CN113925865A - 安罗替尼联合免疫检查点抑制剂治疗晚期肺癌的增效组合药物 - Google Patents

安罗替尼联合免疫检查点抑制剂治疗晚期肺癌的增效组合药物 Download PDF

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Abstract

本发明属药物技术领域，涉及抗肿瘤药物增效药物，具体涉及一种安罗替尼联合免疫检查点抑制剂治疗晚期肺癌的增效组合药物，尤其是包括信迪利单抗(PD‑1,PD‑L1)的免疫检查点抑制剂和安罗替尼组成的治疗晚期肺癌的增效药物组合物。经一线治疗晚期肺癌的随机对照研究显示，本发明的增效组合药物治疗晚期肺癌尤其是其抗肿瘤活性的效果良好，其中的客观缓解率(ORR)高达72,7％，疾病控制率(DCR)达到100％，所有生物标志物亚组均获得较高缓解率，生存数据预估6个月无进展生存期(PFS)率93.8％；所述的增效组合药物治疗耐受性良好，未观察到非预期毒性，未增加非预期的不良事件，安全性良好，将有益作为晚期或转移性肺癌的一线治疗干预方案。

Description

安罗替尼联合免疫检查点抑制剂治疗晚期肺癌的增效组合 药物
技术领域
本发明属药物技术领域，涉及抗肿瘤药物增效药物，具体涉及一种安罗替尼联合免疫检查点抑制剂治疗晚期肺癌的增效组合药物，尤其是包括信迪利单抗 (PD-1,PD-L1)的免疫检查点抑制剂和安罗替尼组成的治疗晚期肺癌的增效药物组合物。
背景技术
据报道，随着人类平均寿命的延长和生活行为方式的改变，恶性肿瘤已成为对人类健康与生命威胁最大的疾病。据估算，2018年全球新发癌症例数达1810 万，癌症死亡病例960万，其中，肺癌是中国及全球范围内由癌症导致死亡的首要因素。根据中国恶性肿瘤登记数据估算，2015年中国新发恶性肿瘤病例约 392.9万例，死亡病例约233.8万例，其中肺癌高居发病率和死亡率榜首，分别达到57.26/10万及45.87/10万。根据WHO的分类，肺癌主要可划分为小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)两大类，其中NSCLC占80％-85％，主要包括腺癌、鳞癌和大细胞癌三种主要亚型。
近年来，肿瘤免疫检查点治疗成为研发热点，并获得突破，如，不同于细胞毒药物或靶向肿瘤驱动基因的单克隆抗体或小分子酪氨酸激酶抑制剂，肿瘤免疫检查点治疗不是直接作用于肿瘤细胞，而是通过阻断T细胞增殖和活化的抑制信号，解除肿瘤细胞的免疫逃逸机制，恢复T细胞活性，提高T细胞对肿瘤细胞的有效识别和杀伤。目前临床实践已经显示出明显临床疗效的肿瘤免疫检查点靶点包括细胞毒T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)和程序性死亡受体和程序性死亡受体1/ 配体1(PD-1/PD-L1)，其中靶向PD1/PD-L1的免疫检查点抑制剂因较好的安全性和较广的适应症具备更好的临床应用前景。在肺癌治疗领域，免疫检查点抑制剂已渐成为晚期或转移性NSCLC的标准治疗方案之一，FDA已批准3个 PD-1/PD-L1抑制剂用于晚期或转移NSCLC的一线或二线治疗，分别是抗PD-1单抗帕博利珠单抗及纳武利尤单抗，及抗PD-L1单抗阿替利珠单抗。
帕博利珠单抗是目前唯一获得指南推荐及FDA批准单药用于PD-L1阳性晚期或转移NSCLC一线治疗的免疫检查点抑制剂。KEYNOTE-024是一项III期随机对照研究，评价帕博利珠单抗对比标准的含铂双药化疗用于无EGFR、ALK驱动基因突变且PD-L1高表达(>50％肿瘤细胞PD-L1表达阳性)的晚期NSCLC初治患者的有效性与安全性，研究结果显示，相比化疗，帕博利珠单抗显著延长4个多月的中位PFS(10.3个月vs 6.0个月，HR 0.50，P<0.001)，同时显著提高6个月 OS率(80.2％vs HR＝0.60，P＝0.005)及客观缓解率(44.8％vs27.8％)，且安全性更好，基于此FDA与2016年10月批准帕博利珠单抗单药用于PD-L1高表达(TPS≥50％)的晚期NSCLC患者。
对于PD-L1表达非选择人群，PD-1/PD-L1抑制剂联合标准含铂双药化疗的方案也已成为目前指南推荐的一线选择之一。KEYNOTE-021G[10]及随后的疗效验证研究KEYNOTE-189共同证实了帕博利珠单抗联合培美曲塞/铂类在既往未接受过系统性抗肿瘤治疗且无EGFR/ALK敏感性突变的转移性非鳞NSCLC患者中的疗效和安全性。帕博利珠单抗也因此成为中国国家药品监督管理局(NMPA)批准的首个用于EGFR和ALK阴性的转移性非鳞NSCLC一线治疗(联合培美曲塞和铂类) 的免疫检查点治疗药物。
有关鳞癌研究评估公开了帕博利珠单抗联合卡铂+紫杉醇或白蛋白紫杉醇对比卡铂+紫杉醇或白蛋白紫杉醇一线治疗转移性鳞状NSCLC疗效的III期 KEYNOTE407研究的中期分析证实帕博利珠单抗联合化疗较对照组可显著延长患者的中位OS 4.6个月(15.9个月vs 11.3个月，HR＝0.64，P<0.001)，两组的中位PFS(6.4个月vs 4.8个月，HR 0.56，P<0.001)和ORR(57.9％vs 38.4％) 也存在显著差异；而一项随机、双盲、安慰剂对照的III期研究IMpower131研究也观察到阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇/卡铂较单纯白蛋白紫杉醇/卡铂化疗显著降低了29％的疾病进展风险，中位PFS(6.3vs 5.6个月，HR 0.71， P＝0.0001)，尽管OS无显著差异。
尽管PD-1抑制剂联合化疗带来了肿瘤缓解和生存时间上的获益，但与此同时也不可避免地增加了安全性方面的考量；几项III期随机对照研究中， PD-1/PD-L1联合化疗均不同程度增加了治疗相关不良事件和3级以上治疗相关不良事件的发生率，因不良事件导致治疗终止的患者比例也高于对照组；从临床实践的角度考虑，联合治疗依从性欠佳，且增加了患者的经济负担；此外，有学者提出，化疗药物的细胞毒作用，对快速增值的血淋巴细胞同样具有杀伤作用，因此可能导致T细胞耗竭从而降低与PD-1/PD-L1的协同抗肿瘤作用；基于以上原因，去化疗的新一代联合治疗模式值得探索。
信迪利单抗(研发代号：IBI308)为重组全人源IgG4型PD-1单克隆抗体，能特异性结合T淋巴细胞表面的PD-1分子，从而阻断导致肿瘤免疫耐受的PD-1/PD-L1通路，重新激活T淋巴细胞的抗肿瘤活性而达到治疗肿瘤的目的。信迪利单抗与纳武利尤单抗及帕博利珠单抗针对相同的靶点，但具有不同的氨基酸序列。多项临床前体外试验验证了信迪利单抗阻断PD-1通路的效果，已完成的临床前药效学、动物药代动力学及毒理学的各项研究结果均显示，信迪利单抗具有靶点明确、细胞株来源可靠、药物稳定性好等特点，并在已完成的各项临床前研究中显示出了较好的活性。
目前，信迪利单抗已在不同瘤种中开展了多项II/III期临床研究，其中，基于信迪利单抗在复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤中开展的一项多中心，单臂的II期临床研究(ORIENT-1)的研究结果，信迪利单抗于2018年12月24日正式被国家药品监督管理局(NMPA)批准上市，用于治疗至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的治疗。
盐酸安罗替尼胶囊，是多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，主要靶向抑制血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR1、VEGFR2/KDR和VEGFR3)，对血管内皮细胞生长因子受体2(VEGFR-2/KDR)有很强的抑制作用，同时对干细胞因子受体(C-kit)、血小板源生长因子受体(PDGFRβ)具有抑制活性。有研究公开了安罗替尼的人体药代动力学结果，盐酸安罗替尼胶囊的I期临床试验根据其药代动力学特点及剂量爬坡试验，确立了其标准用药方案为连续用药2周停1周，即3周(21天) 为一治疗周期。另有临床研究显示了安罗替尼在肺癌患者中的临床研究结果，安罗替尼组和安慰剂组的PFS分别为4.8个月和1.2个月，差异具有统计学意义，安罗替尼将疾病进展风险降低68％；两组的OS分别为9.3个月和6.3个月，安罗替尼组有获益的趋势；安罗替尼组3-4级与治疗相关的不良事件发生率为 21.7％。
进一步开展的以OS为主要研究终点的Ⅲ期注册研究(NCT02388919)，结果显示，安罗替尼组及安慰剂组的OS分别为9.6个月及6.3个月，安罗替尼将疾病死亡风险降低32％；亚组分析显示，该临床获益不受组织病理及分子病理学影响。同时，与安慰剂相比，安罗替尼将疾病进展风险降低75％，重现了Ⅱ期临床研究的结果，与既往同行研究报道的二线化疗效果相当，严重不良事件发生率为 41.8％，主要表现为高血压及皮肤毒性；安罗替尼已于2018年获国家药品监督管理局批准用于中国晚期NSCLC的三线治疗。
在小细胞肺癌(SCLC)领域，安罗替尼ALTER1202临床研究数据，对于既往接受过至少2线化疗的SCLC患者，安罗替尼相比安慰剂将无进展生存期(PFS) 延长了3.4个月(4.1个月vs.0.7个月)，疾病进展或死亡风险降低了81％ (HR＝0.19,95CI：0.12-0.32，P<0.0001)(Cheng Y,Wang QM,Li K,et al.ANLOTINIB AS THIRD-LINE OR FURTHER-LINE TREATMENTIN RELAPSED SCLC:A MULTICENTRE, RANDOMIZED,DOUBLE-BLIND PHASE 2TRIAL[EB/OL].WCLC 2018,abstract OA13.03.)；基于此，2019年8月盐酸安罗替尼胶囊获得国家药品监督管理局批准，获得SCCL三线治疗适应证。
信迪利单抗与安罗替尼的既往临床研究表明，两者单药均具有明确的药理活性和良好的耐受性，且在晚期肺癌也展示了单药有效性，到目前为止，尚未见有信迪利单抗和安罗替尼组成的治疗晚期肺癌的增效药物组合物的相关报道。
基于现有技术的现状，本申请的发明人拟提供新的疗效及安全性好的安罗替尼联合免疫点抑制剂治疗晚期肺癌的增效组合药物，尤其是包括信迪利单抗 (PD-1,PD-L1)的免疫检查点抑制剂和安罗替尼组成的治疗晚期肺癌的增效药物组合物。本发明将为晚期或或转移性肺癌的一线治疗提供新的、潜在的治疗选择，进一步改善患者预后，提高生存质量。
发明内容
本发明的目的是提供一种新型的一线治疗晚期肺癌的组合药物，具体涉及一种安罗替尼联合免疫检查点抑制剂治疗晚期肺癌的增效组合药物，尤其是包括信迪利单抗(PD-1,PD-L1)的免疫检查点抑制剂和安罗替尼组成的治疗晚期肺癌的增效药物组合物。
本发明的药物组合物由包括信迪利单抗(PD-1,PD-L1)的免疫检查点抑制剂信迪利单抗和安罗替尼组成，所述的药物组合物疗效及安全性好，将为晚期或转移性肺癌的一线治疗提供新的、潜在的治疗选择，能进一步改善患者预后，提高生存质量。
本发明的药物组合物采用联合给药或序贯使用的方式使用，用于一线治疗晚期肺癌。
本发明中，所述的免疫检查点抑制剂选自信迪利单抗(PD-1,PD-L1)，
所述的信迪利单抗(研发代号：IBI308)为重组全人源IgG4型PD-1单克隆抗体，能特异性结合T淋巴细胞表面的PD-1分子，从而阻断导致肿瘤免疫耐受的PD-1/PD-L1通路，重新激活T淋巴细胞的抗肿瘤活性而达到治疗肿瘤的目的。
本发明中，所述的晚期肺癌包括晚期非小细胞肺癌(NSCLC)及小细胞肺癌(SCLC)。
本发明中，所述的安罗替尼选自盐酸安罗替尼胶囊，是多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，主要靶向抑制血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR1、VEGFR2/KDR和 VEGFR3)，对血管内皮细胞生长因子受体2(VEGFR-2/KDR)有很强的抑制作用，同时对干细胞因子受体(C-kit)、血小板源生长因子受体(PDGFRβ)具有抑制活性。
本发明中，所述的安罗替尼通常溶于无菌水充分搅拌后，无菌滤器过滤，分管保存，使用时稀释。
本发明进行了临床随机研究实验，采用免疫检查点抑制剂和安罗替尼组成的增效药物组合物进行一线治疗晚期肺癌的随机对照II期研究；根据实体瘤疗效评价标准(RECIST v1.1)比较信迪利单抗联合安罗替尼与标准含铂双药化疗方案一线治疗驱动基因阴性的晚期或转移性NSCLC的客观缓解率(ORR)，以及根据 RECIST V1.1比较受试者的无进展生存期(PFS)，根据RECIST V1.1比较受试者的疾病控制率(DCR)，根据RECIST V1.1比较受试者的缓解持续时间(DOR)；以及比较受试者总生存期(OS)和评估信迪利单抗联合安罗替尼的安全性和耐受性：包括不良事件(AE)和严重不良事件(SAE)的发生率，AE/SAE导致治疗终止的发生率，等等，针对驱动基因阴性的晚期或转移性NSCLC患者，比较了信迪利单抗联合安罗替尼与标准含铂双药化疗方案一线治疗的疗效及安全性；
临床实验结果显示，本发明的增效组合药物治疗晚期肺癌尤其是其抗肿瘤活性的效果良好，其中的客观缓解率(ORR)高达72,7％，疾病控制率(DCR)达到 100％，所有生物标志物亚组均获得较高缓解率，生存数据预估6个月无进展生存期(PFS)率93.8％；所述的增效组合药物治疗耐受性良好，未观察到非预期毒性，未增加非预期的不良事件，安全性良好，将有益作为晚期或转移性肺癌的一线治疗干预方案。
附图说明
图1显示了本发明的主要研究终点：ORR，其中，总计16例患者确认PR， ORR达到72.7％(49.8％,89.3％)，DCR达到100％(84.6％,100％)。
图2显示了本发明的ORR：生物标志物亚组分析，其中，无论PD-L1或TMB 的表达如何，所有亚组患者均达到较高的缓解率；21例患者获得PD-L1表达状态,18例患者获得TMB状态。
图3显示了本发明的增效组合药物联合治疗的患者依从性好，安全性及耐受性良好，未观察到新的不良事件信号。
本发明的优点在于：
1.信迪利单抗联合盐酸安罗替尼胶囊能显著延长非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)患者无进展生存时间(PFS)。
2.信迪利单抗联合盐酸安罗替尼胶囊的治疗方案对于非小细胞肺癌 (NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)患者的不良反应在可接受范围内。
为了便于理解，以下将通过具体的附图和实施例对本发明进行详细地描述。需要特别指出的是，具体实例和附图仅是为了说明，显然本领域的普通技术人员可以根据本文说明，在本发明的范围内对本发明做出各种各样的修正和改变，这些修正和改变也纳入本发明的范围内。另外，本发明引用了公开文献，这些文献是为了更清楚地描述本发明，它们的全文内容均纳入本文进行参考，就好像它们的全文已经在本文中重复叙述过一样。
具体实施方式
实施例1本发明中信迪利单抗联合安罗替尼的I期临床研究
临床研究设计方案包括：
在进行研究相关流程之前受试者签署知情同意书；采用中央随机，分层因素包括：组织学类型(非鳞癌vs鳞癌)，吸烟史(有vs无)和PD-L1表达水平(阳性vs阴性)；
受试者病史由合格的指定人员进行采集。既往病史包括所有既往疾病和当前活动性疾病。记录任何时间发病的自身免疫性疾病，既往病史包括疾病的诊断、治疗，受试者的肺癌既往治疗病史将单独详细记录，包括化疗、放射治疗和外科治疗等，不列为既往病史；受试者既往用药，包括任何方案中规定的洗脱要求，并记录受试者在首次给予试验药物前30日内使用的药物，包括替代/补充性药物；
治疗期访视内容包括，记录生命体征和体重，ECOG PS评分，12导联心电图，血常规/血生化/尿常规，甲状腺功能(试验组)，心肌酶谱，HBV-DNA和/或HCV-RNA (如适用)，不良事件评估，记录合并用药，肿瘤影像学评估，研究药物给药， LCSS和EORTC QLQ-C30量表，生物标志物全血标本采集等；
在末次研究药物给药后30(±7天)，或开始新的抗肿瘤治疗前进行一次安全性随访，包括如下内容：记录生命体征，体重，体格检查，ECOG PS评分，12 导联心电图，血常规/血生化/尿常规，凝血功能检查，甲状腺功能(试验组)，心肌酶谱，HBV-DNA和/或HCV-RNA，不良事件评估，记录后续抗肿瘤治疗，LCSS 和EORTC QLQ-C30量表等；
安全性随访后患者进入生存期随机随访，每90天(±7天)与受试者联系一次，尽可能获得与生存期以及与任何后继系统性抗肿瘤治疗有关的信息；
审查末次给药后开始的所有新的抗肿瘤治疗，如果受试者在试验治疗末次给药后30天内开始新的抗癌治疗，则必须在新治疗首次给药之前进行安全性随访访视；
对照组受试者在接受治疗后，如果出现证实的客观疾病进展，可以交叉至信迪利单抗单药治疗，除外因影像学证实的疾病进展而停止治疗者，其他受试者不能交叉至信迪利单抗治疗，进入交叉治疗阶段的受试者必须在距末次化疗至少 21天后接受信迪利单抗治疗；
进行交叉治疗期访视，包括：记录生命体征，ECOG PS评分，12导联心电图等，以及交叉治疗后安全性访视，包括：记录生命体征，体重/身高，ECOG PS 评分等，以及交叉治疗后生存期访视和后续抗肿瘤治疗情况，疗效评估：包括：肿瘤影像及疾病评估，肿瘤影像学基线评估，研究期间的肿瘤影像学评估，治疗结束和随访期肿瘤影像学检查，以及安全性评估，和生活质量评估，生物标志物 (组织生物标志物，血液生物标志物)分析，
采用SAS 9.2统计分析软件编程计算，所有的统计学检验均采用单侧0.05 的优效性假设检验，组间比较将给出95％可信区间和p值；在分析模型中包括治疗组和随机分层因素，分层因素为：组织学类型(非鳞癌vs鳞癌)，吸烟史(有 vs无)和PD-L1表达水平(阳性vs阴性)；
本发明进行了疗效性分析，包括：主要研究终点的分析，如，客观缓解率 ORR，定义为由研究者根据RECIST 1.1标准判断，发生完全缓解(CR)或部分缓解(PR)的受试者在分析人群中所占的比例，即ORR＝(CR+PR的受试者例数)/ 总受试者数*100％，采用二项分布估计治疗组和对照组的ORR及其95％CI，以及组间差值及其95％CI，CR和PR的判定基于研究期间二次确认的肿瘤的最佳疗效评估；
次要研究终点的分析，如，无进展生存期(PFS)：定义为自随机至首次影像学疾病进展或死亡(以先发生者为准)的时间，疾病进展根据研究者按照RECIST v1.1标准评估结果确定，分析时未发生疾病进展或死亡的患者将以最后一次肿瘤评估时间作为删失时间，PFS的组间比较采用分层的log-rank检验，同时采用分层的COX比例风险模型估计组间HR及其95％CI，分层因素为随机分层因素， COX比例风险模型还用于评估可能与预后及疗效预测相关的各个协变量对HR估算值的影响，协变量包括随机分层因素组织学类型(非鳞癌vs鳞癌)、吸烟史 (有vs无)、PD-L1表达水平(阳性vs阴性)及ECOG PS(0vs 1)、年龄(>60 vs≤60)、性别(男vs女)、脑转移(有vs无)等，采用Kaplan-Meier法估计中位PFS及其95％CI，并绘制生存曲线图；
如，疾病控制率(DCR)：定义为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)及疾病稳定(SD)的受试者总受试者的比例，即DCR＝(CR+PR+SD的受试者例数)/总受试者数*100％，采用二项分布估计治疗组和对照组的DCR及其95％CI，以及组间差值及其95％CI；
如，缓解持续时间(DOR)：定义为首次记录疾病缓解到疾病进展或死亡(以先发生者为准)的时间间隔，采用Kaplan-Meier估计中位DOR，并绘制生存曲线图；
如，总生存期(OS)：定义为自随机至受试者因任何原因死亡的时间，OS的组间比较采用分层的log-rank检验，同时采用分层的COX比例风险模型估计组间HR及其95％CI，分层因素为随机分层因素，COX比例风险模型还用于评估可能与预后及疗效预测相关的各个协变量对HR估算值的影响，协变量包括随机分层因素组织学类型(非鳞癌vs鳞癌)、吸烟史(有vs无)、PD-L1表达水平(阳性vs阴性)及ECOG PS(0vs 1)、年龄(>60vs≤60)、性别(男vs女)、脑转移(有vs无)等，还采用Kaplan-Meier法估计中位OS及其95％CI，并绘制生存曲线图。
本发明还采用被认可的统计学方法对交叉后治疗对OS的影响做调整，例如，在基于获得的数据对方法假设/适用性做检查后采用2阶段方法或由Robin以及 Tsiatis提出的秩保留结构失败时间(RPSFT)方法。
实施例2信迪利单抗联合安罗替尼的I期临床研究
基于免疫与抗血管生成治疗的协同理论基础，本实施例行了小样本联合治疗的I期探索性研究，自2018年9月至2019年2月，入组22例既往未经系统性抗肿瘤治疗的驱动基因(EGFR/ALK/ROS1)阴性的IIIB/IV期NSCLC，治疗方案为：信迪利单抗200mg，每周期第1天静脉滴注；联合盐酸安罗替尼胶囊12mg每天1次口服，每周期第1-14天给药；每3周为1周期；数据截至2019年4月8 日的首次疗效分析中，所有患者均在治疗中并接受了至少1次疗效评估；15例患者达到PR(其中7例经过二次影像学评估确认)，ORR 68.2％，7例患者SD， DCR100％；7例SD患者中，5例患者观察到空洞形成，提示肿瘤细胞坏死，肿瘤体积进一步缩小；截至2019年5月18日，更新数据显示ORR达到77.3％；实验结果显示，信迪利单抗联合安罗替尼联合治疗的患者依从性好，安全性及耐受性良好，未观察到新的不良事件信号(如表1，图3所示)。
表1
Table 1.Response rates
Figure DEST_PATH_IMAGE001

Claims (7)

1.安罗替尼联合免疫检查点抑制剂治疗晚期肺癌的增效组合药物，其特征在于，由免疫检查点抑制剂信迪利单抗和安罗替尼组成。
2.按权利要求1所述的安罗替尼联合免疫检查点抑制剂治疗晚期肺癌的增效组合药物，其特征在于，所述的免疫检查点抑制剂选自信迪利单抗PD-1,PD-L1。
3.按权利要求1所述的安罗替尼联合免疫检查点抑制剂治疗晚期肺癌的增效组合药物，其特征在于，所述的药物组合物中的安罗替尼与免疫检查点抑制剂采用联合给药或序贯使用的方式使用。
4.按权利要求1所述的安罗替尼联合免疫检查点抑制剂治疗晚期肺癌的增效组合药物，其特征在于，所述的信迪利单抗为重组全人源IgG4型PD-1单克隆抗体，能特异性结合T淋巴细胞表面的PD-1分子，阻断导致肿瘤免疫耐受的PD-1/PD-L1通路，激活T淋巴细胞的抗肿瘤活性。
5.按权利要求1所述的安罗替尼联合免疫检查点抑制剂治疗晚期肺癌的增效组合药物，其特征在于，所述的安罗替尼选自盐酸安罗替尼胶囊，其为多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，主要靶向抑制血管内皮细胞生长因子受体VEGFR1、VEGFR2/KDR和VEGFR3，对血管内皮细胞生长因子受体2(VEGFR-2/KDR)有抑制作用，同时对干细胞因子受体C-kit、血小板源生长因子受体PDGFRβ具有抑制活性。
6.按权利要求1所述的安罗替尼联合免疫检查点抑制剂治疗晚期肺癌的增效组合药物，其特征在于，所述的晚期肺癌为晚期非小细胞肺癌NSCLC或小细胞肺癌SCLC。
7.权利要求1所述的安罗替尼联合免疫检查点抑制剂治疗晚期肺癌的增效组合药物在用于制备用于一线治疗晚期肺癌药物中的用途。
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