CN104224777B - 一种治疗动物疾病的化合物及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗动物疾病的化合物及其应用，目的在于解决目前奶牛乳房炎严重制约乳业发展，而现有的抗生素会残留在乳制品中，导致奶农损失较大，以及现有的抗生素还普遍存在耐药性的问题。该化合物为1,3‑二R基碘代苯并咪唑或2‑R基碘代苯并咪唑，R基为C1‑C20的烷基。通过实际验证，本发明的化合物用于治疗奶牛乳房炎时，具有疗效确切、稳定，使用疗程短，治愈后不易复发，不会造成经济损失，药物安全性高，无需休奶期，细菌对其不易产生抗药性等优点。将其用于奶牛乳房炎时，具有较好的疗效，市场前景广阔。同时，本发明的化合物还能用于治疗动物的肺炎等炎症，以及拉稀腹泻等疾病，并且具有较好的技术效果，具有较高的应用价值。

Description

一种治疗动物疾病的化合物及其应用

技术领域

本发明涉及兽药领域，具体为一种治疗动物疾病的化合物及其应用。本发明能够用于治疗动物乳房炎、肺炎等炎症，以及拉稀等疾病，能够有效保障家畜家禽的健康。

背景技术

随着我国人民生活水平的提高，以及膳食结构的改善，人们对高营养食物的需求日益上升，尤其对鲜奶和奶制品的需求日益增长。牛奶中的蛋白质能够促进小孩生长，同时牛奶中的钙能够为老人起到补钙的作用，酸奶能起到调节胃肠消化功能，并且奶中还含有丰富的有益维生素，对人体健康具有重要作用。对于鲜奶及奶制品需求的日益增长，为我国奶牛业的发展打下了良好的市场基础。

奶牛养殖业中有乳房炎、生殖系统疾病和消化系统疾病三大疾病，其中以乳房炎对奶牛的产奶量影响最大。奶牛乳房炎是奶牛最常见和普通的一种乳腺疾病，其发病率为20-70％。乳房炎的病症为：乳腺红肿热痛，乳汁中有絮状碎片，乳汁变性，乳中白细胞大量增加，乳腺有不同程度的炎症病理过程(最严重达到化脓或坏疽)，产奶量急速下降及无乳。病原还可能通过牛奶传染给人，严重时泌乳机能可能丧失，进而造成牛只淘汰，为养殖户带来严重经济损失。

因为使用自动挤奶机榨乳，真空度及频率调节不佳，奶杯橡胶圈的老化、人为的因素(空吸)，造成乳头管的损伤，或奶未能榨尽等原因，致使急性乳房炎发病率越来越高，而乳房炎的防治则成为牛场的一大难题。由于牛奶加工企业不收购含抗生素的奶乳品，为了避免使用抗生素，兽医一般在乳房炎发作后尽量不用药物治疗，而采用保守效法：采用手工方式将奶尽量挤干净一些，然后仅用生理盐水灌乳腺进行清洗(消毒水刺激性大，如高锰酸钾、利凡诺溶液)。这种方式最可能的后果是乳房炎一直无法治愈，最终成为慢性顽固性乳房炎，最后再用抗生素治疗也没有任何改善了。受此影响，牛场一般会有5％-10％的牛患有慢性顽固性乳房炎而无法治疗，只有提前干奶了。

为了避免使用抗生素，牛场也采用中药灌注液来治疗新发生的乳房炎。然而，中药灌注液的药效很不稳定，对大多数乳房炎无效，或出现停药反弹的现象；中药灌注液通常是黄色的，可以使牛奶着色，影响到正常的成色；由于某种原因，兽药厂为了提高中药灌注液消炎的效果，有时会添加氢化可的松或地塞米松，造成流产或奶产量急剧下降。

对于新发生的乳房炎，马上使用抗生素治疗一般效果较好，如头饱噻呋，虽然该药对奶牛来说没有休奶期，但使用期间，牛奶不能正常发酵，而且要连用3天，每天两次才能确保疗效，奶农将损失3天的牛奶(发酵实验奶站每一批次牛奶都会做，发不起酵，牛奶将拒收)。同时，现在很多抗生素似对乳房炎治疗效果不佳，可能是细菌耐药性产生，如头饱噻呋、林可霉素、大观霉素、氨卞西林、链霉素、环丙沙星、土霉素、磺胺等，而且这些抗生素的休奶期很长，同时使用期间及过后一段时间，牛奶是不能够正常发酵的，会给奶农造成较大的经济损失。用抗生素治疗乳房炎时，乳中有残留，有相应的休药期，牛奶只能用来喂小牛，不能销售。

牛场中还有大量奶牛可能患有隐性乳房炎，没有临床可见的明显症状，只是乳的品质稍差和奶产量偏低，发病率在60％以上。据报告，美国全国乳房炎理事会称，美国每头母牛每年用于乳房炎治疗的花费为225美元，美国奶牛业每年因乳房炎的损失超过了20亿美元。在世界范围内，乳房炎引起的牛奶损失高达380万吨。由于我国的牛场管理水平相对比欧美落后，我国的形式则更为严峻，奶牛乳房炎频发，奶产量很低。2013年，我国大多数牛场普遍发生了顽固性乳房炎疫情，导致奶价不断走高，牛奶产销出现巨大缺口。

为此，迫切需要研发一种新的奶牛乳房炎药物，以解决上述问题。

发明内容

本发明的发明目的在于：针对目前乳房炎严重制约乳业发展，而现有的抗生素会残留在乳制品中，导致奶农损失较大，以及现有的抗生素还存在耐药性的问题，提供一种治疗动物疾病的化合物及其应用。通过实际验证，本发明的化合物用于治疗动物乳房炎时，具有疗效确切、稳定，使用疗程短，治愈后不易复发，不会造成经济损失，药物安全性高，无需休奶期，细菌对其不易产生抗药性等优点。将其用于奶牛乳房炎时，具有较好的疗效，市场前景广阔。同时，本发明的化合物还能用于治疗动物的肺炎等炎症，以及拉稀腹泻等疾病，并且具有较好的技术效果，具有较高的应用价值。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种治疗动物疾病的化合物，该物质为1,3-二R基碘代苯并咪唑或2-R基碘代苯并咪唑；

R基为C1-C20的烷基。

所述1,3-二R基碘代苯并咪唑为1,3-二R基一碘苯并咪唑、1,3-二R基二碘苯并咪唑、1,3-二R基三碘苯并咪唑、1,3-二R基四碘苯并咪唑；

所述2-R基碘代苯并咪唑为2-R基一碘苯并咪唑、2-R基二碘苯并咪唑、2-R基三碘苯并咪唑、2-R基四碘苯并咪唑。

所述1,3-二R基碘代苯并咪唑为1,3-二乙基一碘苯并咪唑、1,3-二乙基二碘苯并咪唑、1,3-二乙基三碘苯并咪唑、1,3-二乙基四碘苯并咪唑；

所述2-R基碘代苯并咪唑为2-乙基一碘苯并咪唑、2-乙基二碘苯并咪唑、2-乙基三碘苯并咪唑、2-乙基四碘苯并咪唑。

所述2-R基碘代苯并咪唑为2-乙基-4,5,6-三碘苯并咪唑，所述2-乙基-4,5,6-三碘苯并咪唑的分子式如下：

所述1,3-二R基碘代苯并咪唑为1,3-二乙基-4,5,6-三碘苯并咪唑，所述1,3-二乙基-4,5,6-三碘苯并咪唑的分子式如下：

该物质为1,3-二R基碘代苯并咪唑的β-环糊包合物或2-R基碘代苯并咪唑的β-环糊包合物。

前述治疗动物疾病的化合物在制备治疗动物感染性疾病炎症药物中的应用。

前述治疗动物疾病的化合物在制备治疗动物乳房炎或肺炎药物中的应用。

前述治疗动物疾病的化合物在制备治疗动物拉稀、腹泻药物中的应用。

碘分子的杀菌力很强，但对粘膜刺激性大且具有腐蚀性，因此只能外用。在此基础上，申请人提供一种小分子的碘载体药物(该化合物为1,3-二R基碘代苯并咪唑或2-R基碘代苯并咪唑，R基为C1到C20的烷基)，其在酸性环境或药物氧化后，能释放分子碘及其离子，除具有的杀菌作用外，还刺激中性粒细胞、巨噬细胞的髓过氧化物酶-卤素-H₂O₂杀菌系统，利用动物自身的免疫系统，起到杀菌的目的，因而细菌对其不产生耐药性；同时药物本身对粘膜基本没有刺激性，能够减少对乳腺的刺激，加速乳房炎的治愈过程。在本申请中，申请人对药物合成工艺，临床药效学，药剂学，毒副作用，药理作用机制等作了研究，研究结果表明：本申请对乳房炎、肺炎、拉稀、腹泻等疾病具有较好的治疗效果，具有显著的进步意义。

以本发明中的2-乙基三碘代苯并咪唑为例，其对新发生的乳房炎治愈率可达89.9％，单次使用剂量50mg，疗程不超过2天，用药期间，牛奶能正常发酵，但对慢性乳房炎的治疗效果不理想。2-乙基三碘代苯并咪唑可以被白细胞溶酶体所含有的H2O2氧化，从而释放碘分子和离子，通过碘分子和离子直接杀菌，还可通过激活髓过氧化物酶-卤素-H2O2，提高白细胞杀菌效率，同时有效避免细菌对本发明耐药性的产生。并且，药品能通过肾脏很快排出，毒性小、安全性高，治疗剂量很低，乳中药残小，具有广阔的应用前景和开发价值。同时，2-乙基三碘代苯并咪唑对肺炎、腹泻拉稀等也表现出良好的治疗效果，是一种极具前景的治疗药物。

综上所述，本发明具有如下优点：1)疗效确实稳定，治疗效果应达到80％以上；2)使用疗程短，1-2天治愈一个新发生乳房炎不反弹，每天乳腺投药1-2次；3)当天使用药物，当天牛奶可以正常发酵，能够有效减少奶农的损失；4)药物安全性高，无需休奶期；5)能够激活髓过氧化物酶-卤素-H₂O₂，提高白细胞杀菌效率，细菌应不易对药物产生耐药性；6)可用于动物及人各种感染性疾病炎症时的抗菌应用，尤其是在乳房炎、肺炎、腹泻拉稀等疾病中的应用；7)本发明还提供碘代苯并咪唑β-环糊包合物，其能够增加水溶性，酸性环境药物稳定性，有效促进动物对药物的吸收，提高药物生物利用度和治愈率。

具体实施方式

本说明书中公开的所有特征，或公开的所有方法或过程中的步骤，除了互相排斥的特征和/或步骤以外，均可以以任何方式组合。

本说明书中公开的任一特征，除非特别叙述，均可被其他等效或具有类似目的的替代特征加以替换。即，除非特别叙述，每个特征只是一系列等效或类似特征中的一个例子而已。

实施例1药物合成工艺及制剂

1)合成工艺

称取邻苯二胺10.8g(0.1mol)，量取10mL的丙酸和适量10％的盐酸，依次加入圆底烧瓶中。然后，将圆底烧瓶与冷凝回流管连接，用铁架台固定住，下面接上60℃热水浴，加热1h。待冷却后，取出圆底烧瓶，将所得反应产物倒在烧杯中静置8小时，用纱芯漏斗过滤，抽干后再用蒸馏水淋洗2次。将所得的产物放于通风橱中干燥后，得无色细小块状晶体2-乙基苯并咪唑11.6g，收率78％。

2)三碘代苯并咪唑的制备

称取2-乙基苯并咪唑8g、碘41g、碳酸钙5g、碘化钾5g，量取300mL双蒸水，依次加入反应釜内。调节反应釜内的温度到50℃、调节转速为300r.pm，反应48h。反应完成后，停止搅拌，将反应釜从水浴锅中取出。待冷却后，将所得反应产物倒在烧杯中静置8小时；用纱芯漏斗过滤，抽干后，再用蒸馏水淋洗3次，用150mL含2g亚硫酸钠的水溶液搅拌以除去未反应的碘；过滤，用蒸馏水淋洗3次，将所得的产物放于通风橱中干燥后，得19g红褐色固体。红褐色固体为一碘代、二碘代、三碘代、四碘代苯并咪唑的混合物，主要成分为2-乙基三碘代苯并咪唑，总收率为66％。

实施例2制剂的稳定性

分别取2-乙基-4,5,6-三碘苯并咪唑、1,3-二乙基-4,5,6-三碘苯并咪唑，分别配制成质量百分比1％的灭菌溶液，依次记为实验品一至实验品二。以2-乙基-4,5,6-三碘苯并咪唑为例，将其配制成质量百分比1％的灭菌溶液，记为实验样品一。

通过证明，实验品在pH值为6-8时，避光条件下，化学性质稳定；普通光线条件下长时间放置后，加入淀粉变蓝；当pH值为1-2时，加入淀粉变蓝；向其中加入双氧水时，加入淀粉变蓝。

以实验品一为例进行进一步说明，其pH值应控制在6-8范围内，pH在7时，密封于玻璃瓶内，121灭菌15min，室温避光和有普通环境光线下分别放置3个月，避光样品检查色泽无明显变化，加入淀粉无变兰现象，说明碘未能从2-乙基三碘代苯并咪唑分离析出，溶液化学性质是稳定的；普通环境光线样品颜色加深了，加入淀粉有变兰现象，说明光可以激活溶液中的氧分子形成氧自由基而氧化药物分子释放出碘分子。pH在1-2时，观察到随时间的延长(8小时内)，溶液颜色不断加深(黄褐色到棕红色)，加一些淀粉至溶液中，淀粉变兰，碘从2-乙基三碘代苯并咪唑上离解下来，说明H⁺离子可以将苯环上的碘替换下来。pH在6以上时避光放置90d，溶液是稳定的。向实验品一的水溶液中加入一些30％双氧水，溶液颜色立即变深，双氧水剂量越大颜色越深，加入淀粉后变兰色，说明有碘从2-乙基三碘代苯并咪唑上离解下来是通过氧化作用。实验样品二通过上述实验也得到同样的结论。

在机体组织发生感染性炎症时，局部pH可降至5以下，但奶牛奶房炎时，乳汁pH是碱性的，但因乳汁中巨噬细胞和中性粒细胞增多，溶酶体内含有双氧水和活性氧自由基，因而能通过氧化2-乙基三碘代苯并咪唑释放碘分子而起杀菌作用。

申请人进一步进行了如下临床试验。

(一)临床药效学实验

四川地区奶牛养殖小区，选择新发生的奶牛乳房炎进行实验，标准为：突然出现的乳房急性红肿热痛，或突然出现的挤奶时头三把奶有絮凝状碎片。给药为挤完奶后患病乳区灌注，每次2-乙基-4,5,6-三碘苯并咪唑0.1％的灭菌溶液50mL，1天2次。如果第2天乳房炎上述症状消失则停药，否则再用1天。第3天如果乳房炎还没有好，则停药换用抗生素治疗，判定产品治疗无效；如果乳房炎被产品治好后，在3天内反弹，也判定产品治疗无效。实验结果如表1所示。

表1新发生奶牛乳房炎治疗

实验结果说明，本发明对新发生的乳房炎效果很好，使用时间短就能起效，治愈率高效果显著，治愈后乳房炎不反弹(激素类药物的反弹率很高，停药反弹)。

2、慢性顽固型乳房炎的治疗

四川地区某奶牛养殖小区，选择奶牛慢性乳房炎进行实验，标准为：乳房炎病程持续时间在7天以上，并经过抗生素的治疗后，没有康复的乳房炎。给药为挤完奶后患病乳区灌注，每次2-乙基-4,5,6-三碘苯并咪唑0.1％的灭菌溶液50ml，一天两次，连用3天。如果第4天乳房炎未能康复，则判定产品治疗无效。实验结果如表2所示。

表2慢性顽固型乳房炎的治疗

实验结果说明，本发明对慢性乳房炎有一定疗效，但效果不理想。这主要是这类乳房炎前期采用抗生素治疗没有被控制，后期越来越难治，头饱噻呋钠也治不好，只有提前干奶处理或淘汰牛只。慢性乳房炎时，虽然体细胞数可达到400百万/mL以上，但乳中巨噬细胞和中性粒细胞杀菌能力下降了，溶酶体中的髓过氧化物酶-双氧水-卤素杀菌体系效能下降了，不能高效率氧化药物释放碘分子，所以治疗效果不理想。

3、白细胞杀菌试验

3.1试剂及配制：无Ca²⁺、Mg²⁺Hank’s液；含10％～20％灭活小牛血清Hank’s液；金色葡萄球菌菌液。

3.2操作步骤：

(1)兔心脏取血20ml，放入加有抗凝剂肝素钠的试管中，轻轻混匀。

(2)将试管直立静置于37℃医用培养温箱中30～60min，待红细胞自然沉降。此时可见试管中的悬液分3层，上层为淡黄色血浆，底层为红细胞，在紧贴红细胞层上有一呈灰白色的白细胞层。

(3)用毛细管吸取位于红细胞层上面的富含白细胞的细胞悬液，移入另一试管中。

(4)加入无Ca²⁺、Mg²⁺Hank’s液至离试管口3cm处，混匀，以水平离心机2000r/min离心10min，弃上清液，同法在洗涤两次。

(5)沉淀细胞用适量10％～20％灭活小牛血清的Hank’s液重悬，计数，配成所需的细胞浓度的悬液，一般常用2×10⁶/ml。

(6)Hank’s液制备金黄色葡萄球菌菌液

(7)药物1组：0.1ml金黄色葡萄球菌菌液和0.5ml白细胞悬液混合，并加入2-乙基三碘代苯并咪唑1mg；药物2组：0.1ml金黄色葡萄球菌菌液和0.5ml无细胞Hank’s液混合，并加入2-乙基三碘代苯并咪唑1mg；正常组：0.1ml金黄色葡萄球菌菌液和0.5ml白细胞悬液混合；空白组：0.1ml金黄色葡萄球菌菌液和0.5ml无细胞Hank’s液混合。试管放置于37℃培养箱孵化4H，2000r/min离心10min。

每组取上清液0.2ml，分别滴在平板培养基上，用L型玻棒均匀推开液体，培养皿放置于37℃医用培养箱，培养48H，平板菌落计数。

(8)杀菌百分率的计算：(空白组菌落数—各组菌落数)/空白组菌落数×100％。经测定，药物1组的杀菌百分率为82.5％；药物2组的杀菌百分率为14.7％；正常组的杀菌百分率为31.4％。

实验结果表明：2-乙基三碘代苯并咪唑能够促进白细胞的杀菌作用(杀菌率从31.4％提升至82.5％)，而自身的直接杀菌能力不强(在白细胞欠缺条件下杀菌率14.7％)。

4、小白鼠活体抗菌实验

小白鼠腹腔注射金黄色葡萄球菌菌液0.2ml，药物组皮下注射2-乙基三碘代苯并咪唑，给药剂量0.5g/Kg，只给药一次，空白组皮下注射生理盐水。各组小白鼠正常饲养管理观察10天，记录存活率。N＝10，即每组小白鼠数量为10只。

药物组的存活率为70％；空白组的存活率为20％。

实验结果表明：2-乙基三碘代苯并咪唑能够在体内炎症发生时，促进白细胞的杀菌作用，细菌感染进程被抑制。

5、2-乙基三碘代苯并咪唑急性毒性实验及LD₅₀测定

小白鼠按0.5g/Kg体重灌胃给药，1天1次，连用5天，观察到小白鼠灌药后，先烦躁不安，而后精神不佳，运动减少，5天后致死，解剖发现胃粘膜充血水肿并有散在的溃疡灶。这是在胃酸作用下，2-乙基三碘代苯并咪唑释放碘分子，对胃粘膜产生了腐蚀作用。昆明种小白鼠，皮下注射给药，注射部位药物吸收良好，最小中毒剂量约在4.6±1.2g/Kg，最小致死量约在7.3±1.4g/Kg，LD₅₀约在9.8±1.7g/Kg。

6、慢性毒性实验

2-乙基三碘代苯并咪唑，小白鼠按0.5g/Kg体重皮下注射给药，1天1次，连用30天，心、肝、肾、肺、脾解剖外观及组织切片未见异常，胃粘膜正常未见有溃疡灶。

7、家兔代谢实验

以2-乙基三碘代苯并咪唑为药剂。家兔膀胱插管，收集尿液，耳缘静脉给药0.5g一次量，给药后每5min为时间段收集尿液，1～5min，6～10min，11～15min，16～20min，21～25min，26～30min，尿样中加入适量双氧水和淀粉，观察淀粉粒是否变兰为阳性。

实验结果：6～10min开始出现阳性，11～20min出现高峰，26～30min明显消退，这说明2-乙基三碘代苯并咪唑能很快从肾脏直接排泄。

8、牛奶发酵实验

将1g2-乙基三碘代苯并咪唑投入到1L鲜牛奶中，接种乳酸菌，置25℃12小时内，牛奶能够正常发酵。说明药品的直接抑菌能力不强，用本发明治疗奶牛乳房炎，用药当天生产的牛奶同样都能正常发酵。

9、仔猪止痢的临床药效初步观察(肠溶片)

因2-乙基三碘代苯并咪唑对强酸性环境不稳定，而一般胃酸可达pH＝1-2，碘的释放会刺激胃粘膜，所以不能直接口服，但可做成肠溶片的形式解决这个问题，用β-环糊精包裹能解决这一问题。

冬季猪场因保温条件不理想，因大肠杆菌、沙门氏菌、轮状病毒感染等引起仔猪的拉稀现象普遍，2-乙基三碘代苯并咪唑肠溶片仔猪口服给药，1日2次，连用3天，经过猪场中反复实验，对治疗仔猪拉稀效果明确，有效率可达80％以上。

10小白鼠肺炎模型实验

10.1肺炎病原菌的分离培养

10.1.1绵阳某猪场，选取有严重表现呼吸道肺炎症状的病猪，如长期喘气咳嗽并消瘦的仔猪，无菌操作取新鲜有肺炎病变的肺组织。肺组织于实验室无菌分离其感染细菌，并划线接种于特殊营养琼脂培养基。培养皿16组，放置于37℃恒温培养箱内，培养2天。

10.1.2细菌经鉴定为副猪嗜血杆菌。

10.1.3制作不同浓度的菌液：取细菌培养皿内一个特征菌落，分别置于10、50、100ml生理盐水中，制作成3种不同浓度的菌悬液，分别编号a、b、c三组。

10.2菌液浓度的筛选

10.2.1取9只建康状态一致的雄性小白鼠，平均体重22克左右，随机分为三组每组3只，分别用a、b、c三种浓度的菌液用注射器穿刺入肺，注射菌液。

10.2.2观察2周时间，如果出现小白鼠死亡病例，解剖分析记录。

10.2.3结果

a组，2天后3只小白鼠全死亡，解剖发现肺急性充血肿胀。分析原因，菌液浓度过大。

b组，5天后3只小白鼠全死亡，解剖发现小白鼠肺部红肿，有黑色斑点，切开肺小叶有黄色脓液流出，为肺炎症状。

c组，2周内无死亡，分析原因，可能为浓度过小，不致于染病。

10.2.4结论

建立小白鼠肺炎模型的病菌适合浓度为b组。

10.3小白鼠肺炎模型的建立及药效实验

10.3.1小白鼠穿刺肺叶注射方法

取小白鼠一只，用乙醚使其轻度昏迷，仰卧固定；用1ml注射器取b菌液0.05ml，用手触摸小白鼠腹部，在小白鼠左测找到最后肋骨，从下至上，摸至左测第3与第4根肋骨之间；进针穿过胸腔，刺入肺小心推注。注射完后，将小白鼠置于笼内观察4小时，无明显异状，则算注射成功。

10.3.2小白鼠分组及药效实验

选择患上肺炎的小白鼠30只(精神痿靡不振、采食量减少、不愿活动，打抖圈缩)。随机分成阳性对照组、空白对照组、药物组，每组小鼠10只。阳性对照组小鼠注射青霉素钠，8万单位/只；药物组用2％浓度的2-乙基三碘代苯并咪唑注射液，给药剂量100mg/Kg；空白对照组给予生理盐水。各组采用肌肉注射，1天1次，连用5天停药，继续饲养两周时间。本实验重复两次，独立进行，每批次都是30只小鼠。实验结果如表3所示。

表3 2-乙基三碘代苯并咪唑对小鼠肺炎模型的治疗实验(重复做一次)

分组	数量	死亡率(第一批次)	死亡率(第二批次)
				阳性对照组	N＝10	30％	40％
药物组	N＝10	10％	0
				空白对照组	N＝10	100％	90％

死亡小白鼠肺部病理变化：肺部出血发红肿胀，切开肺叶有黄色脓液流出，肺脏表面有大量黑点分布，肺间质有增宽现象。二周后未死亡小白鼠肺部状况：小白鼠肺部灰白色状，肺穿刺注射处有个小红点，无其它明显病变特征。

从感染肺炎的病猪猪肺分离病原细菌，人工植入小白鼠肺中，令其感染肺炎，建立小白鼠肺炎模型。用2-乙基三碘代苯并咪唑注射液进行治疗，同时设立空白对照组，从宏观上观测药物对肺炎防控的效果。实验结果：药物对小白鼠肺炎模型有保护作用，平均死亡率5％，空白对照组平均死亡率95％，青霉素组平均死亡率35％，各组差异显著。结论：2-乙基三碘代苯并咪唑对肺炎的治疗效果优于青霉素，治疗效果显著，能降低肺炎模型小鼠死亡率。

11、对兔巴氏杆菌病的治疗实验

事实上，所有的兔场均感染多杀性巴氏杆菌，许多兔子虽然临床上无任何症状，但鼻分泌液中带有此菌。该病最长见的症状就是鼻塞，也可能出现肺炎、脓肿、流泪、子宫蓄脓、睾丸炎及斜颈。本实验选择患鼻炎的病兔30只，进行药物治疗实验，采用2％浓度的2-乙基三碘代苯并咪唑注射液，给药剂量50mg/Kg，肌肉注射，1日1次，连续5天，停药后观察2周。有效指鼻炎症状明显缓解,治愈指停药2周内鼻炎症状完全消失。实验结果如表4所示。

表4 2-乙基三碘代苯并咪唑对兔巴氏杆菌病的治疗实验

	数量	有效率	治愈率
				2-乙基碘代苯并咪唑组	N＝30	86.6％	13.4％

结论：本发明的药物对兔巴氏杆菌型鼻炎是有一定治疗作用的，但治愈率不高，因为该细菌耐药性很强，也很难从兔场清除，易于发生反复感染。

12对小猪拉稀的治疗作用(β-环糊包合物)

制剂：由于2-乙基三碘代苯并咪唑本身不溶于水，将其制成β-环糊精包合化合物，使其水溶性增加，抗胃酸作用使药物稳定性增加。

制备工艺如下：将2-乙基三碘代苯并咪唑与β-环糊精按1：1.2摩尔投入适量氯仿中，室温密闭搅拌2h，然后热水浴蒸发掉氯仿，即得包合物。

小猪拉稀一般主要由大肠杆菌、沙门氏菌引起，猪场常见于60斤以内的小猪，尤其在冬春季，一般采用抗生素口服治疗。

选拉稀小猪30只，采用2-乙基三碘代苯并咪唑β-环糊包合物饮水，每公斤水加入5克，自由饮用连用5天，结果：拉稀治愈率93.3％。

结论:2-乙基三碘代苯并咪唑环糊精包合物水溶性很好，对小猪的临床细菌性拉稀有效，治愈率很高；可以口服给药，β-环糊精包合后抗胃酸作用增强，小猪本身分泌胃酸能力较弱。

通过比较可以看出，本发明中的β-环糊包合物能够有效提高本发明的水溶性和胃酸条件下的药物稳定性，显著提升治愈率。

同时，申请人采用1,3-二乙基-4,5,6-三碘苯并咪唑重复上述各种实验，也得到类似的结论。需要指出的是：碘代反应所获得的是一碘代、二碘代、三碘代、四碘代苯并咪唑的混合物，通过加入碘量的多少和反应时间可以主要生成某一类碘代物，上述实验中的样品，主要含三碘代物，但其他不同数量的碘代物也可能存在。

本发明并不局限于前述的具体实施方式。本发明扩展到任何在本说明书中披露的新特征或任何新的组合，以及披露的任一新的方法或过程的步骤或任何新的组合。

Claims (6)

1.一种化合物在制备治疗动物感染性疾病炎症药物中的应用，其特征在于，该化合物为1,3-二R基碘代苯并咪唑或2-R基碘代苯并咪唑或1,3-二R基碘代苯并咪唑的β-环糊精包合物或2-R基碘代苯并咪唑的β-环糊精包合物；

R基为C1-C20的烷基；

所述碘取代基位于苯环上。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述1,3-二R基碘代苯并咪唑为1,3-二R基一碘苯并咪唑、1,3-二R基二碘苯并咪唑、1,3-二R基三碘苯并咪唑、1,3-二R基四碘苯并咪唑；

所述2-R基碘代苯并咪唑为2-R基一碘苯并咪唑、2-R基二碘苯并咪唑、2-R基三碘苯并咪唑、2-R基四碘苯并咪唑。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述1,3-二R基碘代苯并咪唑为1,3-二乙基一碘苯并咪唑、1,3-二乙基二碘苯并咪唑、1,3-二乙基三碘苯并咪唑、1,3-二乙基四碘苯并咪唑；所述2-R基碘代苯并咪唑为2-乙基一碘苯并咪唑、2-乙基二碘苯并咪唑、2-乙基三碘苯并咪唑、2-乙基四碘苯并咪唑。

4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述2-R基碘代苯并咪唑为2-乙基-4,5,6-三碘苯并咪唑，所述2-乙基-4,5,6-三碘苯并咪唑的分子式如下：

所述1,3-二R基碘代苯并咪唑为1,3-二乙基-4,5,6-三碘苯并咪唑，所述1,3-二乙基-4,5,6-三碘苯并咪唑的分子式如下：

5.根据权利要求1所述的应用，将该化合物用于在制备治疗动物乳房炎或肺炎药物中的应用。

6.根据权利要求1所述的应用，将该化合物用于在制备治疗动物拉稀、腹泻药物中的应用。