CN104257643B - 基于α-酮戊二酸的泌尿系磷酸盐结石的溶石剂及其制备方法 - Google Patents

基于α-酮戊二酸的泌尿系磷酸盐结石的溶石剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种基于α‐酮戊二酸的泌尿系磷酸盐结石的溶石剂及其制备方法，所述溶石剂组成为水、α‐酮戊二酸、氧化镁、碳酸钠；以质量浓度计，α‐酮戊二酸为(15‐74)g/L，氧化镁为(1.9‐8)g/L，碳酸钠为(2‐9)g/L。制备时，首先将α‐酮戊二酸和氧化镁加入水中摇匀，待溶液澄清后加入碳酸钠，待碳酸钠溶解后定容至容量瓶，制的所需目标浓度的溶液。本发明溶石剂是以α‐酮戊二酸为主要成分的多种成分混合的水溶液，经体外实验证实在pH值为3.5‐4.5范围内，较已有同等pH的以柠檬酸为主的溶石液溶解效率高。本发明溶石剂是一种尤其适用于通过造瘘及插管等通路灌洗人体内磷酸盐结石使其溶解排出的药剂。

Description

基于α-酮戊二酸的泌尿系磷酸盐结石的溶石剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种结石病的溶石剂，尤其涉及一种基于α‐酮戊二酸的泌尿系磷酸盐结石的溶石剂及其制备方法。
背景技术
泌尿系结石是泌尿系统常见病之一，可导致患者泌尿系统产生直接损伤、梗阻、感染和恶性病变。泌尿系结石的治疗方法已取得较大进展，随着体外超声冲击波碎石术、输尿管镜碎石取石术、经皮肾镜碎石取石术、钬激光、气压弹道联合超声碎石取石技术及腹腔镜切开取石等技术的发展成熟，泌尿系结石的治疗已逐步趋于微创治疗。然而，泌尿系结石发病率呈逐年上升趋势，已有碎石技术对直径较小结石治疗存在一定局限性，且碎石术后产生小的残片难以彻底清除，小残片又作为新的结石晶体生长的核心，从而引起结石复发率高，所以防止结石病的复发，彻底清除较小结石是溶石法治疗结石研究的重要课题。
溶石疗法分为口服和插管灌注溶石药物两种。插管灌注是在人体结石部位插入管道，然后通过管道注入溶石剂流经结石，将结石固体溶解随溶液带出体外的治疗方法。化学溶石法对容易复发的结石可避免手术，而且溶石液pH及成分易于调节，溶液可直接接触结石，可以彻底清除细小结石，防止结石病的复发。
泌尿系结石大体可分为尿酸石、胱氨酸石、磷酸钙石、磷酸镁铵石、草酸钙石等几种类型。临床结石一般都是混合结石，以上述某种成分为主。针对不同结石需选用不同的溶石剂配方。磷酸盐结石成份包括磷酸钙、磷酸氢钙和磷酸镁铵等。已有的磷酸盐结石溶石液Suby氏液组成为：柠檬酸32.25g/L，氧化镁3.84g/L，碳酸钠4.37g/L，蒸馏水；Renacidin(雷那西丁)液组成为：柠檬酸72.25g/L，葡萄糖酸内酯1.98g/L，碱式碳酸镁36.45g/L。两者均以柠檬酸为主要成分，对磷酸盐结石有一定的疗效，但溶石效率不太理想，疗程长，存在住院时间长、费用高、增加了并发症等问题。数十年来，对这两种溶石溶液的改进一直在进行中，或是调整某种成分，或是加入蛋白酶等辅助成分，但以柠檬酸为主的基本架构没有改变，至今没有取得明显进展。
发明内容
本发明的目的是提供一种溶石效率较Suby氏液和Renacidin液高，有效降低结石术后 复发率，且更难于通过人体屏障被泌尿系上皮细胞吸收进入内环境的基于α‐酮戊二酸的泌尿系磷酸盐结石的溶石剂及其制备方法。
α‐酮戊二酸是人体三羧酸循环代谢的中间产物之一，在生物体内参与氨基酸、蛋白质、维生素的合成以及能量代谢，对人体无毒性。α‐酮戊二酸作为一种营养强化剂，可广泛应用于食品、医药、有机合成、化妆品和饲料等工业中。α‐酮戊二酸是一种弱的配位剂，在纯水中能和Ca2+形成不稳定的螯合物。S.Atanassova等人报道了含不同浓度α‐酮戊二酸的类似人体尿的生理溶液对草酸钙晶体的形成有抑制作用。
发明人通过体外实验研究发现了以乳酸为主要成分的溶石剂，即Suby氏液中碳酸钠和氧化镁含量不变的前提下，加入一定量乳酸替换柠檬酸到所需pH，经过进一步体外实验证实，发明人发现以α‐酮戊二酸为主要成分的溶石液对结石的溶解效率与有以乳酸为主要成分的溶石剂近似，且α‐酮戊二酸(C5H6O5)碳链比乳酸(C3H6O3)长等特点，且同样为强极性分子，因而更难于通过人体屏障，被泌尿系上皮细胞吸收进入内环境。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：
一种基于α‐酮戊二酸的泌尿系磷酸盐结石的溶石剂：所述溶石剂组成为水、α‐酮戊二酸、氧化镁和碳酸钠；以质量浓度计，α酮戊二酸为(15‐74)g/L，氧化镁为(1.9‐8)g/L，碳酸钠为(2‐9)g/L。
优选地，所述α‐酮戊二酸浓度为15.17‐73.76g/L。所述氧化镁的浓度为1.90‐7.68g/L。所述碳酸钠的浓度为2.12‐9.11g/L。所述溶石剂的pH为3.5‐4.5。所述水为蒸馏水。所述溶石剂的适用温度为37±1℃。
所述基于α‐酮戊二酸的泌尿系磷酸盐结石的溶石剂的制备方法：分别称取α‐酮戊二酸、氧化镁和碳酸钠；将α‐酮戊二酸和氧化镁加入水中摇匀，待溶液澄清后再加入碳酸钠，待碳酸钠溶解后定容至容量瓶，控制α‐酮戊二酸、氧化镁和碳酸钠的浓度分别为(15‐74)g/L、(1.9‐8)g/L、(2‐9)g/L。
相对于现有碎石技术，本发明具有如下优点：
1、经体外实验证实在pH值为3.5‐4.5范围内，较已有同等pH柠檬酸为主的溶石液溶石效率高，本发明α‐酮戊二酸为主的溶石液和乳酸为主的溶石液溶石速率相近，但明显比Suby氏液溶石快。
2、α‐酮戊二酸是人体三羧酸循环代谢的中间产物之一，也是一种膳食补充品(营养强化剂)，故对人体无害。α‐酮戊二酸溶石效率与乳酸为主的溶石液相近，但α‐酮戊二酸(C5H6O5)碳链比乳酸(C3H6O3)长等特点，且同样为强极性分子，因而更难于通过人体屏障，被泌尿系 上皮细胞吸收进入内环境。
附图说明
图1是以FBRM系统定量检测固体溶解速率的反应体系原理图。
图中示出：FBRM探头1、反应釜2、溶液3、搅拌器4、水浴夹层出水口5和水浴夹层入水口6。
图2是本发明测试中，以乳酸、α-酮戊二酸为主的溶石液及Suby氏液三种溶液用FBRM在线监测溶液中微粒数随时间变化情况图2。
具体实施方式
为更好地理解本发明，下面结合附图和实施例对本发明作进一步的说明，但是本发明的实施方式不限如此。
磷酸盐结石中，磷酸氢钙结石较磷酸镁铵结石更加难于溶解，因此本发明实施例以磷酸氢钙作为磷酸盐结石的示例进行验证。Suby氏液与Renacidin溶解磷酸二氢钙速率相近，因而本发明溶液仅列出了与Suby氏液的对比情况。
实施例1
溶石剂配制：称取α‐酮戊二酸25.236g，氧化镁1.904g，碳酸钠9.110g，将α‐酮戊二酸和氧化镁加入500ml蒸馏水中摇匀，待溶液澄清后加入碳酸钠，待碳酸钠溶解后将混合液用蒸馏水定容至1000ml容量瓶，经测试，溶液的pH值为4.5。
实施例2
溶石剂配制：称取α‐酮戊二酸73.760g，氧化镁7.684g，碳酸钠9.080g，将α‐酮戊二酸和氧化镁加入500ml蒸馏水中摇匀，待溶液澄清后加入碳酸钠，待碳酸钠溶解后将混合液用蒸馏水定容至1000ml容量瓶，经测试，溶液的pH值为3.5。
实施例3
溶石剂配制：称取α‐酮戊二酸40.750g，氧化镁6.260g，碳酸钠2.185g，将α‐酮戊二酸和氧化镁加入500ml蒸馏水中摇匀，待溶液澄清后加入碳酸钠，待碳酸钠溶解后将混合液用蒸馏水定容至1000ml容量瓶，经测试，溶液的pH值为3.7。
实施例4
溶石剂配制：称取α‐酮戊二酸15.170g，氧化镁2.040g，碳酸钠2.120g，将α‐酮戊二酸和氧化镁加入500ml蒸馏水中摇匀，待溶液澄清后加入碳酸钠，待碳酸钠溶解后将混合液用蒸馏水定容至1000ml容量瓶，经测试，溶液的pH值为4.2。
实施例5
溶石剂配制：称取α‐酮戊二酸31.358g，氧化镁3.840g，碳酸钠4.377g，将α‐酮戊二酸和氧化镁加入500ml蒸馏水中摇匀，待溶液澄清后加入碳酸钠，待碳酸钠溶解后将混合液用蒸馏水定容至1000ml容量瓶，经测试，溶液的pH值为4.0。
实施例6
配制suby氏液：称取一水柠檬酸32.250g，氧化镁3.840g，碳酸钠4.370g，将一水柠檬酸和氧化镁加入500ml蒸馏水中摇匀，待溶液澄清后加入碳酸钠，待碳酸钠溶解后将混合液用蒸馏水定容至1000ml容量瓶，经测试，溶液的pH值为4.0。
实施例7
配制以乳酸为主要成分的溶石剂：称取质量浓度为85％的乳酸41.646g，氧化镁3.840g，碳酸钠4.370g，将乳酸和氧化镁加入500ml蒸馏水中摇匀，待溶液澄清后加入碳酸钠，待碳酸钠溶解后将混合液用蒸馏水定容至1000ml容量瓶，经测试，溶液的pH值为4.0。
测试
如图1所示，以FBRM系统定量检测结石溶解速度的反应体系包括FBRM探头1、反应釜2、搅拌器4、水浴夹层、水浴夹层出水口5和水浴夹层入水口6；反应釜2设置在水浴夹层中，水浴夹层设有水浴夹层出水口5和水浴夹层入水口6，控制反应釜2的温度；反应釜2中设有FBRM探头1和搅拌器4，FBRM探头1用于测试溶液3中的微粒尺寸，搅拌器4用于搅拌溶液3。溶液3为上述实施例配制的溶液。
聚光反射测量仪(Focus Beam Realtime Measurement，FBRM)即聚光反射测量仪，也称FBRM探头，该仪器是一种定量化在线检测工具，可以在线监测颗粒的动态变化。FBRM探头包括激光源光纤、检测光纤、光束分裂器、激光棱镜和蓝宝石窗口。FBRM探头末端为蓝宝石窗口，FBRM探头内部有激光束，靠近窗口的激光棱镜是在压缩空气驱动下高速旋转的，因而激光束也随着旋转，通过蓝宝石窗口扫描外面溶液中的颗粒，得到微粒的反射信息反馈到探头内部，然后变成计算机信号被采集。
微粒经过探头时，探头发出的激光束可获得反射信号，从而得知微粒尺寸，同时该仪器会记录单位时间扫描到的微粒数目。测试可得到反应体系中每2秒钟经过探头的各个弦长区间的微粒数目分布情况。随着粉末的不断溶解，微粒尺寸不断变小，微粒数目不断减少，通过监测微粒数目分布情况可以了解反应进程。本发明以微粒平均弦长小于20μm作为反应终点，反应时间指从投放粉末开始反应到反应终点之间的时长。
测试1
取实施例5、6、7溶石液各100ml，同时取100ml蒸馏水，分别加入0.250g粒径在 10～100μm区间内的二水磷酸氢钙粉末，分别放入图1所示反应釜2中，在相同条件下，分别与0.250g二水磷酸氢钙粉反应，搅拌器4的搅拌速度为300r/s，水浴夹层控制溶液3的温度为37℃。以FBRM探头1在线检测溶液内微粒弦长情况。在10～100μm区间内的二水磷酸氢钙粉末所得悬浊液中微粒数目即为磷酸氢钙粉末未参加反应时在溶液中的微粒总数。将溶液中不同时间微粒总数对时间作图，可得如图2所示曲线，并用FBRM在线监测溶液中微粒数随时间变化情况如图2所示。表1为本发明溶液与其他液对比具体数据表。由图2、表1可见，α‐酮戊二酸为主的溶石液和乳酸为主的溶石液溶石速率相近，但明显比Suby氏液溶石快。
表1本发明溶液与其他溶石液对比数据表
溶石液名称 pH 峰值微粒数 澄清时间(s)
磷酸氢钙悬浊液(微粒总数) — 2563 —
Suby氏液 4.0 2040 76
乳酸为主的溶石液 4.0 1801 38
α‐酮戊二酸溶石液 4.0 1920 40
测试2
如表1所示，按照表1中所述浓度比例分别称取各组分并配制实施例1‐5溶液。将配好的溶液分别取100ml，在37℃恒温、搅拌速率为300r/s下与0.250g二水磷酸氢钙粉末反应，以FBRM探头1记录反应过程，对比不同配比下的反应时间，结果如表2所示。由表2可见，反应时间与α‐酮戊二酸浓度正相关。
表2不同比例成分的溶液溶石情况
实施例序号 α‐酮戊二酸(g/L) 氧化镁(g/L) 碳酸钠(g/L) pH 澄清时间(s)
1 25.236 1.904 9.110 4.5 63
2 73.760 7.684 9.080 3.5 23
3 40.750 6.260 2.185 3.7 29
4 15.170 2.040 2.120 4.2 84
5 31.358 3.840 4.377 4.0 40
从表1可见，经体外实验证实在pH值为3.5‐4.5范围内，本发明的基于α‐酮戊二酸的泌尿系磷酸盐结石的溶石剂较已有同等pH柠檬酸为主的溶石液溶石效率高，与乳酸为主的溶石液相当。需要强调的是，α‐酮戊二酸相对乳酸更安全，因为α‐酮戊二酸是人体三羧酸循环代谢的中间产物之一，也是一种膳食补充品(营养强化剂)，故对人体无害，而且同样为 强极性分子情况下，由于α‐酮戊二酸(C5H6O5)碳链比乳酸(C3H6O3)长等特点，因而更难于通过人体屏障，被泌尿系上皮细胞吸收进入内环境。

Claims (8)

1.基于α‐酮戊二酸的泌尿系磷酸盐结石的溶石剂，其特征在于：所述溶石剂组成为水、α‐酮戊二酸、氧化镁和碳酸钠；以溶石剂中的质量浓度计，α‐酮戊二酸为(15‐74)g/L，氧化镁为(1.9‐8)g/L，碳酸钠为(2‐9)g/L。
2.根据权利要求1所述基于α‐酮戊二酸的泌尿系磷酸盐结石的溶石剂，其特征在于：所述α‐酮戊二酸浓度为(20‐50)g/L。
3.根据权利要求1所述基于α‐酮戊二酸的泌尿系磷酸盐结石的溶石剂，其特征在于：所述氧化镁浓度为(3‐6)g/L。
4.根据权利要求1所述基于α‐酮戊二酸的泌尿系磷酸盐结石的溶石剂，其特征在于：所述碳酸钠浓度为(3‐7)g/L。
5.根据权利要求1所述基于α‐酮戊二酸的泌尿系磷酸盐结石的溶石剂，其特征在于：所述溶石剂pH为3.5‐4.5。
6.根据权利要求1所述的基于α‐酮戊二酸的泌尿系磷酸盐结石的溶石剂，其特征在于：所述水为蒸馏水。
7.根据权利要求1所述基于α‐酮戊二酸的泌尿系磷酸盐结石的溶石剂，其特征在于：所述溶石剂适宜温度为37±1℃。
8.权利要求1、5、6和7任一项所述基于α‐酮戊二酸的泌尿系磷酸盐结石的溶石剂的制备方法，其特征在于：分别称取α‐酮戊二酸、氧化镁和碳酸钠；将α‐酮戊二酸和氧化镁加入水中摇匀，待溶液澄清后再加入碳酸钠，待碳酸钠溶解后定容至容量瓶，控制α‐酮戊二酸、氧化镁和碳酸钠的浓度分别为(15‐74)g/L、(1.9‐8)g/L和(2‐9)g/L。
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