK、安全性及免疫原性評估。PK、安全性及免疫原性監測之隨訪問診發生在第29天。

在問診及方案中所指定之時間時，各自收集大約3 mL靜脈血液樣品以測定NRG4化合物之血漿濃度。NRG4化合物之PK參數估計值係藉由標準非隔室分析方法使用Phoenix WinNonlin 8.1版來計算。絕對生體可用率(F)經計算為3 mg SC AUC與3 mg IV AUC之幾何平均值的比率。分別概述並列出經SC及IV給藥之群組的PK參數。繪製並概述NRG4化合物之血漿濃度。對於經對數轉換之Cmax、AUC(0-∞)及AUC(0-tlast)，使用冪模型(其中對數-劑量充當解釋變數)評估針對NRG4化合物之SC劑量的劑量比例，以估計劑量標準化幾何平均值之比率及對應之90% CI。在最高劑量與最低劑量之間的PK參數之劑量標準化幾何平均值的估計比率係用於評估劑量比例。

在單次SC給藥後，NRG4化合物之血漿濃度概況之特徵在於在1至60 mg劑量範圍內具有2.0小時(範圍：1.00至4.08小時)之中值tmax的快速吸收期，其中平均半衰期範圍在2.20與3.21小時之間。在1至60 mg SC劑量範圍內，CL/F、Vz/F及Vss/F之幾何平均值之範圍為4.88至6.05 L/h、19.2至24.3 L及22.5至27.5 L。在SC給藥後的AUC(0-∞)及Cmax之可變性估計值通常為中等，其中幾何平均CV%分別為16%至35%及13%至37%。在投與1至60 mg之SC速注劑量後，隨著劑量增加，NRG4化合物之PK大致成比例地增加，其中AUC(0-∞)略微高於比例增加且Cmax略微低於比例增加。

在投與3 mg IV速注劑量之NRG4化合物後，NRG4化合物之血漿濃度似乎以多相方式下降，其中與3 mg SC劑量之幾何平均值(2.45小時)類似，幾何平均t1/2為2.53小時，指示消除不依賴於途徑。對於3 mg IV劑量組，CL、Vz及Vss之幾何平均值為6.01 L/h、22.0 L及13.6 L。IV給藥後的AUC(0-∞)及Cmax之可變性估計值為中等，其中幾何平均CV%分別為26%及38%。

基於AUC(0-∞)及AUC(0-tlast)，SC投與後的NRG4化合物相對於IV投與之幾何平均F為104%，表明幾乎完全吸收。高於100%的所計算之F可歸因於由具有不同基線特徵之各別群組所產生之SC及IV資料。

大部分治療引發之不良事件(TEAE)在臨床上不顯著，且沒有報告死亡、嚴重不良事件(SAE)或由不良事件引起之中止。基於TEAE之嚴重程度低且不存在SAE，在單次速注SC及IV給藥兩者後，NRG4化合物被視為安全及耐受良好的。

安全性及PK結果支援患有HFrEF之患者中之研究進展。

患有 HFrEF 之患者中之臨床研究設計臨床試驗以評估不同劑量水平及皮下輸注持續時間對患有慢性射出分率降低型心臟衰竭HFrEF之參與者中的SEQ ID NO: 1之NRG4化合物之安全性、藥物動力學及藥效學的影響。研究為在患有HFrEF之參與者中進行之多中心、隨機分組、安慰劑對照、參與者及研究者盲態、單次遞增劑量研究。參與者接受SEQ ID NO: 1之NRG4化合物或安慰劑之皮下(SC)輸注。

招募約50名參與者使用研究干預，從而使得約36至最多49名可評估參與者完成研究。

符合條件之參與者之準則包括以下：在簽署知情同意書時年齡為18至75歲(日本參與者為20至75歲) (包括端值)；在篩選時身體質量指數＜40 kg/m2；擁有足以允許按照方案進行血液取樣及研究干預之投與的靜脈通路；在招募前，在接受指南所指導之HF療法後患有慢性穩定HF (NYHA分類為II及III)達至少6個月；在篩選前的最近1個月內及在篩選期期間未改變指南所指導之最佳HF療法，無論是藥物或藥物劑量，且不打算在接下來3個月內改變HF療法；若使用口服利尿劑治療，則劑量必須在篩選前保持穩定達至少2週，且在招募前保持穩定劑量；在篩選前的12個月內進行之歷史成像評估中使用ECHO、電腦斷層攝影血管造影片或心臟磁共振成像以及由中央ECHO實驗室測定在篩選時使用ECHO定量量測之LVEF＜40%；在篩選前的最近6個月內具有N端前腦利鈉肽(NT-proBNP)≥300 pg/mL之記錄；在篩選時估計腎小球濾過率≥30 mL/分鐘/1.73 m2。

自研究排除之準則包括以下：在篩選前的最近90天內具有心肌梗塞、冠狀動脈繞道移植手術、血管重建或其他重大心血管手術、中風或短暫性腦缺血發作；在篩選前的12週內及/或在篩選期直至隨機分組期間，患有需要IV利尿劑、IV強心劑(inotropes)或IV血管擴張劑之急性失償HF (HF惡化)；在篩選時SBP≥180 mmHg；在篩選及隨機分組時SBP＞160 mmHg；在篩選或隨機分組時具有症狀性低血壓或SBP＜90 mmHg；在篩選或隨機分組時靜止心率＞90 bpm；在篩選前的30天內患有不穩定心絞痛或運動誘導之心絞痛；患有已知之心臟澱粉樣變性、積聚疾病(例如血色素沈積症、法布立氏病(Fabry disease))、肌肉失養症、具有可逆原因之心肌病(例如應力心肌病)、肥厚性心肌病、心包縮窄或複雜先天性心臟病；在篩選ECHO時由中央ECHO實驗室所測定，患有任何中度至重度二尖瓣及/或主動脈瓣狹窄或中度至重度或更嚴重之二尖瓣及/或主動脈瓣回流；在篩選時患有左束支傳導阻滯，無論完全或不完全；具有肝臟、胰臟或膽道病症之病史或存在肝臟、胰臟或膽道病症，該等病症在研究者看來可干擾安全性評估；在篩選期間由當地實驗室所測定，具有以下中之任一者：ALT或AST水平＞參考範圍之ULN的2倍，或ALP水平＞參考範圍之ULN的1.5倍，或TBL高於參考範圍之ULN；在篩選時具有惡性病之病史或活動性惡性病；未按照美國癌症學會(American Cancer Society) (Smith等人2019)或日本當地指南(MHLW 2016)之建議進行適合年齡之癌症篩檢且根據醫學判斷未進行該篩檢；在篩選時具有由中央實驗室所評估之次佳ECHO影像品質；已被列入心臟移植清單及/或已預期/植入心室輔助器；在6個月內已接受心臟再同步療法；在篩選時已顯示C型肝炎及/或C型肝炎抗體陽性之證據；在篩選時已顯示B型肝炎及/或B型肝炎表面抗原陽性之證據；在篩選時已顯示人類免疫不全病毒感染及/或人類免疫不全病毒抗體陽性之證據；正使用心肌收縮性調節療法。

總共6個群組之參與者將各自接受NRG4化合物或安慰劑(4名為NRG4化合物:2名為安慰劑、5名為NRG4化合物:3名為安慰劑或6名為NRG4化合物:3名為安慰劑)之單一連續SC輸注。群組1至5之計劃劑量水平為21、63及140 mg/天持續24至96小時(總劑量範圍：21至560毫克)，以探究在患有慢性HFrEF之參與者中進行具有不同輸注持續時間之SC輸注後的暴露-反應範圍。

在審查來自群組1至4之安全性及可獲得之PK及PD資料之後，確定群組6之劑量水平及輸注持續時間。群組6之總暴露(濃度-時間曲線下面積[AUC])將不超過先前群組中已測試之最大暴露。

本質上作為劑量遞增研究，持續地評估資料直至達到NRG4化合物之最高計劃劑量。繼續使用下一劑量水平之NRG4化合物的決策係由主辦者及研究者基於安全性及耐受性資料而做出，該資料係獲自在住院期間處於先前劑量水平下的最少6名參與者。研究設計描繪於圖1中。

要求參與者在研究點參加以下問診：在劑量投與之前至多45天進行之篩選問診；在第-1天進入研究點進行合格性確認、隨機分組及開始住院；4至7天之住院治療問診；在第15天之門診問診；在第30天、第60天及第90天之3次隨訪問診。

在第1天，參與者接受NRG4化合物或安慰劑之連續SC輸注。住院天數視每個群組之輸注持續時間而定。參與者在治療期結束之後48小時自研究點出院。

參與者在以下時間點出院：對於24小時輸注(群組1)，第4天；對於72小時輸注(群組2、3及4)，第6天；及對於96小時輸注(群組5)，第7天。

在審查至少來自群組1至群組4之安全性及可獲得之PK及PD資料後，確定群組6之劑量、輸注持續時間及住院天數。群組6之劑量將不超過先前群組中已測試之最大暴露。

使用標準描述性統計學列出及概述所有安全性資料。所評估之安全性參數包括安全性實驗室參數、生命徵象及AE。使用描述性統計學，概述關於各時間點治療組之觀測值及由基線變化的參數。另外，在參考範圍外之所有臨床化學、血液學及尿液分析資料係按參數及治療組製成表。使用描述性統計學，關於各時間點治療之觀測值及由基線(第1天，給藥前)之變化來概述生命徵象。所評估之其他參數包括心肌肌鈣蛋白T及肌酸激酶。

使用標準非隔室分析方法來計算NRG4化合物之藥物動力學參數估計值。用於分析之主要參數為Cmax、Css及AUC。可報導其他非隔室參數，諸如半衰期、CL/F及表觀分佈容積。

對於藥效學，用於心臟超音波圖分析之主要參數包括LVEF、左心室整體縱向應變及其他心臟超音波檢查參數。使用描述性統計學概述PD資料及PD資料之AUC (實際值及由基線之變化兩者)。縱向線性模型分析LVEF及LVEF之AUC由基線之變化。

探索終點亦包括在投與NRG4化合物或安慰劑之後對參與者症狀狀態之變化評估，包括NYHA級別評估。

對所有劑量進行安全性及耐受性評估，包括AE之發生率以及生命徵象、ECGs及臨床安全性實驗室測試之評估。在群組之間遞增劑量之決策主要基於來自先前劑量群組及群組內之安全性及耐受性資料。

選擇21、63及140 mg/天之計劃劑量持續24至96小時(總劑量範圍：21至560 mg)，重點在於使參與者之益處-風險最佳化，同時確保在患有慢性HFrEF之參與者中進行SC輸注不同輸注期間之後的暴露-反應關係之評估。為了確保早期群組有可能獲得治療益處，預測起始劑量以達到改善LVEF之ED ₂₀之約20%。

基於來自單次遞增劑量研究之初步PK結果，在1至30 mg之單次SC劑量之後，平均CL/F介於4.9至6.05 L/h之範圍內，且t1/2在健康志願者中為大約2.5至3小時。基於患有心肌梗塞之雄性史泊格多利(Sprague Dawley)大鼠中之非臨床PK及功效評估，用於在射出分率上達成50%之最大作用(EAUC ₅₀)的NRG4化合物暴露為大約2700 nM·h (14.8 µg·h/mL)。

表3呈現21 mg/天輸注24小時及140 mg/天輸注96小時劑量之NRG4化合物的估計安全界限。患有HFrEF之患者的預期治療益處勝過非臨床安全性概況中所鑑別之任何潛在風險。表3.基於所預測之暴露之NRG4化合物之連續皮下輸注的安全界限。

	劑量 (mg/kg/ 天)	輸注持續時間(h)	AUC0-t (μg ·h/mL)	Cave,ss ^d (μg/mL)	Cave,ss 倍數 ^e
起始劑量	最大劑量
人類 ^a
計劃起始劑量：21 mg/天	0.3	24	3.96	0.17	-	-
計劃最大劑量：140 mg/天	2	96	105.6	1.1	-	-
大鼠連續 SC 輸注 ^b
LOAEL (M)	1.6	96	7.17	0.072	0.42	0.07
非生殖NOAEL (F)	16.1	96	53.3	0.54	3.2	0.5
所測試之最高劑量(M+F)	202	96	1140	11.5	68	10
猴連續 SC 輸注 ^c
NOAEL (M+F)	12.6	96	148	1.49	8.8	1.4
所測試之最高劑量	156	96	1840	18.6	109	16.9

縮寫：AUC0-t =濃度相對於自時間為零至輸注結束之時間的曲線下面積；Cave,ss =平均穩態血漿濃度；F =雌性；HDT =所測試之最高劑量；LOAEL =最低可觀測不良作用水平(lowest-observed-adverse-effect level)；M =雄性；max =最大值；NOAEL =無可觀測不良作用水平(no-observed-adverse-effect level)；非生殖NOAEL =無可觀測非生殖作用(例如上皮細胞增殖增加)之不良作用水平(no-observed-adverse-effect level for nonreproductive effects)；PK =藥物動力學；SC =皮下。註解：計算係基於70 kg之人體重量。 ^a所展示之血漿PK參數係基於來自健康參與者之初步PK資料估計。所展示之劑量為起始及最高建議臨床劑量； ^b大鼠連續輸注毒理學研究； ^c石蟹獼猴(cynomolgus)連續輸注毒理學研究； ^d動物中之Cave,ss係藉由在動物中之SC輸注期間所觀測到之AUC0-99除以99小時來計算；人類中之Cave,ss係按在SC輸注期間之輸注速率/ (CL/F)來計算； ^eCave,ss倍數=動物中之平均Cave,ss/人類中之所預測之平均Cave,ss。

在參與者住院時，研究點人員以連續SC輸注形式投與NRG4化合物或安慰劑(表4)。研究點人員根據由主辦者提供之隨機分組流程來分配劑量。表4.所投與之治療。

治療	NRG4化合物	安慰劑
劑量調配物	20 mg於小瓶中之凍乾粉末 ^a	於小瓶中之0.9%氯化鈉抑菌溶液
投藥途徑	SC輸注	SC輸注
給藥說明 b	單次連續劑量 ^c(在指定劑量)	單次連續劑量c (與活性藥物匹配之體積)

縮寫：mg =毫克；mL =毫升；NA =不適用；SC =皮下。 ^a用注射用抑菌水復原；b流速、濃度、待輸注之總體積，且給藥說明之其他細節將提供於藥理學說明中； ^c單次劑量可需要多個小瓶之劑量調配物。

研究點人員使用注射泵以在規定之持續時間內投與連續SC輸注之研究干預。使用注射泵、延伸管及針進行之SC輸注係用於投與研究干預。使用距左下腹中之臍部約5 cm之下腹部區域的SC組織。若輸注液無法在左下腹中投與，則輸注液可在右下腹中進行。對於長於24小時之輸注，根據藥理學說明，每24小時插入新的SC輸注部位及管線。儘可能快地每24小時更換一次輸注管線且耗時不長於15分鐘。研究點人員對所有參與者使用相同類型之針(輸注插管)以確保將輸注液遞送至SC空間中之一致目標深度。

為了符合條件，參與者須正接受根據美國心臟病學會基金會/美國心臟學會(American College of Cardiology Foundation/American Heart Association；ACCF/AHA)指南之針對HF之先前標準照護療法。基於跡象之標準治療包括血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑、血管收縮素受體阻斷劑(ARB)或沙庫必曲/纈沙坦與β阻斷劑之組合，以及鹽皮質激素受體拮抗劑或SGLT2i (在適當之情況下使用，除非有禁忌症或不耐受)。大部分參與者亦需要利尿藥劑來控制症狀以及容積超過負荷。

參與者保持穩定劑量之藥物，其允許評估NRG4化合物之遞增效應。

在持續基礎上評估資料直至達到最高計劃劑量。繼續下一劑量水平之決策係由主辦者及研究者基於獲自在住院期間處於先前劑量水平下的最少6名參與者之安全性及耐受性資料而做出。進行24小時輸注之參與者在第4天出院，72小時輸注在第6天出院且96小時輸注在第7天出院。另外，對於群組1至2之第一次劑量遞增而言，來自群組1之PK結果(C _max、C _ss及AUC)係用作用於劑量遞增之支援資料。對於其餘劑量遞增，若可獲得，則綜述PK資料，但此類資料為非必需的。群組6劑量遞增係基於最少來自群組1至4之安全性、PD及可獲得之PK資料而判定。

表5呈現在各時間點處之ECHO量測。

心臟超音波檢查參數
2維心臟超音波檢查(2D echo)	● LV容積 o LVEDV (LVEDVI) o LVESV (LVESVI) ● LVEF ● LAV (LAVI) ● LVM (LVMI)
都卜勒(Doppler)	● E/A ● TVR ● CO (LVOT VTI)
組織都卜勒	● E/eʹ
彩色都卜勒(僅定性量測)	● 二尖瓣回流嚴重程度 ● 主動脈回流嚴重程度 ● 三尖瓣回流嚴重程度
斑點追蹤	● LVGLS ● LVGCS

縮寫：CO =心輸出量；E/A =E形波與A形波之比率；E/eʹ =在早期二尖瓣流入速度與二尖瓣環早期舒張速度之間的比率；LAV =左心房容積；LAVI =左心房容積指數；LV =左心室(left ventricle/left ventricular)；LVEDV =左心室收縮末期容積；LVESVI =左心室收縮末期容積指數；LVEF =左心室射出分率；LVESV =左心室舒張末期容積；LVESVI =左心室舒張末期容積指數；LVGCS =左心室整體周向應變；LVGLS =左心室整體軸向應變；LVM =左心室質量；LVMI =左心室質量指數；LVOT =左心室流出道；VTI =速度時間積分。

在預定之問診及時間時，收集用於NT-proBNP量測之樣品以用於分析。NT-proBNP在此研究中測定為PD標記物且在中央實驗室分析。研究點對自劑量前開始之NT-proBNP結果不知情。

進行生物標記物研究以解決與藥物配置、靶接合、PD、作用機制、參與者反應之可變性(包括安全性)及臨床結果相關的問題。將樣品收集併入臨床研究中以使得能夠經由量測包括DNA、RNA、蛋白質、脂質及其他細胞元素之生物分子來檢查此等問題。

在當地法規允許之規定時間時收集用於非藥物遺傳生物標記物研究之血清或血漿樣品。樣品係用於研究藥物標靶、疾病過程、對NRG4化合物之可變反應、與慢性HF相關之路徑、NRG4化合物之作用機制及/或研究方法，或用於驗證與慢性HF相關之診斷工具或分析法。

各治療之AE的發生率係藉由嚴重程度及藉由如研究者所察覺的與研究性產品之相關性呈現。在研究招募之前報導的發生之AE與在研究期間報導的新發生或嚴重度增加之AE不同。報導研究性產品相關之SAE之數目。

使用標準描述性統計學列出並概述所有安全性資料。所評估之安全性參數包括安全性實驗室參數、生命徵象及AE。使用描述性統計學概述在各時間點處關於治療組之所觀測值及相對於基線之變化的參數。另外，在參考範圍外之所有臨床化學、血液學及尿液分析資料係按參數及治療組製成表。使用描述性統計學概述在各時間點處關於治療之所觀測值及相對於基線(第1天，劑量前)之變化的生命徵象。所評估之其他參數包括心肌肌鈣蛋白T及肌酸激酶。

使用標準非隔室分析方法來計算NRG4化合物之PK參數估計值。用於分析之主要參數為NRG4化合物之Cmax、Css及AUC。可報導其他非隔室參數，諸如半衰期、CL/F及表觀分佈容積。提供各劑量水平或輸注持續時間之PK參數的描述性統計學。在適當之情況下，報導幾何平均值及幾何變異係數。對於AUC、Cmax及Css，可使用冪模型來評估NRG4化合物之劑量比例以估計冪模型之斜率，若資料允許，則其表示劑量標準化幾何平均值之比率。

藉由心臟超音波圖進行PD分析之主要參數包括LVEF、LVGLS及上文表5中所列之其他參數。使用描述性統計學概述PD資料及PD資料之AUC (實際值及相對於基線之變化兩者)。

除了此等參數之AUC以外，針對各劑量水平概述LVEF、LVGLS及其他PD參數相對於基線之實際值變化。縱向線性模型分析LVEF及LVEF之AUC相對於基線之變化。

可進行NRG4化合物之血清暴露與LVEF相對於基線之變化相關的探索性圖形PK/PD分析。可探究PK/PD及暴露-反應模型以表徵NRG4化合物濃度與其他生物標記物或結果量測之變化的關係，其限制條件為資料充足。

圖1：患有HFrEF之患者中的用於臨床研究之方案。

TW202413393A_112119568_SEQL.xml

Claims

一種SEQ ID NO:1之NRG4化合物之用途，其係用於製造用以治療有需要之患者之射出分率降低型心臟衰竭(heart failure with reduced ejection fraction；HFrEF)的藥物，其中該藥物係以21 mg至560 mg之間劑量的SEQ ID NO:1之NRG4化合物投與該患者。
如請求項1之用途，其中該劑量係選自由以下組成之群：約21 mg、約63 mg、約140 mg、約189 mg、約280 mg、約420 mg及約560 mg。
如請求項1或2中任一項之用途，其中該劑量係在24至96小時之時程內藉由皮下(SC)輸注投與。
如請求項1之用途，其中該劑量為約280 mg在約48小時之時程內投與。
如請求項1之用途，其中該劑量為約420 mg在約72小時之時程內投與。
如請求項1之用途，其中該劑量為約560 mg在約96小時之時程內投與。
如請求項2之用途，其中約每3個月一次用該劑量之NRG4化合物治療該患者。
如請求項2之用途，其中約每6個月一次用該劑量之NRG4化合物治療該患者。
如請求項2之用途，其中該藥物係藉由泵裝置投與。
如請求項9之用途，其中該泵為注射泵或貼片泵。
如請求項2之用途，其中該治療造成一或多種選自由以下組成之群的心臟超音波檢查參數改善：左心房容積(left atrial volume；LAV)；左心房容積指數(left atrial volume index；LAVI)；左心室舒張末期容積(left ventricular end-diastolic volume；LVEDV)；左心室舒張末期容積指數(left ventricular end-diastolic volume index；LVEDVI)；左心室射出分率(left ventricular ejection fraction；LVEF)；左心室收縮末期容積(left ventricular end-systolic volume；LVESV)；左心室收縮末期容積指數(left ventricular end-systolic volume index；LVESVI)；左心室整體周向應變(left ventricular global circumferential strain；LVGCS)；左心室整體縱向應變(left ventricular global longitudinal strain；LVGLS)；左心室質量(left ventricular mass；LVM)；左心室質量指數(left ventricular mass index；LVMI)；E形波與A形波之比率(E/A)；早期二尖瓣流入速度與二尖瓣環早期舒張速度之間的比率(E/eʹ)；左心室流出道-速度時間積分(left ventricular outflow tract-velocity time integral；LVOT-VTI)；三尖瓣回流峰值速度(tricuspid regurgitation peak velocity；TRV)；及TR速度梯度、估計之右心室收縮壓。
如請求項2之用途，其中該治療造成LVEF顯著增加。
如請求項2之用途，其中該治療造成CV死亡之風險顯著降低。
如請求項2之用途，其中該治療造成與HF相關之住院的風險顯著降低。
如請求項2之用途，其中該患者患有NYHA II或III心臟衰竭。
如請求項2之用途，其中該治療造成該患者之NYHA級別評估改善。
一種泵裝置，其包含21 mg至560 mg之間之劑量的SEQ ID NO:1之NRG4化合物。
如請求項17之泵裝置，其中該劑量係選自由以下組成之群：約21 mg、約63 mg、約140 mg、約189 mg、約280 mg、約420 mg及約560 mg。