CN104225631A - 一种具有磁共振成像与微波治疗肿瘤功能的微胶囊及其制备方法和应用 - Google Patents
一种具有磁共振成像与微波治疗肿瘤功能的微胶囊及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104225631A CN104225631A CN201410453005.XA CN201410453005A CN104225631A CN 104225631 A CN104225631 A CN 104225631A CN 201410453005 A CN201410453005 A CN 201410453005A CN 104225631 A CN104225631 A CN 104225631A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- microcapsule
- magnetic resonance
- methylimidazole
- microwave
- nuclear magnetic
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 title claims abstract description 67
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 title abstract 5
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 41
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims abstract description 14
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims abstract description 14
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims abstract description 14
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims abstract description 14
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims abstract description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 32
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 claims description 28
- -1 1-butyl-3-methyl imidazolium tetrafluoroborate Chemical compound 0.000 claims description 23
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 16
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 16
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims description 16
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 13
- KAIPKTYOBMEXRR-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-3-methyl-2h-imidazole Chemical compound CCCCN1CN(C)C=C1 KAIPKTYOBMEXRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 11
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 claims description 10
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 7
- 239000005457 ice water Substances 0.000 claims description 7
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 claims description 7
- 238000010792 warming Methods 0.000 claims description 7
- GIWQSPITLQVMSG-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethylimidazole Chemical compound CC1=NC=CN1C GIWQSPITLQVMSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WICWEYHSADNZSA-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methyl-2h-imidazol-1-yl)acetic acid Chemical compound CN1CN(CC(O)=O)C=C1 WICWEYHSADNZSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L cobalt dichloride Chemical group [Cl-].[Cl-].[Co+2] GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 229940097267 cobaltous chloride Drugs 0.000 claims description 6
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 claims description 6
- 239000000696 magnetic material Substances 0.000 claims description 6
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011257 shell material Substances 0.000 claims description 5
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 4
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 4
- 238000012805 post-processing Methods 0.000 claims description 4
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 claims description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 3
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 3
- MUTGBJKUEZFXGO-OLQVQODUSA-N (3as,7ar)-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound C1CCC[C@@H]2C(=O)OC(=O)[C@@H]21 MUTGBJKUEZFXGO-OLQVQODUSA-N 0.000 claims description 2
- SPTHWAJJMLCAQF-UHFFFAOYSA-N 1,2-di(propan-2-yl)benzene;hydrogen peroxide Chemical compound OO.CC(C)C1=CC=CC=C1C(C)C SPTHWAJJMLCAQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-tetramine Chemical compound NCCNCCNCCN VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XMNIXWIUMCBBBL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylpropan-2-ylperoxy)propan-2-ylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)(C)OOC(C)(C)C1=CC=CC=C1 XMNIXWIUMCBBBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZCUJYXPAKHMBAZ-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1h-imidazole Chemical compound C1=CNC(C=2C=CC=CC=2)=N1 ZCUJYXPAKHMBAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FUOZJYASZOSONT-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-yl-1h-imidazole Chemical compound CC(C)C1=NC=CN1 FUOZJYASZOSONT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ULKLGIFJWFIQFF-UHFFFAOYSA-N 5K8XI641G3 Chemical compound CCC1=NC=C(C)N1 ULKLGIFJWFIQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 claims description 2
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 2
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 claims description 2
- LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl peroxide Chemical compound CC(C)(C)OOC(C)(C)C LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 2
- 239000004519 grease Substances 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- QOHMWDJIBGVPIF-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylpropane-1,3-diamine Chemical compound CCN(CC)CCCN QOHMWDJIBGVPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 claims description 2
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N phthalic anhydride Chemical class C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 229960001124 trientine Drugs 0.000 claims description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 abstract description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 abstract description 2
- 239000011162 core material Substances 0.000 abstract 3
- 239000011258 core-shell material Substances 0.000 abstract 2
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 abstract 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 abstract 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 27
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 8
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 7
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 6
- 239000013307 optical fiber Substances 0.000 description 6
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 6
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 5
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 238000000015 thermotherapy Methods 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002616 MRI contrast agent Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000002122 magnetic nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000680 avirulence Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000005596 ionic collisions Effects 0.000 description 1
- 239000002608 ionic liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012567 medical material Substances 0.000 description 1
- 239000002071 nanotube Substances 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本发明公开了一种具有磁共振成像与微波治疗肿瘤功能的微胶囊及其制备方法。该具有磁共振成像与微波治疗肿瘤功能的微胶囊由核芯和核壳组成,所述的核芯材料包括微波升温材料和磁共振成像材料,所述的核壳是明胶材料。微胶囊的直径为0.5~50μm,所述微胶囊的壳层厚为0.1~10μm。本发明微胶囊按如下的方法进行制备:乳化,凝聚反应,交联和洗涤;即得到包裹的微波升温材料和磁共振成像材料的微胶囊。本发明微胶囊的组成、大小和壳层厚度可调。本发明工艺简单,制备条件温和,可重复性好和使用范围广。在微波作用下,芯材微波升温材料通过相互碰撞产生大量的热量,使局部组织温度升高以达到消除肿瘤细胞的目的。
Description
技术领域
本发明涉及生物医用材料技术领域。更具体地,涉及一种具有磁共振成像与微波治疗肿瘤功能的微胶囊及其制备方法和应用。
背景技术
微波热疗作为一种新的肿瘤治疗技术之一,已经成为全球医学界关注的热点(Nature Reviews,2014,199-208)。微波热疗表明,离子、偶极子或带电胶体在微波场中振动或旋转运动产生热效应,或者带电颗粒在微波场下产生的非热效应,都可以改变肿瘤组织的理化特性并达到治疗的效果。微波热疗和化疗结合在一起,其微波消融的效果最佳,但是化疗对患者造成诸如身体衰弱,免疫功能下降,神经系统毒性和组织器官毒性等。如何利用微波材料的热效应加热肿瘤组织,在较短的时间使其温度达到43℃以上,使周围正常组织的温度明显低于肿瘤区域的温度,是当前的研究的热点之一,其可以减少对正常组织的损伤,实用范围广,加热温度和时间易于控制。
微波升温材料是指在室温或者在室温附近呈液体的由离子组成的物质。与其他的溶剂相比,微波升温材料具有液体范围宽、蒸汽压小、电导率高和热稳定性好等优异的物理化学性能。在微波作用下,离子液体通过离子碰撞能够产生大量的热量,使局部组织温度升高已达到消除肿瘤细胞的目的(Green Chemistry,2003,296–299)。核磁共振成像可以直接作出横断面、冠状面、矢状面和各种斜面的体层图像,它对疾病的诊断具有很大的潜在优越性。在临床中往往采用造影剂来增强MRI的影像效果。目前常见的MRI造影剂主要分为两类,即顺磁性造影剂(T1造影剂)和超顺性造影剂(T2造影剂)。而以磁性纳米颗粒为主(Biomaterials,2014,35,5840-5846)的顺性造影剂(T2造影剂),具有高效性、低毒性以及成本低的特点,已经成为MRI造影剂的首选材料。明胶的主要组成为氨基酸组成相同而分子量分布很宽的多肽分子混合物,是制备微胶囊的主要原料之一,其具有丰富的表面基团,广泛用于生物医学领域。明胶具有很好的生物相容性和降解产物无毒性的优点。
申请号为200980121279.6的中国专利,公开了一的种纳米颗粒介导的微波处理方法来增强对细胞和微波处理。将这些纳米颗粒设计为将微波辐射转换为热量,并且这些纳米颗粒包括用于增强原位效应的特异性组织靶向以及其它功能性。将纳米颗粒引入一种组织系统之中并且施加一种微波场。这些纳米颗粒通过释放热量对该微波能量做出反应时加热该组织导致其温度升高。这种方法可以使用比较低的微波功率,因此将副作用的风险最小化的同时仍然允许局部的并且精确地投递有效的热剂量到靶向组织,并取得了较好的效果。但是该材料的体内的生物兼容性并未解决。
目前,微波热疗技术在临床上应用上已非常广泛,在许多疾病的治疗中取得较好的效果。但是目前的微波热疗过程中,除了照射到病变部位之外,还会照射到与病变部位相毗邻的组织,造成对正常组织的损害,此外,由于微波能量的汇聚程度较低,使得热疗效果也不好,加热时间较长。以往用于生物体内热疗的磁性纳米颗粒和二氧化碳纳米管等材料自身生物相容性较差,对生物体有一定的毒性。
在临床上,对肿瘤的治疗效果和预后进行实时监测对肿瘤的治疗具有重要的意义。磁共振成像诱导的治疗,可以确定肿瘤的具体位置为肿瘤的治疗提供较好的条件、提高治疗效率并且能降低对肿瘤周围正常组织的损伤,以达到治疗和治疗效果的监测相结合的目的。Fe3O4由于具有独特的磁学性质和良好的生物相容性,研究其作为造影剂在磁共振成像技术方面的应用,越来越受到人们的关注。
综上所述,找到一种具有很好的生物相容性、提高热疗效果并且具有成像诱导功能的材料对于肿瘤的治疗具有重要的意义。而采用明胶类微胶囊包裹微波升温材料和磁共振的材料具有很好的生物相容性,可以达到微波热疗的效果。而在微胶囊中包裹磁共振成像材料具有成像的效果,可以对肿瘤的治疗效果与预后进行实时监测。而具有磁共振成像与微波治疗肿瘤功能的微胶囊还未见报道。
发明内容
本发明要解决的第一个技术问题是提供一种具有磁共振成像与微波治疗肿瘤功能的微胶囊,该微胶囊具有很好的生物兼容性,可以达到微波热疗的效果。微胶囊中包裹磁共振成像材料具有成像的效果,可以对肿瘤的治疗效果与预后进行实时监测。
本发明要解决的第二个技术问题是提供一种用于微波肿瘤治疗的微胶囊的制备方法。微胶囊的核壳组成、大小和壳层厚度可调。本发明工艺简单,制备条件温和,可重复性好和使用范围广。
本发明要解决的第三个技术问题是提供微胶囊在微波热疗和治疗效果与预后进行实时监测相结合的应用。
为解决上述第一个技术问题,本发明采用下述技术方案:
一种用于微波肿瘤治疗的微胶囊,所述微胶囊的直径为0.5~50μm,所述微胶囊的壳层厚为0.1~10μm;所述微胶囊分散在生理盐水中,在微波照射下,在1~10分钟内从25℃升温至43~80℃以上。
优选地,所述的微胶囊的磁共振成像材料是磁性材料;所述微胶囊的升温材料是微波升温材料。
优选地,所述的磁共振成像材料是尺寸在5~900nm范围的且矫顽力大于1A/m的Fe3O4、ZnFe2O4、MnFeO4中的一种或几种。
优选地,所述微波升温材料选自1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐,1-丁基-3-甲基咪唑氯盐,1-丁基-3-甲基咪唑四氯化钴,1-辛基-3-甲基咪唑氯盐,氯化1-胺丙基-3-甲基咪唑,氯化1-氰甲基-3-甲基咪唑或氯化1-羧甲基-3-甲基咪唑中的一种或几种。
为解决上述第二个技术问题,本发明采用下述技术方案:
用于磁共振成像与微波治疗肿瘤功能的微胶囊的制备方法包括如下步骤:
1)将明胶溶解于磁共振材料和微波升温材料的混合溶液之中搅拌均匀形成水相;所述水相中磁性材料的浓度为0.01~3mol/L;微波升温材料的浓度为0.02~2mol/L;在将油和乳化剂搅拌混合均匀形成油相;将水相加入到油相,搅拌均匀得到乳化液A;然后恒温反应0.1~1小时;
2)将得到的乳化液A中加入交联剂进行固化或向步骤1)得到的混合溶液中加入交联剂进行固化,后处理得到所述具有磁共振成像与微波治疗肿瘤功能的微胶囊。
优选的,步骤1)所述的磁共振成像材料是尺寸在5~900nm范围且矫顽力大于1A/m的Fe3O4、ZnFe2O4、MnFeO4中的一种或几种。
优选的,步骤1)所述微波升温材料选自1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐,1-丁基-3-甲基咪唑氯盐,1-丁基-3-甲基咪唑四氯化钴,1-辛基-3-甲基咪唑氯盐,氯化1-胺丙基-3-甲基咪唑,氯化1-氰甲基-3-甲基咪唑,氯化1-羧甲基-3-甲基咪唑中的一种或几种。
优选的,步骤1)所述明胶的分子量为5~15万;所述磁性材料的浓度为0.01~3mol/L;所述微波升温材料的浓度为0.02~2mol/L;所述搅拌的转速为700~1200r/min。
优选的,步骤1)所述油选自花生油、菜籽油、大豆油、棉籽油、葵花籽油、石蜡、正辛烷和异辛烷中的一种或几种;所述乳化剂选自司班80、司班85、司班60、乙二醇脂肪酸脂和聚氧乙烯单月桂酸脂中的一种或几种。
优选的,步骤2)所述固化在冰水浴中进行;步骤2)所述交联剂选自戊二醛、甲醛、过氧化二异丙苯、过氧化苯甲酰、二叔丁基过氧化物、过氧化氢二异丙苯、2-乙基-4甲基咪唑、2-苯基咪唑、2-异丙基咪唑、四气邻苯二甲酸酐、六氢邻苯二甲酸酐、三亚乙基四胺、二甲胺基丙胺、二乙胺基丙胺、三聚氰胺、聚乙二醇、二乙烯苯中的一种或几种。
优选的,步骤2)所述后处理包括经外磁场分离,并分别用水、乙醇洗涤,最后真空冷冻干燥。
为解决上述第三个技术问题,本发明采用下述技术方案:
本发明所要解决的第三个技术问题是微胶囊在肿瘤微波热疗技术中的应用,将微胶囊分散在不同浓度的生理盐水中,配置不同的浓度,在微波仪器照射下进行微波升温表征,用光纤温度仪测量其温度变化。
本发明的有益效果如下:
(1)本发明制备的微胶囊有很好的生物兼容性、降解产物无毒性,对人体无毒副作用,在临床上具有很好的应用前景。
(2)在功率较低微波照射下,由于芯材微波升温材料在微波辐射下会发生离子极化作用,微波方向的频繁变化会导致离子极化方向频繁随之改变,离子间互相碰撞、摩擦生热,将微波能量直接转化为热能,在较短的时间内使肿瘤组织快速升温达到消除肿瘤或者癌细胞的目的(见图4中曲线1~5)。微胶囊包裹磁性材料可以用于核磁共振成像用于对肿瘤的治疗效果与预后进行实时监测。该微胶囊可以达到微波热疗和治疗效果与预后进行实时监测相结合的应用。由于其壳层材料具有丰富的羧基和氨基,使其可以共轭生物探针、催化、载药、吸附分离等功能。
(3)本发明制备的微胶囊的芯材是微波升温材料和磁性材料。该制备方法简单,生产效率高,可以根据实际需要来调控微胶囊的尺寸。
附图说明
下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细的说明。
图1示出用于微波热疗技术的微胶囊的制备方法示意图;
图2示出制备的明胶微胶囊的光学显微镜图;
图3示出制备的明胶微胶囊的尺寸分布图;
图4示出实施例1-5制备的明胶微胶囊微波升温图。
具体实施方式
为了更清楚地说明本发明,下面结合优选实施例和附图对本发明做进一步的说明。附图中相似的部件以相同的附图标记进行表示。本领域技术人员应当理解,下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的,不应以此限制本发明的保护范围。
实施例1
将明胶、尺寸是500nm的Fe3O4和1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐完全溶于5mL的水中使其浓度分别为0.1g/mL,0.01mol/L和0.02mol/L,在700r/min下搅拌形成水相;将大豆油40mL、司班85乳化剂1.2mL,在700r/min下搅拌混合均匀形成油相;将水相逐滴加入到油相中,在700r/min的条件下进行乳化10min。
将反应液置于冰水浴中,加入0.5mL,50%戊二醛,在搅拌下交联固化60min。反应结束后,分别经外磁场分离,分别用水、乙醇洗涤,烘干得到微胶囊,所制得的微胶囊的尺寸在15微米左右,见图2和图3。
微波升温实验:
将50mg微胶囊分散在1mL的生理盐水中,用1.8Wcm-2的微波仪器照射3min,用光纤测量其微波升温效果,测得其微波升温效果见图4中曲线1,比水高16.1oC,比生理盐水高5.5℃,在3分钟内从25℃升温至44.6℃。
实施例2
将明胶、尺寸是5nm的Fe3O4和1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐完全溶于5mL的水中使其浓度分别为0.02g/mL,0.1mol/L和0.1mol/L,在1200r/min下搅拌形成水相;将大豆油60mL、司班80乳化剂0.5mL,在1200r/min下搅拌混合均匀形成油相;将水相逐滴加入到油相中,在1200r/min的条件下进行乳化30min。
将反应液置于冰水浴中,加入0.8mL,50%甲醛,在搅拌下交联固化90min。反应结束后,经外磁场分离,分别用水、乙醇洗涤,烘干得到微胶囊,所制得的微胶囊的尺寸在2微米左右。
微波升温实验:
将50mg微胶囊分散在1mL的生理盐水中,用1.8Wcm-2的微波仪器照射3min,用光纤测量其微波升温效果,测得其微波升温效果见图4中曲线2,比水高15.1℃,比生理盐水高4.5℃,在3分钟内从25℃升温至43.6℃。
实施例3
将明胶、尺寸是900nm的Fe3O4和1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐完全溶于5mL的水中使其浓度分别为2.4g/mL,4mol/L和4mol/L,在900r/min下搅拌形成水相;将大豆油25mL、乙二醇脂肪酸脂乳化剂0.05mL,在900r/min下搅拌混合均匀形成油相;将水相逐滴加入到油相中,在900r/min的条件下进行乳化5min。
将反应液置于冰水浴中,加入0.3mL的二甲胺基丙胺,在搅拌下交联固化60min。反应结束后,经外磁场分离,分别用水、乙醇洗涤,烘干得到微胶囊,所制得的微胶囊的尺寸在30微米左右。
微波升温实验:
将50mg微胶囊分散在1mL的生理盐水中,用1.8Wcm-2的微波仪器照射3min,用光纤测量其微波升温效果,测得其微波升温效果测得其微波升温效果见图4中曲线3,比水高18℃,比生理盐水高7.4℃,在3分钟内从25℃升温至46.5℃。
实施例4
将明胶、尺寸是900nm的Fe3O4和1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐完全溶于5mL的水中使其浓度分别为0.02g/mL,3mol/L和3mol/L,在900r/min下搅拌形成水相;将大豆油30mL、聚氧乙烯单月桂酸脂乳化剂0.05mL,在900r/min下搅拌混合均匀形成油相;将水相逐滴加入到油相中,在900r/min的条件下进行乳化10min。
将反应液置于冰水浴中,加入1mL,50%戊二醛,在搅拌下交联固化60min。反应结束后,经外磁场分离,分别用水、乙醇洗涤,烘干得到微胶囊,所制得的微胶囊的尺寸在40微米左右。
微波升温实验:
将50mg微胶囊分散在1mL的生理盐水中,用1.8Wcm-2的微波仪器照射3min,用光纤测量其微波升温效果,测得其微波升温效果见图4中曲线4,比水高15.3℃,比生理盐水高4.7℃,在3分钟内从25℃升温至43.8℃。
实施例5
将明胶、尺寸是820nm的Fe3O4和1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐完全溶于5mL的水中使其浓度分别为0.3g/mL,2.5mol/L和2.5mol/L,在900r/min下搅拌形成水相;将大豆油25mL、乳化剂0.05mL,在900r/min下搅拌混合均匀形成油相;将水相逐滴加入到油相中,在900r/min的条件下进行乳化10min。
将反应液置于冰水浴中,加入0.5mL,50%戊二醛,在搅拌下交联固化60min。反应结束后,经外磁场分离,分别用水、乙醇洗涤,烘干得到微胶囊,所制得的微胶囊的尺寸在50微米左右。
微波升温实验:
将50mg微胶囊分散在1mL的生理盐水中,用1.8Wcm-2的微波仪器照射3min,用光纤测量其微波升温效果,测得其微波升温效果见图4中曲线5,比水高15.9℃,比生理盐水高5.3℃,在3分钟内从25℃升温至44.4℃。
实施例6-11
同实施例2,其不同之处仅在于,加入的1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐是1-丁基-3-甲基咪唑氯盐,1-丁基-3-甲基咪唑四氯化钴,1-辛基-3-甲基咪唑氯盐,氯化1-胺丙基-3-甲基咪唑,氯化1-氰甲基-3-甲基咪唑,氯化1-羧甲基-3-甲基咪唑中的一种或几种;
实施例12-17
同实施例3,其不同之处仅在于,加入的1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐是1-丁基-3-甲基咪唑氯盐,1-丁基-3-甲基咪唑四氯化钴,1-辛基-3-甲基咪唑氯盐,氯化1-胺丙基-3-甲基咪唑,氯化1-氰甲基-3-甲基咪唑,氯化1-羧甲基-3-甲基咪唑中的一种或几种;
实施例18-19
同实施例1,其不同之处仅在于,加入的Fe3O4是ZnFe2O4、MnFeO4中的一种或几种。
实施例20-21
同实施例2,其不同之处仅在于,加入的Fe3O4是ZnFe2O4、MnFeO4中的一种或几种。
实施例22-23
同实施例5,其不同之处仅在于,加入的Fe3O4是ZnFe2O4、MnFeO4中的一种或几种。
显然,本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例,而并非是对本发明的实施方式的限定,对于所属领域的普通技术人员来说,在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动,这里无法对所有的实施方式予以穷举,凡是属于本发明的技术方案所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之列。
Claims (8)
1.一种具有磁共振成像与微波治疗肿瘤功能的微胶囊,其特征在于:所述微胶囊的直径为0.5~50μm,所述微胶囊的壳层厚为0.1~10μm;所述微胶囊在微波照射下,在1~10分钟内从25℃升温至43~80℃以上。
2.根据权利要求1所述的具有磁共振成像与微波治疗肿瘤功能的微胶囊,其特征在于:所述微胶囊的芯材为微波升温材料和磁共振成像材料,所述微胶囊的壳材料为明胶材料。
3.根据权利要求1或2所述的具有磁共振成像和微波治疗肿瘤功能的微胶囊,其特征在于:所述的磁共振成像材料是尺寸在5~900nm范围的且矫顽力大于1A/m的Fe3O4、ZnFe2O4、MnFeO4中的一种或几种。
4.根据权利要求1或2所述的具有磁共振成像和微波治疗肿瘤功能的微胶囊,其特征在于:所述微波升温材料选自1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐,1-丁基-3-甲基咪唑氯盐,1-丁基-3-甲基咪唑四氯化钴,1-辛基-3-甲基咪唑氯盐,氯化1-胺丙基-3-甲基咪唑,氯化1-氰甲基-3-甲基咪唑或氯化1-羧甲基-3-甲基咪唑中的一种或几种。
5.根据权利要求1~4任一项所述的具有磁共振成像与微波治疗肿瘤功能的微胶囊的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
1)将明胶溶解于磁共振成像材料和微波升温材料的混合溶液之中搅拌均匀形成水相;所述水相中磁性材料的浓度为0.01~3mol/L;微波升温材料的浓度为0.02~2mol/L;
在将油和乳化剂搅拌混合均匀形成油相;
将水相加入到油相,搅拌均匀得到乳化液A;然后恒温反应0.1~1小时;
2)将得到的乳化液A中加入交联剂进行固化或向步骤1)得到的混合溶液中加入交联剂进行固化,后处理得到所述具有磁共振成像与微波治疗肿瘤功能的微胶囊。
6.根据权利要求5所述的具有磁共振成像与微波治疗肿瘤功能的微胶囊的制备方法,其特征在于:步骤1)所述的磁共振成像材料是尺寸在5~900nm范围且矫顽力大于1A/m的Fe3O4、ZnFe2O4、MnFeO4中的一种或几种;
步骤1)所述微波升温材料选自1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐,1-丁基-3-甲基咪唑氯盐,1-丁基-3-甲基咪唑四氯化钴,1-辛基-3-甲基咪唑氯盐,氯化1-胺丙基-3-甲基咪唑,氯化1-氰甲基-3-甲基咪唑,氯化1-羧甲基-3-甲基咪唑中的一种或几种;
步骤1)所述明胶的分子量为5~15万;所述搅拌的转速为700~1200r/min;
步骤1)所述油选自花生油、菜籽油、大豆油、棉籽油、葵花籽油、石蜡、正辛烷和异辛烷中的一种或几种;所述乳化剂选自司班80、司班85、司班60、乙二醇脂肪酸脂和聚氧乙烯单月桂酸脂中的一种或几种。
7.根据权利要求5所述的具有磁共振成像与微波治疗肿瘤功能的微胶囊的制备方法,其特征在于:步骤2)所述固化在冰水浴中进行;步骤2)所述交联剂选自戊二醛、甲醛、过氧化二异丙苯、过氧化苯甲酰、二叔丁基过氧化物、过氧化氢二异丙苯、2-乙基-4甲基咪唑、2-苯基咪唑、2-异丙基咪唑、四气邻苯二甲酸酐、六氢邻苯二甲酸酐、三亚乙基四胺、二甲胺基丙胺、二乙胺基丙胺、三聚氰胺、聚乙二醇、二乙烯苯中的一种或几种;
步骤2)所述后处理包括经外磁场分离,并分别用水、乙醇洗涤,最后真空冷冻干燥。
8.根据权利要求1~4所述的微胶囊在微波热疗中的应用,其特征在于:将微胶囊分散在生理盐水中。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201410453005.XA CN104225631B (zh) | 2014-09-05 | 2014-09-05 | 一种具有磁共振成像与微波治疗肿瘤功能的微胶囊及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201410453005.XA CN104225631B (zh) | 2014-09-05 | 2014-09-05 | 一种具有磁共振成像与微波治疗肿瘤功能的微胶囊及其制备方法和应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN104225631A true CN104225631A (zh) | 2014-12-24 |
CN104225631B CN104225631B (zh) | 2016-08-17 |
Family
ID=52215100
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201410453005.XA Active CN104225631B (zh) | 2014-09-05 | 2014-09-05 | 一种具有磁共振成像与微波治疗肿瘤功能的微胶囊及其制备方法和应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN104225631B (zh) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106729709A (zh) * | 2016-12-13 | 2017-05-31 | 东南大学 | 可注射温敏磁性纳米乳凝胶、其制备方法及其应用 |
CN112121162A (zh) * | 2020-09-07 | 2020-12-25 | 四川康城生物科技有限公司 | 一种共载化疗药物和热疗增敏剂缓释新型栓塞的羧甲基壳聚糖微胶囊及其制备方法和用途 |
CN113925970A (zh) * | 2021-11-25 | 2022-01-14 | 中国科学院过程工程研究所 | 一种肿瘤光热制剂及其应用 |
CN115463250A (zh) * | 2022-08-31 | 2022-12-13 | 武汉理工大学 | 一种促成骨的明胶包覆四氧化三铁磁性微球及其制备方法与应用 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101162634A (zh) * | 2007-09-20 | 2008-04-16 | 华东师范大学 | 一种离子液体基磁流体的制备方法 |
US20120305491A1 (en) * | 2011-05-31 | 2012-12-06 | Khashayar Ghandi | Magnetic nanocomposite material and processes for the production thereof |
-
2014
- 2014-09-05 CN CN201410453005.XA patent/CN104225631B/zh active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101162634A (zh) * | 2007-09-20 | 2008-04-16 | 华东师范大学 | 一种离子液体基磁流体的制备方法 |
US20120305491A1 (en) * | 2011-05-31 | 2012-12-06 | Khashayar Ghandi | Magnetic nanocomposite material and processes for the production thereof |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106729709A (zh) * | 2016-12-13 | 2017-05-31 | 东南大学 | 可注射温敏磁性纳米乳凝胶、其制备方法及其应用 |
CN106729709B (zh) * | 2016-12-13 | 2020-05-05 | 东南大学 | 可注射温敏磁性纳米乳凝胶、其制备方法及其应用 |
CN112121162A (zh) * | 2020-09-07 | 2020-12-25 | 四川康城生物科技有限公司 | 一种共载化疗药物和热疗增敏剂缓释新型栓塞的羧甲基壳聚糖微胶囊及其制备方法和用途 |
CN113925970A (zh) * | 2021-11-25 | 2022-01-14 | 中国科学院过程工程研究所 | 一种肿瘤光热制剂及其应用 |
CN113925970B (zh) * | 2021-11-25 | 2023-01-03 | 中国科学院过程工程研究所 | 一种肿瘤光热制剂的应用 |
CN115463250A (zh) * | 2022-08-31 | 2022-12-13 | 武汉理工大学 | 一种促成骨的明胶包覆四氧化三铁磁性微球及其制备方法与应用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN104225631B (zh) | 2016-08-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Tay et al. | Magnetic particle imaging-guided heating in vivo using gradient fields for arbitrary localization of magnetic hyperthermia therapy | |
Guo et al. | Irreversible electroporation in the liver: contrast-enhanced inversion-recovery MR imaging approaches to differentiate reversibly electroporated penumbra from irreversibly electroporated ablation zones | |
Murase et al. | Usefulness of magnetic particle imaging for predicting the therapeutic effect of magnetic hyperthermia | |
Huang et al. | Intravenous magnetic nanoparticle cancer hyperthermia | |
CN108434462B (zh) | 一种介孔聚多巴胺负载羰基锰的多功能纳米诊疗剂及其制备方法与应用 | |
CN104225631B (zh) | 一种具有磁共振成像与微波治疗肿瘤功能的微胶囊及其制备方法和应用 | |
CN109260472A (zh) | 一种多功能温敏壳聚糖水凝胶及其制备方法和应用 | |
CN107050452A (zh) | 一种核酸适配体修饰的磁性纳米颗粒及其制备方法和应用 | |
US11497554B2 (en) | Heat substrate and/or image enhancement compositions and enhanced tissue ablation methods | |
CN107661499A (zh) | 一种磁感应热疗栓塞微球的制备方法 | |
CN104069087B (zh) | 一种用于微波肿瘤增敏治疗的微胶囊及其制备方法和应用 | |
CN105999267B (zh) | 二硫化钼纳米点/聚苯胺纳米杂化物及制备方法及应用 | |
CN104117074B (zh) | 一种基于聚吡咯复合物的治疗诊断制剂及其制备方法 | |
CN104971365A (zh) | 纳米炭混悬注射剂的新用途 | |
CN104826138B (zh) | 一种Cu3BiS3‑PEG‑FITC&Gd‑DTPA多模式成像和光热治疗纳米材料的制备及其应用 | |
CN104069494B (zh) | 一种用于肿瘤微波热疗技术的海藻酸钠微胶囊及其制备方法和应用 | |
Polozov et al. | Cylindrical phased dipoles array for hyperthermia of deep-situated tumors | |
CN107456577A (zh) | 一种双模式磁共振引导光热诊疗剂的制备方法 | |
Lv et al. | Theoretical model for thermal protection by microencapsulated phase change micro/nanoparticles during hyperthermia | |
Burford et al. | Nanoparticle mediated thermal ablation of breast cancer cells using a nanosecond pulsed electric field | |
CN107837404B (zh) | 一种纳米粒子肿瘤诊断治疗联用制剂及其制备方法和应用 | |
Kim et al. | Measurement of thermal properties of magnetic nanoparticles using infrared thermal microscopy | |
CN105169420B (zh) | 一种新型射频诊疗剂及其制备方法 | |
CN107674433B (zh) | 一种蛋白稳定的聚吡咯功能纳米粒子制备方法及其应用 | |
CN106310255A (zh) | 铁氧体纳米生物材料在制备靶向肿瘤诊疗药物中的应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant |