CN104230883B - 一种3‑氨基‑2‑噻吩甲酸异丙酯的制备方法 - Google Patents

一种3‑氨基‑2‑噻吩甲酸异丙酯的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种3‑氨基‑2‑噻吩甲酸异丙酯的制备方法，其特征在于：以3‑氨基‑2‑噻吩甲酸甲酯为原料，经过水解反应、酰氯化反应、酯化反应，得到3‑氨基‑2‑噻吩甲酸异丙酯。本发明公布的制备方法具有如下特点：1)本发明解决了目前缺乏有效制备3‑氨基‑2‑噻吩甲酸异丙酯方法的局面；2)本制备方法原料易得、成本低，产品收率高，反应操作简便，易于放大以及实现工业化生产。

Description

一种3-氨基-2-噻吩甲酸异丙酯的制备方法
技术领域
本发明涉及一种3-氨基-2-噻吩甲酸异丙酯的制备方法，具体地说涉及一种反应条件温和，操作简单便捷，产品收率高的制备方法。
背景技术
噻吩衍生物具有良好的抗炎、镇痛、抗肿瘤等功能，广泛存在于各种药物中。氨基噻吩甲酸酯类化合物是合成各种噻吩药物的重要中间体，也是有机合成和精细化工领域的重要原料。由于氨基噻吩甲酸酯类化合物的重要用途，3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯（孙军，孙俊杰，广东化工，2012, 39(232): 65）和3-氨基-2-噻吩甲酸乙酯（蒋达洪，蔡德娇，范芳，应用化工，2011，40(6): 1019-1021）的合成方法被相继开发出来，但是3-氨基-2-噻吩甲酸异丙酯却没有相关报道，因此开发有效的3-氨基-2-噻吩甲酸异丙酯制备方法变得非常迫切。
发明内容
本发明的目的在于提供一种3-氨基-2-噻吩甲酸异丙酯的制备方法，具体地是涉及一种反应条件温和，操作便捷，收率高的制备方法。
本发明所涉及的3-氨基-2-噻吩甲酸异丙酯，其化学结构式如下：
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
1)在碱性水溶液中，对3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯进行水解反应；
2)将步骤1)所得水解产物与氯化亚砜作用进行酰氯化反应；
3)步骤2)所得酰氯化产物与异丙酯作用进行酯化反应。
其中，步骤1)所述的碱性水溶液使用NaOH配制，溶液浓度为2M；
步骤1)所述3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯的浓度为0.08g/mL;
步骤1)的反应温度为60oC，反应时间为1小时。
步骤2)所述酰氯化试剂为氯化亚砜，所述酰氯化产物的浓度为0.1-0.5g/mL；
步骤2)的反应温度为80oC，反应时间为1-5小时。
步骤3)所述的酯化试剂是异丙醇，所述酯化产物的浓度为0.1-1.0g/mL；
步骤3)的反应温度为80oC，反应时间为10-24小时。
优选地，本发明的3-氨基-2-噻吩甲酸异丙酯的制备方法包括以下步骤：
第一步是以3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯为原料，在摩尔浓度为2M的NaOH水溶液中进行水解反应制备3-氨基-2-噻吩甲酸，原料的浓度为0.08g/mL，反应温度为60oC，反应时间为1小时，具体反应原理如下：
第二步是3-氨基-2-噻吩甲酰氯的合成。将第一步反应得到的3-氨基-2-噻吩甲酸在氯化亚砜中进行酰氯化反应，原料的浓度为0.1-0.5g/mL，反应温度为80oC，反应时间为5小时，具体反应原理如下：
第三步是3-氨基-2-噻吩甲酸异丙酯的合成。将第二步反应得到的3-氨基-2-噻吩甲酰氯在异丙醇中进行酯化反应，原料的浓度为0.1-1g/mL，反应温度为80oC，反应时间为10小时，具体反应原理如下：
本发明的制备方法简捷高效，且反应过程中所用的原料和试剂都廉价易得的，易于操作过程的放大以及实现工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。通过下述实施例将有助于理解本发明，但不限制本发明的内容。
实施例1：
第一步：3-氨基-2-噻吩甲酸的合成
于50ml反应瓶中加入3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯(2.0g 12.7mmol)和NaOH水溶液(2M25mL)，然后在60℃反应1小时，反应结束后冷却至室温，放入-30oC冰箱过夜，使用盐酸溶液调节溶液pH=1，3-氨基-2-噻吩甲酸以白色沉淀形式析出，将沉淀物抽滤分离，干燥，得到产物1.5g，收率85%。
第二步：3-氨基-2-噻吩甲酰氯的合成
于50ml 反应瓶中加入3-氨基-2-噻吩甲酸（1.5g 10.5mmol）和一定量氯化亚砜,回流反应1-5小时。反应结束后冷却至室温，减压蒸馏除去二氯亚砜，得到3-氨基-2-噻吩甲酰氯所得产物直接用于下步反应。具体的反应条件设定如下表所示：
第三步：3-氨基-2-噻吩甲酸异丙酯的合成
于50ml 反应瓶中加入3-氨基-2-噻吩甲酰氯（1.75g 10.8mmol）和一定量异丙醇，回流反应10-24小时。反应结束后冷却至室温，减压蒸馏除去异丙醇得到混合物。采用硅胶柱分离，石油醚/乙酸乙酯做洗脱液得到纯净的3-氨基-2-噻吩甲酸异丙酯。具体的反应条件设定如下表所示：
3-氨基-2-噻吩甲酸异丙酯：
1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 1.33 (d, J=6.0 Hz, 6H); 5.17 (m, 1H); 5.42(s, 2H); 6.52 (d, J=5.4 Hz, 1H); 7.25 (d, J=4.8 Hz, 1H).13C NMR (CDCl3) δ:164.3, 153.6, 131.2, 119.9, 67.5, 22.2。
因篇幅限制，本发明不对所有优选例子进行一一说明，但是采用对本技术的关键要素进行等同替换或等效变换的方式所获得的技术方案都处于本发明的保护范围。

Claims (4)

1.一种3-氨基-2-噻吩甲酸异丙酯的制备方法，其特点在于：以3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯为原料，经过水解、酰氯化反应和酯化反应得到3-氨基-2-噻吩甲酸异丙酯。
2.根据权利要求1所述的制备方法，所述的水解反应在2M的NaOH水溶液中进行，所述的原料浓度为0.08g/mL，反应温度为60℃，反应时间为1小时。
3.根据权利要求2所述的制备方法，所述的酰氯化反应以权利要求2中得到的产物为原料，氯化亚砜作为酰氯化试剂，酰氯化反应的原料浓度为0.1-0.5g/mL，反应温度为80℃，反应时间为1-5小时。
4.根据权利要求3所述的制备方法，所述的酯化反应以权利要求3中得到的产物为原料，异丙醇作为酯化试剂，酯化反应的原料浓度为0.1-1g/mL，反应温度为80℃，反应时间为10-24小时。
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