CN104262244A - 一种5-苯基吡啶-2-胺类Bcr-Abl 抑制剂及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种5-苯基吡啶-2-胺类Bcr-Abl抑制剂及其制备方法和应用，该抑制剂的结构式为其中R1为乙酰化基团、甲磺酰化基团或特戊酰化基团，R2为单取代基或双取代基，取代基为烷氧基、卤素。该系列抑制剂在体外对ABL1激酶有一定的抑制作用，且能够抑制肿瘤细胞K562的增殖，可用于抗肿瘤药物的制备，尤其是CML(慢性粒细胞性白血病)药物。本发明提供的5-苯基吡啶-2-胺类Bcr-Abl抑制剂的制备方法，具有原料易得，反应条件温和，反应过程操作简单，所用试剂便宜的优点。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，涉及一种抗肿瘤的化合物，特别涉及一种5-苯基吡啶-2-胺类Bcr-Abl抑制剂及其制备方法和应用。
背景技术
慢性髓细胞性白血病(CML)是一种发生于造血干细胞的血液系统性克隆增生性疾病，也是最常见的一种白血病。在西方国家，CML约占成人白血病的15-20％，在各年龄段均可发病，以中老年病例为常见。CML是由t(9；22)(q34；q11)染色体易位形成的断裂点簇集区-艾贝尔逊白血病病毒(BCR-ABL)融合基因过度表达的Bcr-Abl蛋白引起的。目前，出现了多种针对BCR-ABL为靶标的小分子抑制剂，但都存在耐药性问题，因此Bcr-Abl突变耐药性是该研究领域的一大难题，随之新型Bcr-Abl抑制剂的研究和开发就成为药学领域的热点之一。
发明内容
本发明解决的问题在于提供一种5-苯基吡啶-2-胺类Bcr-Abl抑制剂及其制备方法和应用，能够应用于抗肿瘤药物的制备。
为达到上述目的，本发明是通过以下技术方案来实现的：
一种5-苯基吡啶-2-胺类Bcr-Abl抑制剂，具有如下结构式：
其中，R1为酰化基团，R2为单取代基或双取代基，取代基为烷氧基或卤素。
所述的R1为乙酰化基团、甲磺酰化基团或特戊酰化基团。
所述的R2为单取代基时，取代基位于苯环上羧基的间位；
所述的R2为双取代基时，两个取代基相同或不同，取代位置相邻。
一种5-苯基吡啶-2-胺类Bcr-Abl抑制剂的制备方法，包括以下步骤：
1)2-氨基-5-溴吡啶和不同的酰氯反应得到不同的N-(5-溴吡啶-2-基)酰胺；
2)不同的N-(5-溴吡啶-2-基)酰胺和对羧基苯硼酸通过SUZUKI偶联反应得到不同的4-[6-(酰胺)吡啶-3-基]苯甲酸；
3)含取代基的苯甲酰哌嗪的制备：含不同取代基的苯甲酸和特戊酰氯反应生成混合酸酐中间体，再和哌嗪反应得到含不同取代基的苯甲酰哌嗪；
4)不同的4-[6-(酰胺)吡啶-3-基]苯甲酸与含不同取代基的苯甲酰哌嗪通过混合酸酐方法得到5-苯基吡啶-2-胺类Bcr-Abl抑制剂。
所述的步骤1)的具体操作为：将2-氨基-5-溴吡啶溶于无水二氯甲烷中，加入无水三乙胺，冰浴搅拌30分钟；然后在冰浴条件下滴加酰氯的无水二氯甲烷溶液，滴加完后，撤去冰浴，升至室温反应过夜，反应结束后，用二氯甲烷稀释，洗涤，然后用无水硫酸钠干燥；再经柱色谱分离，得到N-(5-溴吡啶-2-基)酰胺；
所述的步骤2)的具体操作为：将N-(5-溴吡啶-2-基)酰胺、对羧基苯硼酸、四三苯基膦钯及碳酸铯溶于乙腈和水的混合溶液中，升温至90℃反应48小时，反应完后抽滤，滤液冷却至室温后用盐酸调节pH值至析出固体，过滤，得4-[6-(酰胺)吡啶-3-基]苯甲酸。
所述的步骤3)的具体操作为：将含不同取代基的苯甲酸溶于无水二氯甲烷中，加入三乙胺和特戊酰氯，在室温下搅拌至澄清，然后反应4小时，得混合酸酐中间体；反应完后，一次性加入哌嗪的无水乙醇溶液，在室温下反应过夜，反应结束后，加浓盐酸，然后用二氯甲烷萃取，弃去二氯甲烷相，水相用氢氧化钠调至碱性，再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，得含不同取代基的苯甲酰哌嗪；
所述的步骤4)的具体操作为：将4-[6-(酰胺)吡啶-3-基]苯甲酸和4-甲基吗啉依次加入到无水二氯甲烷中，在冰浴条件下，滴加氯甲酸异丁酯的二氯甲烷 溶液，在0℃下反应30～40min；反应完后，在冰浴条件下，滴加含不同取代基的苯甲酰哌嗪和4-甲基吗啉的二氯甲烷溶液，滴加完后，撤去冰浴，升至室温反应过夜，反应结束后，加入二氯甲烷稀释，洗涤，有机相用无水硫酸铵干燥，再经柱色谱分离纯化，得5-苯基吡啶-2-胺类Bcr-Abl抑制剂。
所述的对羧基苯硼酸的制备步骤为：对溴甲苯通过格式反应制备格式试剂，格式试剂与硼酸三甲酯反应得到对甲基苯硼酸酯，对甲基苯硼酸酯水解得到对甲基苯硼酸，对甲基苯硼酸氧化得到对羧基苯硼酸。
对羧基苯硼酸的制备步骤具体为：将Mg条和碘加入反应瓶中，用氮气保护，在加热条件下加入对甲溴苯的无水THF溶液，进行回流反应，反应完后冷却至室温，将反应装置转移到低温反应仪中，加入硼酸三甲酯的无水THF溶液，在室温下反应，之后加入HCl溶液进行水解，反应完全后，旋除THF，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液旋除溶剂，无水乙醇重结晶得对甲基苯硼酸；将对甲基苯硼酸在冰浴条件下溶于1mol/L的NaOH溶液中，之后滴加到KMnO4、四丁基溴化铵的水溶液中，滴加完后，撤去冰浴，升至室温反应过夜，再加入少量乙醇淬灭，然后抽滤，滤液用浓盐酸调节pH值至析出固体，得对羧基苯硼酸。
所述的5-苯基吡啶-2-胺类Bcr-Abl抑制剂在制备Bcr-Abl抑制剂药物中的应用。
所述的5-苯基吡啶-2-胺类Bcr-Abl抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。
所述的抗肿瘤药物为治疗白血病的药物。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明提供的5-苯基吡啶-2-胺类Bcr-Abl抑制剂，是新型的具有抗Bcr-Abl激酶活性的化合物，在体外对Bcr-Abl激酶具有良好的抑制活性。Bcr-Abl激酶在细胞信号转导和转化中发挥重要作用，它通过磷酸化和活化一系列下游底物，促使CML成熟粒细胞无限增生。Bcr-Abl在正常细胞中不表达，是治疗CML的 理想靶标。Bcr-Abl抑制剂通过抑制Bcr-Abl激酶活性可达到治疗CML的目的。实验结果表明本发明所制备的5-苯基吡啶-2-胺类Bcr-Abl抑制剂能够有效地抑制Bcr-Abl的活性并抑制肿瘤细胞的生长和增殖，说明所制备的5-苯基吡啶-2-胺类Bcr-Abl抑制剂可用于制备Bcr-Abl抑制剂药物和抗肿瘤药物。
本发明提供的5-苯基吡啶-2-胺类Bcr-Abl抑制剂的制备方法，具有原料易得，反应条件温和，反应过程操作简单，所用试剂便宜的优点。
附图说明
图1为5-苯基吡啶-2-胺类Bcr-Abl抑制剂的合成路线图；
其中化合物1为对溴甲苯，化合物2为对溴甲苯的格式试剂，化合物3为对甲基苯硼酸；化合物为4为对羧基苯硼酸，化合物5为2-氨基-5-溴吡啶，化合物6为不同的N-(5-溴吡啶-2-基)酰胺，化合物7为4-[6-(酰胺)吡啶-3-基]苯甲酸，化合物8为不同取代基的苯甲酸，化合物9为不同取代基的苯甲酸特戊酸酐中间体，化合物10为不同取代基的苯甲酰哌嗪，化合物P1-P12为目标化合物即5-苯基吡啶-2-胺类Bcr-Abl抑制剂。
图中标注的具体为：
(a).Mg,I2,THF,回流,N2；(b)B(OMe)3,THF,-20℃；(c).NaOH(1M),KMnO4,TBAB,H2O；(d)acetyl chloride or methanesulfonyl chloride or pivaloyl chloride,triethylamine,DCM,0℃→r.t.；(e)Pd(Pph3)4,Cs2CO3,CH3CN/H2O(V:V＝3:2),90℃；(f)pivaloyl chloride,TEA,DCM,r.t.30min；(g)ethanol,r.t.；(h)ClCOO-iBu,NMM,DCM,0℃；Mono-acylated piperazine,NMM,DCM,0℃→r.t.
具体实施方式
本发明提供一种具抗肿瘤活性的5-苯基吡啶-2-胺类Bcr-Abl抑制剂，该类抑制剂在体外体现出Bcr-Abl激酶抑制活性，能够应用于抗肿瘤药物的制备。
下面结合附图和实施例对本发明做详细的说明，所述是对本发明的解释而不是限定。
本发明提供的具有抗肿瘤活性的5-苯基吡啶-2-胺类Bcr-Abl抑制剂，其化学结构式为：
其中，R1为酰化基团，R2为单取代基或双取代基，取代基为烷氧基或卤素。
进一步的，所述的R1为乙酰化基团、甲磺酰化基团或特戊酰化基团。
所述的R2为单取代基时，取代基位于苯环上羧基的间位；
所述的R2为双取代基时，两个取代基相同或不同，取代位置相邻。
下面结合图1中所示的合成路线和具体的合成实例来详细说明5-苯基吡啶-2-胺类Bcr-Abl抑制剂的制备方法和活性筛选。
实施例1
该抑制剂的结构式中，R1为乙酰化基团，R2为间三氟甲基，通过以下步骤制备：
1)对羧基苯硼酸(化合物4)的制备
在250ml的双颈瓶中加入处理过的Mg条(2.15g，90mmol)，2粒碘，氮气保护，抽真空3次。在加热条件下用注射器缓慢加入化合物对甲溴苯(化合物1,60mmol)的无水THF溶液，反应引发后处于回流状态，继续加入剩余溶液，加完后回流反应5小时，得到对溴甲苯的格式试剂(化合物2)，冷却至室温后，将反应装置转移到低温反应仪中，温度调节至-20℃，5分钟后用注射器加入硼酸三甲酯(9.36g，90mmol)的无水THF溶液，加完后室温反应3小时，之后加入100ml 2mol/L的HCl溶液进行水解反应，TLC检测反应。反应完全后，减压旋除THF，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并萃取的有机相，有机相用水、饱和食盐水洗至中性，再用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压旋除溶剂，无水乙醇重结晶得对甲基苯硼酸(化合物3)4.66g，产率57％。
将对甲基苯硼酸(化合物3，4.66g，34.26mmol)在冰浴条件下溶于1mol/L的NaOH溶液(103mL)中。待溶解后，在冰浴条件下，将上述溶液滴加到KMnO4(16.24g，102.79mmol)、四丁基溴化铵(0.34g)的水(340mL)溶液中。滴加完后，撤去冰浴，升至室温反应过夜。反应结束后，加入少量乙醇淬灭，抽滤，滤液用浓盐酸调至pH＝2，析出固体，得对羧基苯硼酸(化合物4)5.69g。
2)N-(5-溴吡啶-2-基)乙酰胺(化合物6)的制备
将2-氨基-5-溴吡啶(化合物5，5.19g，30mmol)溶于100ml无水二氯甲烷中，加入20ml无水三乙胺，冰浴搅拌30分钟。冰浴条件下滴加乙酰氯(60mmol，4.24ml)的无水二氯甲烷(40ml)溶液。滴加完后，撤去冰浴，升至室温反应过夜。反应结束后，用二氯甲烷稀释，水洗(30ml×3)，碳酸氢钠溶液洗(30ml×3)，饱和氯化钠溶液洗(30ml)，然后用无水硫酸钠干燥。再经柱色谱分离(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)，得产品6.16g，产率96％。
3)N-(5-溴吡啶-2-基)乙酰胺(化合物6)和对羧基苯硼酸(化合物4)通过SUZUKI偶联反应得到4-[6-(乙酰氨基)吡啶-3-基]苯甲酸(化合物7)
在250ml反应瓶中，加入对羧基苯硼酸(化合物4，2.49g，15mmol)，N-(5-溴吡啶-2-基)乙酰胺(化合物6，3.22g，15mmol)，四三苯基膦钯(0.9g，0.75mmol)，无水碳酸铯(19.5g，60mmol)，之后加入乙腈/水(V:V＝3:2)160ml。N2保护，油浴升至90℃反应48h。反应结束后，趁热抽滤，滤液用6mol/L盐酸调至pH＝4，析出固体，抽滤，滤饼为4-[6-(乙酰氨基)吡啶-3-基]苯甲酸(化合物7)3.86g，产率80％。
4)间三氟甲基苯甲酸(化合物8)和哌嗪通过混合酸酐法得到1-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪(化合物10)
将间三氟甲基苯甲酸(20mmol，3.80g)溶于80ml无水二氯甲烷中，加入三乙胺(4.6ml，30mmol)和特戊酰氯(2.42ml，20mmol)，室温搅拌至澄清，反应4小时，得到混合酸酐中间体(化合物9)。
反应完后，将哌嗪(3.44g，40mmol)的无水乙醇(80ml)溶液一次性加入，室温反应过夜。反应结束后，加浓盐酸4ml，用二氯甲烷(30ml×2)萃取，弃去二氯甲烷相。水相用氢氧化钠8g调至pH为碱性，用乙酸乙酯萃取(50ml×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，得1-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪(化合物10)4.13g，产率80％。
5)4-[6-(乙酰氨基)吡啶-3-基]苯甲酸(化合物7)和1-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪(化合物10)通过混合酸酐法得到目标化合物P1
在100ml反应瓶中，将4-[6-(乙酰氨基)吡啶-3-基]苯甲酸(化合物7，1.02g，4.0mmol)、4-甲基吗啉(1.3ml，12mmol)依次加入到15ml无水二氯甲烷中。在冰浴条件下，将氯甲酸异丁酯(0.8ml，6mmol)的二氯甲烷(8ml)溶液缓慢滴加到上述溶液中，在0℃下反应30分钟。
反应完后，在冰浴条件下，将1-[3-(三氟甲基)苯甲酰基](化合物10，6mmol)和4-甲基吗啉(1.3ml，12mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)加入到上述反应体系中。滴加完后，撤去冰浴，升至室温反应过夜。反应结束后，加入二氯甲烷(20ml)稀释，水洗(10mL×2)，饱和碳酸钠溶液洗(10mL×3)，饱和氯化钠溶液洗(10mL)。有机相用无水硫酸铵干燥，再经柱色谱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:5)，得目标化合物P10.59g，产率30％。
所得化合物的结构如下所示：
其理化性质为：Mp 224-226℃,EI-MS(m/z):496([M]+)。
氢谱核磁共振数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.69(d,J＝8.0Hz,1H),8.16(d,J＝9.5Hz,1H),7.97–7.89(m,1H),7.85(d,J＝6.5Hz,2H),7.80(d,J＝6.5Hz,3H),7.77–7.70(m,2H),7.53(d,J＝7.5Hz,1H),3.87–3.61(m,8H), 2.12(s,3H).
实施例2
该抑制剂的结构式中，R1为乙酰化基团，R2为3,4-二氟，通过以下步骤制备：
步骤1)～3)与实施例1中步骤1)～3)相同，即由对溴甲苯(化合物1)制备对羧基苯硼酸(化合物4)，2-氨基-5-溴吡啶通过乙酰化得到N-(5-溴吡啶-2-基)乙酰胺(化合物6)，N-(5-溴吡啶-2-基)乙酰胺(化合物6)和对羧基苯硼酸(化合物4)通过SUZUKI偶联反应得到4-[6-(乙酰氨基)吡啶-3-基]苯甲酸(化合物7)。
4)3,4-二氟苯甲酸(化合物8)和哌嗪通过混合酸酐法得到1-(3,4-二氟苯甲酰基)哌嗪(化合物10)
将3,4-二氟苯甲酸(20mmol，3.16g)溶于80ml无水二氯甲烷中，加入三乙胺(4.6ml，30mmol)和特戊酰氯(2.42ml，20mmol)，室温搅拌至澄清，反应4小时，得到混合酸酐中间体(化合物9)。
反应完后，将哌嗪(3.44g，40mmol)的无水乙醇(80ml)溶液一次性加入，室温反应过夜。反应结束后，加浓盐酸4ml，用二氯甲烷(30ml×2)萃取，弃去二氯甲烷相。水相用氢氧化钠8g调至pH为碱性，用乙酸乙酯萃取(50ml×3)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，得1-(3,4-二氟苯甲酰基)哌嗪(化合物10)2.71g，产率60％。
5)4-[6-(乙酰氨基)吡啶-3-基]苯甲酸(化合物7)和1-(3,4-二氟苯甲酰基)哌嗪(化合物10)通过混合酸酐法得到目标化合物P3
在100ml反应瓶中，将4-[6-(乙酰氨基)吡啶-3-基]苯甲酸(化合物7，1.02g，4.0mmol)、4-甲基吗啉(1.3ml，12mmol)依次加入到15ml无水二氯甲烷中。在冰浴条件下，将氯甲酸异丁酯(0.8ml，6mmol)的二氯甲烷(8ml)溶液缓慢滴加到上述溶液中，在0℃下反应40分钟。
反应完后，在冰浴条件下，将1-(3,4-二氟苯甲酰基)哌嗪(化合物10，6mmol)和4-甲基吗啉(1.3ml，12mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)加入到上述反应体系中。滴加完后，撤去冰浴，升至室温反应过夜。反应结束后，加入二氯甲烷(20ml)稀释，水洗(10mL×2)，饱和碳酸钠溶液洗(10mL×3)，饱和氯化钠溶液洗(10mL)。有机相用无水硫酸铵干燥，再经柱色谱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:5)，得目标化合物P30.35g，产率19％。
所得化合物结构如下所示：
其理化性质为：Mp 263-266℃,EI-MS(m/z):464([M]+)。
氢谱核磁共振数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.69(s,1H),8.19–8.14(m,2H),7.94(t,J＝9.3Hz,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.81(d,J＝7.9Hz,2H),7.54(d,J＝7.4Hz,3H),3.44-3.62(m,8H),2.13(s,3H).
实施例3
该抑制剂的结构式中，R1为甲磺酰化基团，R2为3-三氟甲基-4-氯，通过以下步骤制备：
步骤1)与实施例1中步骤1)相同，即由对溴甲苯(化合物1)制备对羧基苯硼酸(化合物4)。
2)N-(5-溴吡啶-2-基)甲磺酰胺(化合物6)的制备
将2-氨基-5-溴吡啶(化合物5，5.19g，30mmol)溶于100ml无水二氯甲烷中，加入20ml无水三乙胺，冰浴搅拌30分钟。冰浴条件下滴加甲磺酰氯(60mmol，4.64ml)的无水二氯甲烷(40ml)溶液。滴加完后，撤去冰浴，升至室温反应过夜。反应结束后，用二氯甲烷稀释，水洗(30ml×3)，碳酸氢钠溶液洗(30ml×3)，饱和氯化钠溶液洗(30ml)，无水硫酸钠干燥。再经柱色谱分离(石油醚： 乙酸乙酯＝1：7)，得产品6.78g，产率90％。
3)N-(5-溴吡啶-2-基)甲磺酰胺(化合物6)和对羧基苯硼酸(化合物4)通过SUZUKI偶联反应得到4-{6-[(甲基磺酰基)氨基]吡啶-3-基}苯甲酸(化合物7)
在250ml反应瓶中，加入对羧基苯硼酸(化合物4，2.49g，15mmol)，N-(5-溴吡啶-2-基)甲磺酰胺(化合物6，3.76g，15mmol)，四三苯基膦钯(0.9g，0.75mmol)，无水碳酸铯(19.5g，60mmol)，之后加入乙腈/水(V:V＝3:2)160ml。N2保护，油浴升至90℃反应48h。反应结束后，趁热抽滤，滤液用6mol/L盐酸调至pH＝4，析出固体，抽滤，滤饼为4-{6-[(甲基磺酰基)氨基]吡啶-3-基}苯甲酸(化合物7)2.63g，产率60％。
4)4-氯-3-三氟甲基苯甲酸(化合物8)和哌嗪通过混合酸酐法得到1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪(化合物10)
将4-氯-3-三氟甲基苯甲酸(20mmol，4.49g)溶于80ml无水二氯甲烷中，加入三乙胺(4.6ml，30mmol)和特戊酰氯(2.42ml，20mmol)，室温搅拌至澄清，反应4小时，得到混合酸酐中间体(化合物9)。
反应完后，将哌嗪(3.44g，40mmol)的无水乙醇(80ml)溶液一次性加入，室温反应过夜。反应结束后，加浓盐酸4ml，用二氯甲烷(30ml×2)萃取，弃去二氯甲烷相。水相用氢氧化钠8g调至pH为碱性，用乙酸乙酯萃取(50ml×3)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，得1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪(化合物10)4.68g，产率80％。
5)4-{6-[(甲基磺酰基)氨基]吡啶-3-基}苯甲酸(化合物7)和1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪(化合物10)通过混合酸酐法得到目标化合物P6
在100ml反应瓶中，将4-{6-[(甲基磺酰基)氨基]吡啶-3-基}苯甲酸(化合物7，1.17g，4.0mmol)、4-甲基吗啉(1.3ml，12mmol)依次加入到15ml无水二氯甲烷中。在冰浴条件下，将氯甲酸异丁酯(0.8ml，6mmol)的二氯甲烷(8ml) 溶液缓慢滴加到上述溶液中，在0℃下反应35分钟。
反应完后，在冰浴条件下，将1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪(化合物10，6mmol)和4-甲基吗啉(1.3ml，12mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)加入到上述反应体系中。滴加完后，撤去冰浴，升至室温反应过夜。反应结束后，加入二氯甲烷(20ml)稀释，水洗(10mL×2)，饱和碳酸钠溶液洗(10mL×3)，饱和氯化钠溶液洗(10mL)。有机相用无水硫酸铵干燥，再经柱色谱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:5)，得目标化合物P60.50g，产率22％。
所得化合物的结构如下所示：
其理化性质为：Mp 247-250℃,EI-MS(m/z):566([M]+)。
氢谱核磁共振数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.63(s,1H),8.11(d,J＝8.4Hz,1H),7.91(s,1H),7.83(s,1H),7.77(d,J＝6.9Hz,3H),7.53(d,J＝7.2Hz,2H),7.09(d,J＝8.6Hz,1H),3.61(s,3H),3.36–3.69(m,8H).
实施例4
该抑制剂的结构式中，R1为甲磺酰化基团，R2为间甲氧基，通过以下步骤制备：
步骤1)与实施例1中步骤1)相同，即由对溴甲苯(化合物1)制备对羧基苯硼酸(化合物4)。
步骤2)～3)与实施例3中步骤2)～3)相同，即2-氨基-5-溴吡啶通过甲磺酰化得到N-(5-溴吡啶-2-基)甲磺酰胺(化合物6)，N-(5-溴吡啶-2-基)甲磺酰胺(化合物6)和对羧基苯硼酸(化合物4)通过SUZUKI偶联反应得到4-{6-[(甲基磺酰基)氨基]吡啶-3-基}苯甲酸(化合物7)。
4)间甲氧基苯甲酸(化合物8)和哌嗪通过混合酸酐法得到1-(3-甲氧基 苯甲酰基)哌嗪(化合物10)
将间甲氧基苯甲酸(20mmol，3.04g)溶于80ml无水二氯甲烷中，加入三乙胺(4.6ml，30mmol)和特戊酰氯(2.42ml，20mmol)，室温搅拌至澄清，反应4小时，得到混合酸酐中间体(化合物9)。
反应完后，将哌嗪(3.44g，40mmol)的无水乙醇(80ml)溶液一次性加入，室温反应过夜。反应结束后，加浓盐酸4ml，用二氯甲烷(30ml×2)萃取，弃去二氯甲烷相。水相用氢氧化钠8g调至pH为碱性，用乙酸乙酯萃取(50ml×3)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，得1-(3-甲氧基苯甲酰基)哌嗪(化合物10)3.30g，产率75％。
5)4-{6-[(甲基磺酰基)氨基]吡啶-3-基}苯甲酸(化合物7)和1-(3-甲氧基苯甲酰基)哌嗪(化合物10)通过混合酸酐法得到目标化合物P8
在100ml反应瓶中，将4-{6-[(甲基磺酰基)氨基]吡啶-3-基}苯甲酸(化合物7，1.17g，4.0mmol)、4-甲基吗啉(1.3ml，12mmol)依次加入到15ml无水二氯甲烷中。在冰浴条件下，将氯甲酸异丁酯(0.8ml，6mmol)的二氯甲烷(8ml)溶液缓慢滴加到上述溶液中，在0℃下反应30分钟。
反应完后，在冰浴条件下，将1-(3-甲氧基苯甲酰基)哌嗪(化合物10，6mmol)和4-甲基吗啉(1.3ml，12mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)加入到上述反应体系中。滴加完后，撤去冰浴，升至室温反应过夜。反应结束后，加入二氯甲烷(20ml)稀释，水洗(10mL×2)，饱和碳酸钠溶液洗(10mL×3)，饱和氯化钠溶液洗(10mL)。有机相用无水硫酸铵干燥，再经柱色谱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:7)，得目标化合物P80.41g，产率21％。
所得化合物结构如下所示：
其理化性质为：Mp 270-272℃,EI-MS(m/z):493.20([M-1]+)。
氢谱核磁共振数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.63(s,1H),8.11(d,J＝8.3Hz,1H),7.77(d,J＝7.8Hz,2H),7.53(d,J＝8.0Hz,2H),7.38(t,J＝7.3Hz,1H),7.09(d,J＝8.7Hz,1H),7.03(d,J＝8.3Hz,1H),6.98(d,J＝8.2Hz,2H),3.79(s,3H),3.47-3.66(m,11H).
实施例5
该抑制剂的结构式中，R1为特戊酰化基团，R2为3-三氟甲基-4-氯，通过以下步骤制备：
步骤1)与实施例1中步骤1)相同，即由对溴甲苯(化合物1)制备对羧基苯硼酸(化合物4)。
2)N-(5-溴吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酰胺(化合物6)的制备
将2-氨基-5-溴吡啶(化合物5，5.19g，30mmol)溶于100ml无水二氯甲烷中，加入20ml无水三乙胺，冰浴搅拌30分钟。冰浴条件下滴加特戊酰氯(60mmol，7.39ml)的无水二氯甲烷(40ml)溶液。滴加完后，撤去冰浴，升至室温反应过夜。反应结束后，用二氯甲烷稀释，水洗(30ml×3)，碳酸氢钠溶液洗(30ml×3)，饱和氯化钠溶液洗(30ml)，无水硫酸钠干燥。再经柱色谱分离(石油醚)，得产品7.32g，产率95％。
3)N-(5-溴吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酰胺(化合物6)和对羧基苯硼酸(化合物4)通过SUZUKI偶联反应得到4-{6-[(2,2-二甲基丙酰基)氨基]吡啶-3-基}苯甲酸(化合物7)
在250ml反应瓶中，加入对羧基苯硼酸(化合物4，2.49g，15mmol)，N-(5-溴吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酰胺(化合物6，3.85g，15mmol)，四三苯基膦钯(0.9g，0.75mmol)，无水碳酸铯(19.5g，60mmol)，之后加入乙腈/水(V:V＝3:2)160ml。N2保护，油浴升至90℃反应48h。反应结束后，趁热抽滤，滤液用6mol/L盐酸调至pH＝4，析出固体，抽滤，滤饼为4-{6-[(2,2-二甲基丙酰基)氨基]吡啶-3-基} 苯甲酸(化合物7)3.58g，产率80％。
4)4-氯-3-三氟甲基苯甲酸(化合物8)和哌嗪通过混合酸酐法得到1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪(化合物10)
将4-氯-3-三氟甲基苯甲酸(20mmol，4.49g)溶于80ml无水二氯甲烷中，加入三乙胺(4.6ml，30mmol)，和特戊酰氯(2.42ml，20mmol)，室温搅拌至澄清，反应4小时，得到混合酸酐中间体(化合物9)。
反应完后，将哌嗪(3.44g，40mmol)的无水乙醇(80ml)溶液一次性加入，室温反应过夜。反应结束后，加浓盐酸4ml，用二氯甲烷(30ml×2)萃取，弃去二氯甲烷相。水相用氢氧化钠8g调至pH为碱性，用乙酸乙酯萃取(50ml×3)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，得1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪(化合物10)4.68g，产率80％。
5)4-{6-[(2,2-二甲基丙酰基)氨基]吡啶-3-基}苯甲酸(化合物7)和1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪(化合物10)通过混合酸酐法得到目标化合物P10
在100ml反应瓶中，将4-{6-[(2,2-二甲基丙酰基)氨基]吡啶-3-基}苯甲酸(化合物7，1.19g，4.0mmol)、4-甲基吗啉(1.3ml，12mmol)依次加入到15ml无水二氯甲烷中。在冰浴条件下，将氯甲酸异丁酯(0.8ml，6mmol)的二氯甲烷(8ml)溶液缓慢滴加到上述溶液中，在0℃下反应30分钟。
反应完后，在冰浴条件下，将1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪(化合物10，6mmol)和4-甲基吗啉(1.3ml，12mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)加入到上述反应体系中。滴加完后，撤去冰浴，升至室温反应过夜。反应结束后，加入二氯甲烷(20ml)稀释，水洗(10mL×2)，饱和碳酸钠溶液洗(10mL×3)，饱和氯化钠溶液洗(10mL)。有机相用无水硫酸铵干燥，再经柱色谱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)，得目标化合物P100.57g，产率25％。
所得化合物的结构如下所示：
其理化性质为：Mp 194-196℃,EI-MS(m/z):572([M]+)。
氢谱核磁共振数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.71(s,1H),8.16(s,1H),7.91(s,1H),7.88–7.75(m,4H),7.67–7.59(m,1H),7.54(d,J＝7.9Hz,2H),3.43-3.69(m,8H),1.26(s,9H).
实施例6
该抑制剂的结构式中，R1为特戊酰化基团，R2为3,4-二氟，通过以下步骤制备：
步骤1)与实施例1中步骤1)相同，即由对溴甲苯(化合物1)制备对羧基苯硼酸(化合物4)。
步骤2)～3)与实施例5中步骤2)～3)相同，即由2-氨基-5-溴吡啶通过甲磺酰化得到N-(5-溴吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酰胺(化合物6)，N-(5-溴吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酰胺(化合物6)和对羧基苯硼酸(化合物4)通过SUZUKI偶联反应得到4-{6-[(2,2-二甲基丙酰基)氨基]吡啶-3-基}苯甲酸(化合物7)。
4)3,4-二氟苯甲酸(化合物8)和哌嗪通过混合酸酐法得到1-(3,4-二氟苯甲酰基)哌嗪(化合物10)
将3,4-二氟苯甲酸(20mmol，3.16g)溶于80ml无水二氯甲烷中，加入三乙胺(4.6ml，30mmol)和特戊酰氯(2.42ml，20mmol)，室温搅拌至澄清，反应4小时，得到混合酸酐中间体(化合物9)。
反应完后，将哌嗪(3.44g，40mmol)的无水乙醇(80ml)溶液一次性加入，室温反应过夜。反应结束后，加浓盐酸4ml，用二氯甲烷(30ml×2)萃取，弃去二氯甲烷相。水相用氢氧化钠8g调至pH为碱性，用乙酸乙酯萃取(50ml×3)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，得1-(3,4-二氟苯甲酰基)哌嗪(混合物 10)2.71g，产率60％。
5)4-{6-[(2,2-二甲基丙酰基)氨基]吡啶-3-基}苯甲酸(化合物7)和1-(3,4-二氟苯甲酰基)哌嗪(化合物10)通过混合酸酐法得到目标化合物P11
在100ml反应瓶中，将4-{6-[(2,2-二甲基丙酰基)氨基]吡啶-3-基}苯甲酸(化合物7，1.19g，4.0mmol)、4-甲基吗啉(1.3ml，12mmol)依次加入到15ml无水二氯甲烷中。在冰浴条件下，将氯甲酸异丁酯(0.8ml，6mmol)的二氯甲烷(8ml)溶液缓慢滴加到上述溶液中，在0℃下反应30分钟。
反应完后，在冰浴条件下，将1-(3,4-二氟苯甲酰基)哌嗪(化合物10，6mmol)和4-甲基吗啉(1.3ml，12mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)加入到上述反应体系中。滴加完后，撤去冰浴，升至室温反应过夜。反应结束后，加入二氯甲烷(20ml)稀释，水洗(10mL×2)，饱和碳酸钠溶液洗(10mL×3)，饱和氯化钠溶液洗(10mL)。有机相用无水硫酸铵干燥，再经柱色谱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:7)，得目标化合物P110.46g，产率23％。
所得化合物结构如下所示：
其理化性质为：Mp 191-193℃,EI-MS(m/z):506([M]+)。
氢谱核磁共振数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.72(t,J＝13.1Hz,1H),8.13-8.19(m,2H),8.02-8.05(m,1H),7.83(d,J＝6.9Hz,2H),7.55(d,J＝12.9Hz,3H),7.30-7.34(m,1H),3.34-3.62(m,8H),1.25(d,J＝16.4Hz,9H).
下面测定本发明提供的5-苯基吡啶-2-胺类Bcr-Abl抑制剂对Bcr-Abl酪氨酸激酶的抑制活性。
测定方法具体如下：
激酶ABL1和底物Abltide购自Signal-Chem公司，选用Promega公司的 ADP-GlobTM Kinase Assays检测试剂盒检测目标化合物的抑酶活性，操作方法按照试剂盒说明进行。
将ATP(1mM)用buffer(2×)(Tris 80mM,MgCl220mM,BSA 0.2mg/mL,DTT2mM)稀释80倍配制成ATP(125μM)的buffer(2×)溶液；将125μM的ATP溶液和Abltide溶液体积1:1混合配制成ATP(62.5μM)-Abltide(0.5μg/μl)的混合溶液备用；ABL1激酶溶液用buffer(1×)(Tris 40mM,MgCl210mM,BSA0.1mg/mL,DTT 1mM)稀释100倍配制成ABL1(10ng/μl)的buffer(1×)溶液备用；
将目标化合物(P1～P12)和阳性对照药(Imatinib)用buffer(1×)分别配制成1.5×10-5mol/L，1.5×10-6mol/L，1.5×10-7mol/L，1.5×10-8，1.5×10-9，1.5×10-10mol/L浓度梯度的样品溶液，于384孔板上每孔依次加入2μLATP-Abltide的混合溶液，1μL样品溶液，2μL酶溶液；空白孔加3μL缓冲液和2μLATP-Abltide的混合溶液；对照孔加2μL ATP-Abltide的混合溶液，1μL缓冲液，2μL酶溶液，加毕，30℃下孵育60min；加入ADP-Glo试剂5μL，在25℃下孵育40min；加入Kinase detection试剂，再在25℃下孵育30min。采用PerkinElmer多功能酶标仪的化学发光模块测定每孔的发光值，计算5-苯基吡啶-2-胺类Bcr-Abl抑制剂对ABL1的抑制率和IC50。
本发明提供的5-苯基吡啶-2-胺类Bcr-Abl抑制剂的结构如下：
本发明提供的5-苯基吡啶-2-胺类Bcr-Abl抑制剂对Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制活性结果，如表1所示：
表1抑制剂对Bcr-Abl酪氨酸激酶的抑制活性结果(IC50)
结果显示5-苯基吡啶-2-胺类Bcr-Abl抑制剂对Bcr-Abl激酶具有较强的抑制活性，Bcr-Abl激酶在细胞信号转导和转化中发挥重要作用，它通过磷酸化和活化一系列下游底物，促使CML成熟粒细胞无限增生，Bcr-Abl在正常细胞中不表达，是治疗CML的理想靶标。Bcr-Abl抑制剂通过抑制Bcr-Abl激酶活性可达到治疗CML的目的。
下面测定本发明提供的5-苯基吡啶-2-胺类Bcr-Abl抑制剂对肿瘤细胞的生长抑制活性。
采用MTT法检验5-苯基吡啶-2-胺类Bcr-Abl抑制剂对肿瘤细胞的生长抑制 活性作用：
本发明提供的5-苯基吡啶-2-胺类Bcr-Abl抑制剂具有抗肿瘤作用，对肿瘤细胞有体外抑制增殖活性效果，在人白血病细胞(K562细胞)中具有抑制肿瘤细胞的增殖活性效果，可以用于对白血病的治疗。
取对数生长期的人白血病细胞(K562细胞)，用RPMI1640培养基稀释成104个/mL的细胞溶液，平行接种于96孔培养板中(2000个/孔)，每孔接种体积为200μL，37℃、5％CO2培养箱中培养12h；每孔加入不同浓度的待测化合物20μL，使孔中化合物的终浓度为：1.5×10-7mol/L，1.5×10-6mol/L，1.5×10-5mol/L，1.5×10-4mol/L，每个浓度设3个复孔，阴性对照加细胞不加化合物，设6个复孔，尼罗替尼为阳性对照，继续培养48h；每孔加入MTT(5mg/mL)10μL，使孔中MTT的终浓度0.5mg/mL，37℃培养箱孵育4h，小心吸弃上清，每孔加DMSO150μL，振荡15min，酶联免疫检测仪测量各孔490nm处的紫外吸收值(OD值)，然后计算细胞抑制率，并根据抑制率求出IC50值；
细胞抑制率的计算公式为：
抑制率％＝(对照孔平均OD值-用药组平均OD值)/对照孔平均OD值×100％
检测结果显示：与阴性对照组相比，5-苯基吡啶-2-胺类Bcr-Abl抑制剂对上述肿瘤细胞具有不同程度的体外抑制作用，如表2所示。
表2抑制剂对K562的抑制活性结果IC50(μM)
结果显示所本发明制备的5-苯基吡啶-2-胺类Bcr-Abl抑制剂能够抑制肿瘤细胞的生长，说明5-苯基吡啶-2-胺类Bcr-Abl抑制剂对肿瘤细胞的增殖抑制效果良好，可用于抗肿瘤药物的制备。
Claims (10)
1.一种5-苯基吡啶-2-胺类Bcr-Abl抑制剂，其特征在于，具有如下结构式：
其中，R1为酰化基团，R2为单取代基或双取代基，取代基为烷氧基或卤素。
2.如权利要求1所述的5-苯基吡啶-2-胺类Bcr-Abl抑制剂，其特征在于，所述的R1为乙酰化基团、甲磺酰化基团或特戊酰化基团。
3.如权利要求1或2所述的5-苯基吡啶-2-胺类Bcr-Abl抑制剂，其特征在于，所述的R2为单取代基时，取代基位于苯环上羧基的间位；
所述的R2为双取代基时，两个取代基相同或不同，取代位置相邻。
4.权利要求1-3中任意一项所述的5-苯基吡啶-2-胺类Bcr-Abl抑制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)2-氨基-5-溴吡啶和不同的酰氯反应得到不同的N-(5-溴吡啶-2-基)酰胺；
2)不同的N-(5-溴吡啶-2-基)酰胺和对羧基苯硼酸通过SUZUKI偶联反应得到不同的4-[6-(酰胺)吡啶-3-基]苯甲酸；
3)含取代基的苯甲酰哌嗪的制备：含不同取代基的苯甲酸和特戊酰氯反应生成混合酸酐中间体，再和哌嗪反应得到含不同取代基的苯甲酰哌嗪；
4)不同的4-[6-(酰胺)吡啶-3-基]苯甲酸与含不同取代基的苯甲酰哌嗪通过混合酸酐方法得到5-苯基吡啶-2-胺类Bcr-Abl抑制剂。
5.根据权利要求4所述的5-苯基吡啶-2-胺类Bcr-Abl抑制剂的制备方法，其特征在于，所述的步骤1)的具体操作为：将2-氨基-5-溴吡啶溶于无水二氯甲烷中，加入无水三乙胺，冰浴搅拌30分钟；然后在冰浴条件下滴加酰氯的无水二氯甲烷溶液，滴加完后，撤去冰浴，升至室温反应过夜，反应结束后，用二氯甲烷稀释，洗涤，然后用无水硫酸钠干燥；再经柱色谱分离，得到N-(5-溴吡啶-2-基)酰胺；
所述的步骤2)的具体操作为：将N-(5-溴吡啶-2-基)酰胺、对羧基苯硼酸、四三苯基膦钯及碳酸铯溶于乙腈和水的混合溶液中，升温至90℃反应48小时，反应完后抽滤，滤液冷却至室温后用盐酸调节pH值至析出固体，过滤，得4-[6-(酰胺)吡啶-3-基]苯甲酸。
6.根据权利要求4所述的5-苯基吡啶-2-胺类Bcr-Abl抑制剂的制备方法，其特征在于，所述的步骤3)的具体操作为：将含不同取代基的苯甲酸溶于无水二氯甲烷中，加入三乙胺和特戊酰氯，在室温下搅拌至澄清，然后反应4小时，得混合酸酐中间体；反应完后，一次性加入哌嗪的无水乙醇溶液，在室温下反应过夜，反应结束后，加浓盐酸，然后用二氯甲烷萃取，弃去二氯甲烷相，水相用氢氧化钠调至碱性，再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，得含不同取代基的苯甲酰哌嗪；
所述的步骤4)的具体操作为：将4-[6-(酰胺)吡啶-3-基]苯甲酸和4-甲基吗啉依次加入到无水二氯甲烷中，在冰浴条件下，滴加氯甲酸异丁酯的二氯甲烷溶液，在0℃下反应30～40min；反应完后，在冰浴条件下，滴加含不同取代基的苯甲酰哌嗪和4-甲基吗啉的二氯甲烷溶液，滴加完后，撤去冰浴，升至室温反应过夜，反应结束后，加入二氯甲烷稀释，洗涤，有机相用无水硫酸铵干燥，再经柱色谱分离纯化，得5-苯基吡啶-2-胺类Bcr-Abl抑制剂。
7.根据权利要求4所述的5-苯基吡啶-2-胺类Bcr-Abl抑制剂的制备方法，其特征在于，所述的对羧基苯硼酸的制备步骤为：对溴甲苯通过格式反应制备格式试剂，格式试剂与硼酸三甲酯反应得到对甲基苯硼酸酯，对甲基苯硼酸酯水解得到对甲基苯硼酸，对甲基苯硼酸氧化得到对羧基苯硼酸。
8.权利要求1-3中任意一项所述的5-苯基吡啶-2-胺类Bcr-Abl抑制剂在制备Bcr-Abl抑制剂药物中的应用。
9.权利要求1-3中任意一项所述的5-苯基吡啶-2-胺类Bcr-Abl抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于：所述的抗肿瘤药物为治疗白血病的药物。
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